MONOGRAFÍA MÉDICA

FITOESTIMULINA* (Triticum vulgare) Crema y Gasas México, 2009

ÍNDICE INTRODUCCIÓN ....................................................................................... 3 I. DESCRIPCIÓN .................................................................................. 5 II. CATEGORÍA FARMACOLÓGICA .................................................... 5 III. CARACTERÍSTICAS FISICO-QUÍMICAS......................................... 5 IV. ESTUDIOS PRECLÍNICOS ............................................................... 5 A) ESTUDIOS IN VITRO.................................................................... 5 B) ESTUDIOS IN VIVO ...................................................................... 8 V. FARMACOLOGÍA EN HUMANOS.................................................. 12 A) FARMACOCINÉTICA .................................................................. 12 B) FARMACODINAMIA.................................................................... 12 C) MECANISMO DE ACCIÓN.......................................................... 19 VI. INDICACIONES TERAPÉUTICAS Y EFICACIA CLÍNICA ............. 20 VII. EFICACIA COMPARATIVA ............................................................ 20 A) TRATAMIENTO DE LAS QUEMADURAS................................... 21 B) TRATAMIENTO DE LAS LESIONES ÚLCERO-DISTRÓFICAS . 26 C) EXPERIENCIA CLINICA EN CIRUGÍA PLÁSTICA Y CIRUGÍA ESTÉTICA................................................................ 30 VIII. REACCIONES ADVERSAS ............................................................ 30 IX. CONTRAINDICACIONES................................................................ 31 X. ADVERTENCIAS............................................................................. 31 XI. PRECAUCIONES ............................................................................ 31 XII. USO EN POBLACIONES ESPECIALES ........................................ 31 XIII. INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS........................................ 31 XIV. ALTERACIONES EN PRUEBAS DE LABORATORIO................... 31 XV. TOXICOLOGÍA................................................................................ 32 A) TOXICIDAD AGUDA ................................................................... 32 B) TOXICIDAD SUBAGUDA ............................................................ 32 C) TOXICIDAD CRÓNICA................................................................ 32 D) MUTAGÉNESIS, CARCINOGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y OTROS EFECTOS ................................... 32 XVI. DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN ............................................. 33 XVII. SOBREDOSIFICACIÓN Y MANEJO .............................................. 33 XVIII. PRESENTACIÓN Y FORMULACIÓN ........................................... 34 XIX. CONSERVACIÓN Y LEYENDAS DE PRECAUCIÓN ..................... 34 XX. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................... 35

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MONOGRAFÍA MÉDICA INTRODUCCIÓN “Todo tejido humano, animal o vegetal, mantenido en estado de supervivencia, pero expuesto a condiciones de sufrimiento, reacciona defendiéndose con la producción de sustancias especiales de resistencia (estimulantes biógenos o bioestimulinas) que, introducidas a su vez en un organismo viviente humano, animal o vegetal, reactivan los procesos orgánicos vitales mejorando la potencialidad defensiva frente a las alteraciones morbosas”.

Este enunciado que representa la piedra angular de la terapia tisular, fue emitido por Filatov en 1945. Las estimulinas se mantendrían, por lo tanto, dentro de los productos intermedios que se forman en el curso de reacciones metabólicas homeostáticas.

“En consideración al carácter de especificidad de las estimulinas no parece ser importante la especificidad del tejido originario respecto al organismo en el cual se ejecuta el tratamiento”.

Por lo tanto las estimulinas de origen vegetal (fitoestimulinas; fito = planta) están en condiciones de actuar también sobre tejidos animales y viceversa. Se prefieren las fitoestimulinas, sobre las estimulinas animales por las siguientes razones: • • • •

Exclusión del peligro de contaminación. Exclusión de fenómenos de intolerancia o alérgicos. Mayor resistencia a la descomposición. Posibilidad de conseguir concentraciones máximas y elevado grado de pureza del material.

Los tejidos biológicos utilizados para obtener el complejo fitoestimulínico, provienen de gramináceas carentes de por sí de actividad farmacológica. Estos tejidos por las modalidades de extracción y la técnica de preparación, demostraron ser los más idóneos en la obtención de un producto activo, atóxico y analérgico (no alergénico). Los mejores resultados se obtuvieron con semillas germinadas de cebada y trigo. Haciendo germinar las semillas de Triticum vulgare (trigo) en condiciones particulares de sufrimiento, temperatura inferior a 4°C y oscuridad absoluta, los Monografía Médica Fitoestimulina* Crema y Gasas

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tejidos vegetales tratados en dicha forma aumentan la producción de estimulinas vegetales, exaltando, como se pudo observar científicamente, los procesos vitales de las células y aumentando también las posibilidades defensivas. Las plantas están listas para la extracción aproximadamente 10 días después de la siembra, es decir cuando la altura del tallo está entre 10 y 15 centímetros. Para la extracción se utiliza la mata entera. Se utilizan aproximadamente mil plantas para la producción de un litro de extracto acuoso.

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FITOESTIMULINA* Crema y Gasas I. DESCRIPCIÓN Las fitoestimulinas son sustancias biocatalizadoras producidas por las plantas en determinadas condiciones de sufrimiento.(4) Tienen una composición compleja, teniendo entre otros, ácidos aromáticos bicarboxílicos.(4) Están presentes (según cromatografía de capa fina) también: aldehídos, azúcares reducidos y otras sustancias orgánicas diferentes, caracterizadas por valores específicos de absorción (como alcoholes y ácidos grasos no saturados) y otras aún no identificadas. El extracto se presenta en forma de solución acuosa amarillo claro con un olor ligeramente aromático.

II. CATEGORÍA FARMACOLÓGICA Estimulante de la cicatrización: Regenerador de epitelios

III. CARACTERÍSTICAS FISICO-QUÍMICAS A) NOMBRE GENÉRICO • •

Extracto acuoso de Triticum Vulgare Fenoxietanol

IV. ESTUDIOS PRECLÍNICOS A) ESTUDIOS IN VITRO Viano y Mosso(32) compararon los efectos del extracto de Triticum vulgare sobre la síntesis de DNA en fibroblastos de ratón, contra el efecto del Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FCF) en diferentes momentos y en cultivos celulares inhibiendo la replicación. Los datos obtenidos demuestran que la Fitoestimulina* induce un incremento significativo en la síntesis de DNA en fibroblastos, concluyendo que tiene un efecto estimulador de la replicación de éstas células.

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Síntesis de DNA en Fibroblastos de ratón COMPUESTO T. vulgare T. vulgare T. vulgare F.C. Fibroblastos Controles

(µg/mL)

120 60 30 0.05

Medición en cpm en diferentes tiempos de tratamiento 2 Horas 18,949 18,564 17,973 18,542 17,922

15 Horas 18,732 19,921 15,937 20,514 16,957

24 Horas 41,440 57,153 29,353 52,644 17,267

32 Horas 54,560 53,714 23,714 35,121 18,127

40 Horas 26,510 25,515 20,510 23,152 18,915 Viano y Mosso

(32)

Cpm (Cuentas por minuto) La tabla muestra el incremento en la incorporación de timidina tritiada en los fibroblastos del ratón. Como puede apreciarse, existe una dependencia, en relación a la dosis, en la inducción del efecto estimulante. El valor máximo de estimulación obtenido con el extracto de Triticum vulgare, ocurre entre las 24 y 32 horas, mientras que el pico con el Factor de Crecimiento de Fibroblastos sucede a las 24 horas. También hicieron el experimento utilizando linfocitos de ratón, comparando los efectos sobre la síntesis de DNA del Triticum vulgare y mitógenos como fitohemaglutinina (PHA) y lipopolisacáridos potentes (LPS).

Síntesis de DNA en Linfocitos de ratón COMPUESTO Triticum vulgare Triticum vulgare Triticum vulgare Fitohemaglutinina Lipopolisacárido E. Coli 06B6 Controles

Medición en cpm ± desviación estándar Concentración (µg/mL) 120 60 30 10 100

CPM ± DS 15,590 ± 1,112 11,392 ± 1,082 9,369 ± 471 9,472 ± 857 69,196 ± 1,021 2,560 ± 601 Viano y Mosso

(32)

Cpm (Cuentas por minuto) También hicieron el experimento utilizando linfocitos de ratón, comparando los efectos sobre la síntesis de DNA del Triticum vulgare y mitógenos como fitohemaglutinina (PHA) y lipopolisacáridos potentes (LPS). En cultivos de linfocitos esplénicos de ratón, la Fitoestimulina* estimula la incorporación de timidina tritiada con un cinética dosis dependiente. La concentración de 160 µg/mL dió una actividad casi doble que la producida por 10 µg/mL de fitohemaglutinina (PHA).(20)

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Medición en cpm (± variación % frente a controles)

Incorporación de Timidina Tritiada

270 ± 7 266 ± 10

PHA (10 µg/mL) Fitoestimulina* 40 µg/mL Fitoestimulina* 80 µg/mL Fitoestimulina* 160 µg/mL

345 ± 10 509 ± 13 Mosso y Genazzani

(20)

Esta acción sobre la síntesis de ácidos nucléicos, que reflejan su efecto estimulante de la cicatrización, se comprueba por la evaluación del Indice Fibroblástico Total (Prueba de cicatrización, introducida por Amico-Roxas), expresado como el número de fibroblastos en el tejido de granulación neoformado. La estimulación de los fibroblastos también es constatada por Scapagnini y Bondi al establecer la curva de crecimiento de los fibroblastos tratados con Fitoestimulina*, respecto a los controles. La incubación de Fitoestimulina* en el medio del cultivo de fibroblastos, estimula potentemente las áreas de desarrollo. Los tiempos de mayor estimulación se encuentran entre 72 y 96 h.(24)

Crecimiento de fibroblastos de rata

Comportamiento de la Fitoestimulina* en dilución 1:15 en relación con los controles (Halos de crecimiento en mm2).

24 Horas

Control Fitoestimulina*

0.15 0.35

48 Horas

Control Fitoestimulina*

0.80

72 Horas

96 Horas

Control Fitoestimulina*

1.70 1.40

Control Fitoestimulina*

4.75 2.60 6.10 Scapagnini y Bondi

(24)

Farinella y colaboradores(13) confirmaron la capacidad de la Fitoestimulina* (extracto de Triticum vulgare) para estimular la proliferación de las células fibroblásticas 3T3 del ratón. Las células fueron cultivadas en láminas Petri, en determinada concentración. La unión de extracto de Triticum vulgare, a concentraciones oscilantes entre el 2 y el 10%, llevó a un crecimiento de la densidad celular, dosis dependiente. A la concentración del 10% la densidad final de las células por láminas, era 7 veces más alta de aquella encontrada en el cultivo de control. Esta respuesta fue acompañada de un incremento significativo Monografía Médica Fitoestimulina* Crema y Gasas

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de la enzima ornitina descarboxilasa, la cual juega un papel importante en la actividad anabólica protéica celular. La enzima ornitina descarboxilasa cataliza la conversión de l-ornitina en cadaverina y es clave en la síntesis de diversas poliaminas, como la espermina y la espermidina. Estas poliaminas intervienen en la regulación de varias macromoléculas y en los procesos de multiplicación celular. La ornitina descarboxilasa aumenta rápidamente como respuesta a una variedad de estímulos que promueven el crecimiento celular. Mosso G y Genazzani E, en cultivos de linfocitos esplénicos de ratón, la Fitoestimulina* estimula la incorporación de timidina tritiada con un cinética dosis dependiente. La concentración de 160 µg/mL dió una actividad casi doble que la producida por 10 µg/mL de fitohemaglutinina (PHA).(20)

Incorporación de Timidina Tritiada

Medición en cpm (± variación % frente a controles) 270 ± 7 266 ± 10

PHA (10 µg/mL) Fitoestimulina* 40 µg/mL Fitoestimulina* 80 µg/mL Fitoestimulina* 160 µg/mL

345 ± 10 509 ± 13 Mosso y Genazzani

(20)

Cpm (Cuentas por minuto)

B) ESTUDIOS IN VIVO Rovati y Pico(22) estudiaron el efecto estimulante de la Fitoestimulina* sobre la cicatrización cutánea en cobayos. Después de depilar y desinfectar la zona dorsolumbar, extirparon una placa circular de 3 cm de diámetro (equivalente a 700 mm2 de superficie) de la piel y tejido subcutáneo hasta la profundidad del plano músculo-aponeurótico. Un grupo de animales fue operado y no tratado (sólo una simple desinfección de la herida), sirviendo como control; el segundo grupo fue tratado con Fitoestimulina* crema diariamente. Los resultados demuestran que la aplicación local de Fitoestimulina* favorece la cicatrización a una mayor velocidad que la natural, lo cual se debe a una acción directa sobre la reactivación orgánica de la cicatrización. La siguiente tabla muestra la evolución de la superficie extraída (en mm2) en relación al tiempo de tratamiento (en días).(22)

Cicatrización Completa

Superficie de la herida en mm2

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738 728 704 672

INICIAL (DIA 0) DIA 2

960

DIA 4 600 831

DIA 6 512 578

DIA 8 410 304 290

DIA 10

430

DIA 12 154 340

DIA 14 104 204

DIA 16 34

180

DIA 18

148

DIA 20 DIA 22

98

DIA 24

90

DIA 26

28

DIA 28 Control

Fitoestimulina*

Rovati y Pico

(22)

Los resultados del estudio indican que la Fitoestimulina* posee acción estimulante sobre la regeneración epitelial, conforme puede observarse por el menor tiempo de restablecimiento del tejido cutáneo y subcutáneo en los animales tratados en relación a los controles. Asimismo, Rovati y Pico calcularon la velocidad media de cicatrización diaria para cada herida, utilizando la fórmula siguiente: V

=

S T

V= Velocidad media diaria S= Diferencia entre la superficie inicial y actual de la herida T= Número de días transcurridos

La pérdida de substancia inicial en el grupo con Fitoestimulina* (728 mm2 en promedio), se reparó en 18 días a una velocidad promedio de 40.4 mm2/día. En el grupo control, la lesión inicial de 738 mm2 promedio, fue reparada en 28 días a una velocidad promedio de 26.3 mm2/día. Posteriormente Benigno(5) reexaminó y confirmó los resultados obtenidos por Rovati y Pico(22). La Fitoestimulina* aplicada diariamente sobre la herida experimentalmente inducida, acelera el proceso de cicatrización; la diferencia con los controles es estadísticamente significativa (p