FICHA TÉCNICA 1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Levofloxacino Kern Pharma 5 mg/ml solución para perfusión EFG 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada frasco de 100 ml de polipropileno contiene 500 mg de levofloxacino en forma de levofloxacino hemhidrato. 1 ml de solución para perfusión contiene 5 mg de levofloxacino. Excipiente(s) con efecto conocido: 100 ml de solución para perfusión contienen 15,4 mmol (354,2 mg) de sodio (como cloruro). Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1 3. FORMA FARMACÉUTICA Solución para perfusión. Es una solución transparente, de color amarillo-verdoso. La osmolaridad de la solución para perfusión es de aproximadamente 300 mOsm/kg. El pH de la solución para perfusión es aproximadamente 4,8 4. DATOS CLÍNICOS 4.1 Indicaciones terapéuticas Levofloxacino solución para perfusión está indicado en adultos para los cuáles la terapia intravenosa se considera adecuada para el tratamiento de las siguientes infecciones cuando son debidas a microorganismos sensibles al levofloxacino: • Neumonía adquirida en la comunidad (cuando se considere inapropiado el uso de agentes antibacterianos comúnmente recomendados para el tratamiento inicial de esta infección). • Infecciones complicadas del tracto urinario incluyendo pielonefritis. • Prostatitis bacteriana crónica. • Infecciones de piel y tejidos blandos (ver sección 4.4). Antes de recetar levofloxacino deben tomarse en consideración las recomendaciones nacionales y/o locales sobre el uso adecuado de fluoroquinolonas. 4.2 Posología y forma de administración Levofloxacino solución para perfusión se administra mediante perfusión intravenosa lenta una o dos veces al día. La dosis depende del tipo y de la gravedad de la infección y de la sensibilidad del probable agente patógeno causal. Generalmente, y según el estado del paciente, se puede cambiar del tratamiento intravenoso inicial a la vía oral (Levofloxacino 250 mg o 500 mg comprimidos) después de pocos días. Dada la bioequivalencia de las formas parenteral y oral, se pueden utilizar las mismas dosis. Duración del tratamiento La duración del tratamiento varía según la evolución de la enfermedad. Al igual que con otros antibióticos, la administración de levofloxacino (solución para perfusión o comprimidos) deberá continuarse durante un mínimo de 48 a 72 horas después de que el paciente permanezca sin fiebre o se haya demostrado la erradicación bacteriana. 1 de 14

Forma de administración Levofloxacino solución para perfusión sólo está indicado para perfusión intravenosa lenta y se administra una o dos veces al día. El tiempo de perfusión deberá ser como mínimo de 30 minutos para 250 mg o 60 minutos para 500 mg de Levofloxacino solución para perfusión (ver sección 4.4.). Dependiendo del estado del paciente, es posible cambiar de una administración intravenosa inicial a la vía oral con la misma dosis después de algunos días. Para consultar incompatibilidades ver la sección 6.2. Para consultar la compatibilidad con otras soluciones ver la sección 6.6. Posología Las dosis recomendadas para Levofloxacino Kern Pharma son las siguientes: Dosis en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina>50 ml/min) Pauta posológica diaria (según gravedad) Indicación Neumonía adquirida en la comunidad 500 mg una o dos veces al día Infecciones complicadas del tracto urinario 250 mg1 una vez al día incluyendo pielonefritis Prostatitis bacteriana crónica 500 mg una vez al día Infecciones de la piel y tejidos blandos 500 mg dos veces al día 1 Debe considerarse el incremento de dosis en caso de infección grave. Poblaciones especiales Dosis en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina≤50 ml/min) Pauta posológica 250 mg/24 h 500 mg/24 h 500 mg/12 h Aclaramiento de creatinina dosis inicial: 250 mg dosis inicial: 500 mg dosis inicial: 500 mg 50 - 20 ml/min después: 125 mg/24 h después: 250 mg/24 h después: 250 mg/12 h 19 - 10 ml/min después: 125 mg/48 h después: 125 mg/24 h después: 125 mg/12 h 2 mg/l >2 mg/l >2 mg/l >2 mg/l >2 mg/l >1 mg/l >2 mg/l

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El punto de corte S/I aumentó de 1,0 a 2,0 para evitar dividir la distribución de CMI natural. Los puntos de corte se refieren a terapia con dosis altas. 2 Las cepas con valores de CMI por encima del punto de corte S/I son muy raras o no se han observado. Los ensayos de identificación y sensibilidad antimicrobiológica sobre cualquier aislado deben repetirse, y en el caso de confirmarse el resultado, el aislado debe enviarse a un laboratorio de referencia. 3 Se han determinado puntos de corte no relacionados con la especies en base a datos farmacocinéticos/farmacodinámicos y son independientes de las distribuciones de CMI de especies específicas. Únicamente se utilizan para aquellas especies que no tienen un punto de corte específico de especie y no debe usarse para aquellas especies en las que no están recomendadas las pruebas de sensibilidad ni para aquellas especies para las cuales no existe suficiente evidencia de que la especie en cuestión sea una buena diana (Enterococcus, Neisseria, anaerobios Gram-negativos). Espectro antibacteriano La prevalencia de la resistencia en especies seleccionadas puede variar geográficamente y con el tiempo, es preferible la información local sobre resistencias, particularmente en el tratamiento de infecciones graves. En caso necesario, se deberá buscar la opinión de un experto cuando la prevalencia local de la resistencia es tal que la utilidad de un agente en algunos tipos de infección sea cuestionable.

Especies frecuentemente sensibles Bacterias aerobias Gram-positivas Staphylococcus aureus* sensible a meticilina Staphylococcus saprophyticus Estreptococos, grupos C y G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae * Streptococcus pyogenes * Bacterias aerobias Gram-negativas Burkholderia cepacia$ Eikenella corrodens Haemophilus influenzae * Haemophilus para-influenzae *

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Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae * Moraxella catarrhalis * Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Bacterias anaerobias Peptostreptococcus Otras Chlamydophila pneumoniae* Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila* Mycoplasma pneumoniae* Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Especies para las cuáles la resistencia adquirida puede ser un problema Bacterias aerobias Gram-positivas Enterococcus faecalis* Staphylococcus aureus resistente a meticilina Staphylococcus spp coagulasa-negativo Bacterias aerobias Gram-negativas Acinetobacter baumannii * Citrobacter freundii * Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae * Escherichia coli * Morganella morganii * Proteus mirabilis* Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa* Serratia marcescens* Bacterias anaerobias Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus$ Bacteroides thetaiotamicron$ Bacteroides vulgatus$ Clostridium difficile$ *Se ha demostrado eficacia clínica para asilados sensibles en las indicaciones clínicas aprobadas. $ Sensibilidad intermedia natural. Otra información Las infecciones intrahospitalarias debidas a P. aeruginosa pueden requerir tratamiento combinado. 5.2 Propiedades farmacocinéticas Absorción

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El levofloxacino administrado oralmente se absorbe rápida y casi completamente, obteniéndose las concentraciones plasmáticas máximas en 1 hora. La biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente el 100%. Los alimentos afectan poco la absorción de levofloxacino. Distribución Aproximadamente el 30-40% de levofloxacino se une a las proteínas séricas. El tratamiento repetido con 500 mg una vez al día mostró una acumulación insignificante del fármaco. Tras una dosis de 500 mg dos veces al día se produce una acumulación modesta pero predecible de levofloxacino. El estado de equilibrio se alcanza en el plazo de 3 días. Penetración en tejidos y líquidos orgánicos Penetración en mucosa bronquial, fluido del recubrimiento epitelial (FRE) Las concentraciones máximas de levofloxacino en la mucosa bronquial y el fluido del recubrimiento epitelial tras la administración oral de 500 mg fueron 8,3 microgramos/g y 10,8 microgramos/ml respectivamente. Estas concentraciones se alcanzaron aproximadamente una hora después de la administración. Penetración en tejido pulmonar Las concentraciones máximas de levofloxacino en el tejido pulmonar tras la administración oral de 500 mg fueron aproximadamente 11,3 μg/g y se alcanzaron entre las 4 y 6 horas después de la administración. La concentración en los pulmones excedió de manera considerable la del plasma. Penetración en el líquido de vesículas cutáneas Tras 3 días de tratamiento con 500 mg una o dos veces al día, las concentraciones máximas de levofloxacino en el líquido de vesículas cutáneas fueron, respectivamente, de 4,0 y 6,7 microgramos/ml y se alcanzaron a las 2-4 horas de la administración. Penetración en el líquido cefalorraquídeo El levofloxacino presenta una penetración baja en el líquido cefalorraquídeo. Penetración en el tejido prostático Tras la administración oral de 500 mg de levofloxacino una vez al día durante tres días, las concentraciones medias en tejido prostático fueron 8,7 μg /g, 8,2 μg /g, y 2,0 μg /g a las 2 horas, 6 horas y 24 horas respectivamente; la relación entre concentración media próstata/plasma fue 1,84. Concentración en orina Tras la administración de una dosis oral única de 150 mg, 300 mg o 500 mg de levofloxacino, la concentración media en orina alcanzó 44 mg/L, 91 mg/L y 200 mg/L, respectivamente a las 8-12 horas de la administración. Biotransformación Levofloxacino se metaboliza muy poco, siendo sus metabolitos el desmetil-levofloxacino y el N-óxido de levofloxacino. Estos metabolitos suponen menos del 5% de la dosis excretada en orina. El levofloxacino es estereoquímicamente estable y no sufre inversión quiral. Eliminación El levofloxacino se elimina del plasma de manera relativamente lenta (t1/2: 6-8 h) tras su administración oral e intravenosa. Su eliminación tiene lugar fundamentalmente por vía renal (>85% de la dosis administrada). No existen diferencias importantes en la farmacocinética del levofloxacino ya sea administrado por vía intravenosa u oral, lo que sugiere que las vías oral e intravenosa son intercambiables. Linealidad Levofloxacino presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de 50 a 600 mg. Pacientes con insuficiencia renal 11 de 14

La insuficiencia renal influye sobre la farmacocinética de levofloxacino. Con la disminución de la función renal, disminuyen la eliminación y aclaramiento renales, y aumentan las semividas de eliminación, según la siguiente tabla: Clcr [ml/min] ClR [ml/min] t1/2 [h]

< 20 13 35

20 - 40 26 27

50 - 80 57 9

Pacientes de edad avanzada No existen diferencias significativas en la farmacocinética de levofloxacino entre sujetos jóvenes y ancianos, excepto las asociadas a las diferencias en el aclaramiento de creatinina. Diferencias por sexo En los análisis separados entre hombres y mujeres se observaron diferencias por sexo pequeñas o insignificantes en la farmacocinética de levofloxacino. No existe evidencia de que estas diferencias por sexo tengan importancia clínica. 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Toxicidad aguda Los valores medios de la dosis letal (DL50) en ratones y ratas tras la administración intravenosa de levofloxacino se situaron en el intervalo de los 250-400 mg/kg; en perros la DL50 fue de aproximadamente 200 mg/kg. Uno de los dos animales que recibieron esta dosis murió. Toxicidad a dosis repetidas Durante los estudios de dosis intravenosas repetidas (1 mes), la inspección rutinaria incluyó la reducción del consumo de alimento y pequeñas alteraciones en los parámetros hematológicos y bioquímicos con 180 mg/kg/día en ratas y la reducción en la ingesta de comida y agua con 63 mg/kg/día en monos. Toxicidad sobre la reproducción El levofloxacino no afectó a la fertilidad o a la capacidad reproductora ni fue teratogénica en ratas. En conejos, el levofloxacino no tuvo efectos sobre la fertilidad, no fue teratogénico y su único efecto sobre los fetos fue el retraso en la maduración con dosis que produjeron toxicidad en la madre. Genotoxicidad y potencial carcinogénico El levofloxacino indujo aberraciones cromosómicas in vitro en células pulmonares de hámster chino a concentraciones iguales o superiores a 100 μg/ml, en ausencia de activación metabólica. Sin embargo, no mostró potencial genotóxico en una serie de distintas pruebas in vitro e in vivo y no se observaron indicios de potencial carcinogénico. Potencial fototóxico Estudios en ratones tras la administración oral e intravenosa mostraron que el levofloxacino tenía actividad fototóxica sólo a dosis muy elevadas. No mostró ningún potencial genotóxico en un ensayo de fotomutagenicidad y redujo el desarrollo de tumores en un estudio de fotocarcinogénesis. Toxicidad articular Al igual que con otras fluoroquinolonas, levofloxacino mostró efectos sobre los cartílagos (desarrollo de vesículas y cavidades) en ratas y perros. Estos hallazgos fueron más marcados en los animales jóvenes. En perros inmaduros (4-6 meses de edad), la dosis oral de 10 mg/kg/día durante 7 días y dosis intravenosa de 4 mg/kg/día durante 14 días produjeron lesiones articulares. La administración con dosis oral de 300 mg/kg/día durante 7 días y dosis intravenosa de 60 mg/kg/día durante 4 semanas produjeron artropatía en ratas jóvenes. En perros beagle de 3 meses de edad, la dosis oral de 40 mg/kg/día de levofloxacino produjo toxicidad articular clínica grave dando como resultado la interrupción de la administración en el día 8 de los 14 días de dosificación establecida. Se produjeron ligeros efectos clínicos músculo-esqueléticos, con ausencia de efectos patológicos o histopatológicos, con la dosis más baja de 2,5 mg/kg/día (aproximadamente 0,2 veces la dosis pediátrica basada en comparaciones de ABC –área bajo la curva). Se 12 de 14

observaron sinovitis y lesiones del cartílago articular a dosis entre 10 y 40 mg/kg/día (aproximadamente 0,7 y 2,4 veces la dosis pediátrica, respectivamente, basado en comparaciones de ABC. La patología e histopatología en el cartílago articular total permaneció hasta el final del periodo de recuperación de 18 semanas en los perros administrados con niveles de dosis entre 10 y 40 mg/kg/día. 6 . DATOS FARMACÉUTICOS 6.1 Lista de excipientes Cloruro de sodio Hidróxido de sodio (para ajuste de pH) Ácido clorhídrico (para ajuste de pH) Agua para preparaciones inyectables (concentración de Na+: 154 mmol/l). 6.2 Incompatibilidades Levofloxacino Kern Pharma no debe mezclarse con heparina o soluciones alcalinas (por ejemplo, bicarbonato sódico). Este medicamento no debe mezclarse con ningún otro medicamento excepto los mencionados en la sección 6.6. 6.3 Periodo de validez 3 años Periodo de validez tras su extracción de la bolsa exterior o de la caja de cartón individual: Debe usarse inmediatamente una vez fuera de la bolsa o de la caja de cartón individual. No es necesario diluirlo antes de su administración. Se ha demostrado una estabilidad física y química en uso durante 2 horas a 25ºC para el medicamento diluido. Desde el punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación y condiciones de uso son responsabilidad del usuario a menos que la reconstitución/dilución se haya realizado bajo condiciones controladas y validadas. 6.4 Precauciones especiales de conservación Mantenga el frasco dentro de la bolsa exterior o en la caja de cartón individual para protegerlo de la luz (ver sección 6.3). Examinar visualmente antes de usar. Sólo debe usarse si la solución es transparente y sin partículas. 6.5 Naturaleza y contenido del envase Frasco de polipropileno de 100 ml, con capuchón de plástico moldeado, junta de caucho (tipo II) y tirador de anilla. Cada frasco es colocado dentro de una bolsa de plástico metalizada. Están disponibles cajas con 10 frascos. Frasco de polipropileno de 100 ml, con capuchón de plástico moldeado, junta de caucho (tipo II) y tirador de anilla. Cada frasco es colocado dentro de una caja de cartón. Los frascos de 100 ml se presentan en cajas de 1 frasco. 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Levofloxacino Kern Pharma 5 mg/ml solución para perfusión debe utilizarse inmediatamente tras la perforación del tapón de caucho a fin de impedir cualquier contaminación bacteriana. No se precisa proteger de la luz durante la perfusión.

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La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo a la normativa local. Exclusivamente para un único uso. Mezcla con otras soluciones para perfusión: Levofloxacino solución para perfusión es compatible con las siguientes soluciones para perfusión diluida a concentraciones entre 0,5 y 4 mg/ml: solución de cloruro sódico 0,9% (9 mg/ml) glucosa inyectable al 5% (50 mg/ml) glucosa al 2,5% (25 mg/ml) en solución de Ringer Soluciones combinadas para nutrición parenteral (aminoácidos, hidratos de carbono, electrolitos). Levofloxacino solución para perfusión puede emplearse sólo o en combinación con alguna de las soluciones para perfusión mencionadas anteriormente. Para incompatibilidades ver sección 6.2. 7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Kern Pharma, S.L. Venus, 72 - Pol. Ind. Colón II 08228 Terrassa - Barcelona España 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Noviembre 2012 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO Diciembre 2012

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