MODELACIÓN ESTADÍSTICA DE RIESGOS EN COMPETENCIA PARA EVENTOS RECURRENTES Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected]) Universidad de Carabobo Valencia, República Bolivariana de Venezuela

Guillermo J. Ramírez N. (E-Mail: [email protected]) Universidad Central de Venezuela Caracas, República Bolivariana de Venezuela

Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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OBJETIVO

Proponer modelos estadísticos para estimar funciones de riesgos en individuos que manifiestan un evento recurrente producido por diferentes causas.

Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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INTRODUCCIÓN

 El Análisis de Supervivencia es un campo de estadística donde se disponen de herramientas para estudiar y modelar el tiempo de ocurrencia de eventos predefinidos.  Riesgos en competencia se presenta cuando existen al menos dos posibles causas que originan la ocurrencia del o los eventos. Ejemplos: Fallas en máquinas o equipos, fiebres en pacientes con portadores del VIH, alumnos reprobados en exámenes de algunas asignaturas, entre otros.

 En este trabajo se utilizan herramientas computarizadas en lenguaje R para realizar simulaciones, estimaciones y cálculos de las funciones relacionadas con los riesgos. Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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INTRODUCCIÓN

 Para el análisis de supervivencia se usan varios programas con licencias gratuitas, como los programas en línea de R-CRAN “survival”, “survrec” y “TestSurvRec”.  Para el análisis de riesgos en competencia se disponen de otros programas de R-CRAN, entre ellos: “mstate”, y “cmprsk”.  Se muestran algunos ejemplos y cálculos de los procesos contadores para dos modelos no paramétricos del análisis de supervivencia con eventos recurrentes. Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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BASES TEÓRICAS MODELACIÓN DEL CLÁSICO ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA

Modelos Paramétricos Procesos homogéneos de Poisson: Variable T, . . . IID EXP(λ). Modelos IID: digamos, weibull; gamma; etc. Modelos no Paramétricos Modelos actuariales , Modelo de Kaplan-Meier (1958) y el modelo de Nelson-Aalen (1972) Modelos Semi-Paramétricos Modelo de Cox (1972) Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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BASES TEÓRICAS NOTACIÓN DEL ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA TRADICIONAL

Sea T una v.a. continua representa el tiempo de supervivencia. La función de riesgo instantáneo está dado por:

A partir de aquí se demuestra que,

= Función de riesgo instantáneo = Función de riesgo acumulado = Función de supervivencia = Función de densidad de probabilidades Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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BASES TEÓRICAS MODELACIÓN DE RIESGOS EN COMPETENCIA ANÁLISIS CLÁSICO

La figura muestra una representación de un modelo gráfico de los riesgos en competencia.

Gray (1988) y Fine-Gray (1999) desarrollaron modelos para estudios de riesgos en competencia. En ambos casos, se asume que las causas que originan el evento de estudio son mutuamente excluyentes.

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BASES TEÓRICAS NOTACIÓN DEL ANÁLISIS DE RIESGOS EN COMPETENCIAS

Sea T una v.a. continua que representa el tiempo de supervivencia. La función de riesgo instantáneo está dado por:

Suponemos que cuando se produce un evento, esto se debe a una de las k distintas tipos de causas indexada por la letra j = 1, 2,. . . , k, y donde J es una v.a. que representa la causa de ocurrencia del evento. El riesgo instantáneo por el tipo de causa se define como:

Por la ley de probabilidades, el riesgo total instantáneo está dado por:

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BASES TEÓRICAS NOTACIÓN DEL ANÁLISIS DE RIESGOS EN COMPETENCIA

Modelos clásicos de riesgos en competencia Tipo Kaplan-Meier

Tipo Nelson-Aalen

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Tipo Cox

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BASES TEÓRICAS MODELACIÓN DEL ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA CON EVENTOS RECURRENTES

El Análisis de Supervivencia es ampliamente utilizado en investigaciones médicas y en estudios de confiabilidad. Los fenómenos con eventos recurrentes son muy frecuentes en muchas áreas.

Ejemplos  Aparición de enfermedades virales, como: Gripes, rubeolas, hepatitis, entre otras.  Ataques de epilepsias.  Fallas de máquinas o equipos.  Re-hospitalización de pacientes.  Aparición de tumores en pacientes enfermos con cáncer.  Adicción a las drogas.  Sinusitis, entre otras. Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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BASES TEÓRICAS MODELACIÓN DE UN EVENTO RECURRENTE

Ki = Número total de ocurrencias en la i-ésima unidad i = Unidad de estudio j = Número of ocurrencia Tij = Tiempo de inter-ocurrencia Sij = Tiempo calendario τi – Siki = Tiempo de censura τi = Tiempo de observación en la i-ésima unidad

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BASES TEÓRICAS ALGUNOS ASPECTOS A CONSIDERAR PARA DATOS CON RECURRENCIAS

 Longitud de monitoreo aleatorio para la unidad i, (τi ).

 Número de eventos aleatorios en la unidad i, (Ki)  Vector de datos observable: (Ki, τi,Ti1,Ti2, . . . ,TKi, τi − SiKi)  Observaciones censuradas por la derecha.

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BASES TEÓRICAS MODELOS DEL ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA CON EVENTOS RECURRENTES Modelos Paramétricos Procesos homogéneos de Poisson: Ti1,Ti2,Ti3, . . . IID EXP(λ). Modelos de renovación con IID: digamos, weibull; gamma; etc.

Modelos no Paramétricos El modelo de WC (1999) y el modelo de PSH (2001): Son modelos tipos KM

Modelos Semi_Paramétricos Modelo de Andersen-Gill (1982), modelos de PWP (1981) y el modelo de WLW (1989); Son modelos tipo Cox.

Modelos de fragilidad Cada unidad o individuo i, tiene una probabilidad no observable Zi con una distribución conocida y donde los (Ti1,Ti2,Ti3, . . .) son IID. Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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BASES TEÓRICAS MODELOS NO PARAMETRICOS PARA EL ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA CON EVENTOS RECURRENTES Modelos No Paramétricos Modelo de WC (1999)

d*(t) = Representa la suma de las proporciones del número de tiempos de inter-ocurrencias que son iguales a t en individuos que experimentaron al menos un evento. R*(t) = Representa la media del número de veces que los individuos estuvieron a riesgo en el tiempo t. Un individuo estuvo en riesgo si su tiempo de inter-ocurrencias o censura es mayor o igual al tiempo t. Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

Modelo de PSH (2001)

N(s, t) = Número de eventos en el tiempo calendario [0,s] cuyos tiempos de interocurrencia son menores o iguales a t. Y(s, t) = Número de eventos en el tiempo calendario [0,s] cuyos tiempos de interocurrencia son mayores o iguales a t.

ΔN(s, t)=N(s, t + Δt) - N(s, t)

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PROPUESTA MODELACIÓN CON DOS CAUSAS NO EXCLUYENTES E INDEPENDIENTES PARA RIESGOS EN COMPETENCIA Por Leyes de probabilidades

1

2

P(1U2) = P(1) + P(2) - P(1∩2) Si las causas son excluyentes

P(1U2) = P(1) + P(2) con P(1∩2)=0 Si las causas del eventos son independientes y no excluyentes P(1U2) = P(1) + P(2) - P(1)P(2) Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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PROPUESTA MODELACIÓN TRES CAUSAS NO EXCLUYENTES DE RIESGOS EN COMPETENCIA EN EL ANÁLISIS DE SUPERVIVENCIA CLÁSICO. Por leyes de probabilidades

P(1U2U3)=P(1)+P(2)+P(3)-P(1∩2)-P(1∩3)-P(2∩3) +P(1∩2∩3).

Si las causas del eventos son excluyentes P(1U2U3)=P(1)+P(2)+P(3) con P(1∩2)=0,P(1∩3)=0, P(2∩3)=0 y P(1∩2∩3)=0. Si las causas del eventos son independientes y no excluyentes P(1U2U3)=P(1)+P(2)+P(3)-P(1)P(2)-P(1)P(3)-P(2)P(3) +P(1)P(2)P(3). Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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PROPUESTA MODELACIÓN DE RIESGOS EN COMPETENCIA CON UN EVENTO RECURRENTE SIN PRESENCIA DE UN EVENTO TERMINAL

Se asume que las causas que originan el evento de estudio son mutuamente excluyentes e independientes con tasas riesgos específicos constante en el tiempo. Ejemplo: Proceso de renovación para fallas de máquinas y equipos. Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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PROPUESTA RIESGOS EN COMPETENCIA PARA EVENTOS RECURRENTES

Modelos de riesgos en competencia con causas no excluyentes e independientes para un evento recurrente

Modelo tipo PSH

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PROPUESTA RIESGOS EN COMPETENCIA PARA EVENTOS RECURRENTES

Modelos de riesgos en competencia con causas excluyentes e independientes para un evento recurrente . Tipo Wang-Chang

Tipo PSH

c c

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EJEMPLO

DATOS REALES. EVENTO: TUMOR RECURRENTE EN PACIENTES CON CÁNCER DE VEJIGA

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EJEMPLO GRÁFICA ILUSTRATIVA PARA LA BASE DE DATOS PARA EVENTOS RECURRENTES Sin discriminar las causas

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Discriminando las causas

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EJEMPLO ESCOGENCIA DE LOS GAPTIMES PARA EL ANÁLISIS DE RIESGOS EN COMPETENCIA PARA UN EVENTO RECURRENTE CON DOS TIPOS DE CAUSAS

Sin discriminar la causa Discriminando la causa

Causa 1 Discriminando la causa

X

X

X

X

X

X

Ti2 Ti3 Ti4 Ti5 Ti6 Ti7 Ci

Ti1

X

Ti1

X

X

X

X

X

X

X

Es un error Proceso de Renovación

Ti2 + Ti3 Ti4 Ti5+ Ti6 Ti7 Ci X

X

Ti1+ Ti2 Causa 2

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X

X

Ti6+ Ti7+Ci

Ti3+ Ti4+Ti5 X

X

Es un error

X

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EJEMPLO ESTRUCTURA DE LA BASE DE DATOS PARA EL ANÁLISIS DE RIESGOS EN COMPETENCIAS CON K CAUSAS EXCLUYENTES E INDEPENDIENTES

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EJEMPLO DATOS SIMULADOS DATOS SIMULADOS CON RUTINAS R PARA EL ANÁLISIS DE RIESGOS EN COMPETENCIA

Simulación de la data cada individuo experimenta el evento por dos causas excluyentes e independientes

Para ilustrar el modelo de riesgos en competencia con eventos recurrentes, se simularon datos usando rutinas en R. En el caso, se asumió la presencia de dos causas excluyentes e independientes que ocasionan el evento recurrente. Se asume que la unidad puede experimentar ambos tipos de eventos a la vez. La data arrojó 539 unidades para un período de simulación de 30 unidades de tiempo.

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RESULTADOS RESULTADOS DEL ANÁLISIS DE RIESGOS EN COMPETENCIA

Cada individuo experimenta el evento debido a dos causas

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SALIDA DE RUTINAS R

CURVA DE SUPERVIVENCIA: MODELO PSH Research Group: AVANCE USE R!

CURVA DE SUPERVIVENCIA: MODELO PSH

CURVAS DE SUPERVIVENCIA: MODELO TIPO PSH

1.0 1.0

Author: Carlos M. Martinez M. USE R! Research Group: AVANCE

Research Group: AVANCE USE R!

Author: Carlos M. Martinez M.

0.8 0.6 0.4 0.2

S1(t) Causa 1 S2(t) Causa 2 S*(t)

0.0

0.0 0.0

Probabilidad de Surpervivancia

Probabilidad de Surpervivancia Probabilidad de Surpervivancia 0.2 0.4 0.6 0.8 0.2 0.4 0.6 0.8

1.0

RIESGOS EN COMPETENCIA

0

5 0

10 5

15 10

15 Tiempo Tiempo

20

25 20

30 25

30

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0

5

10

15

20

25

Tiempo

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30

RESULTADOS y CONCLUSIONES

CONCLUSIONES DE INTERÉS • La función de supervivencia global es el producto de las funciones de supervivencia de las causas específicas del análisis de riesgos en competencia. • La función de supervivencia global es subestimada si no se consideran o discriminan las causas que originan el evento recurrente. • Si se discriminan las causas se puede determinar aquella que tiene mayor impacto en la ocurrencia del evento. Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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REFERENCIAS

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Programas de R-CRAN para el Análisis de Supervivencia

Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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Programas de R-CRAN para el Análisis de Riesgos en competencia

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AGRADECIMIENTOS

GRACIAS A LOS INTEGRANTES DE LOS ESTUDIOS DEL PRIMER POSTDOCTORADO DE ESTADÍSTICA DE LA UCV, POR SU COLABORACIÓN, RECOMENDACIONES Y COMENTARIOS DE AYUDA EN LA REVISIÓN DEL TRABAJO. EQUIPO DE LOS ESTUDIOS POSTDOCTORALES DE ESTADÍSTICA DE LA UCV

1. 2. 3. 4. 5.

Dr. Guillermo Ramírez. Coordinador del postgrado de estadística de la UCV. Dra. Maura Vásquez. Profesora del postgrado de la UCV Dra. Dulce Mesa. Profesora del postgrado de la UCV Dr. Carlos Martínez. Profesor de la Universidad de Carabobo. Dr. Teodoro García. Prof. de la Universidad de Carabobo.

Carlos M. Martínez M. (E-Mail: [email protected])

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Gracias!

Gracias por su atención

“Denme una nueva dirección y les trazaré un horizonte” C.M.M.M. Asovac 2015

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