REVISIÓN

Neuroimagen funcional mediante SPECT en la enfermedad de Parkinson y los parkinsonismos C. Lorenzo-Bosquet a, J. Hernández-Vara b, J. Castell-Conesa a, F. Miquel-Rodríguez b NEUROIMAGEN FUNCIONAL MEDIANTE SPECT EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Y LOS PARKINSONISMOS Resumen. Introducción. El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson y de los diversos síndromes parkinsonianos actualmente se determina mediante la aplicación de criterios clínicos establecidos. Hoy día, las diferentes técnicas de neuroimagen, como la tomografía por emisión de positrones y la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT), ayudan en la comprensión tanto de la fisiopatología como del diagnóstico de los diferentes cuadros parkinsonianos. Objetivo. Revisar la utilidad de las diferentes herramientas empleadas en la evaluación de la integridad del sistema nigroestriado mediante la visualización de los transportadores presinápticos de la dopamina y los receptores postsinápticos D2 con técnicas de SPECT, así como el papel de la alteración de la inervación simpática cardíaca mediante el empleo de la metiliodobencilguanidina. Desarrollo. Se revisa la utilidad de las diferentes técnicas de medicina nuclear en el diagnóstico y diagnóstico diferencial de los diversos cuadros que cursan con sintomatología parkinsoniana, y se desarrollan las posibles perspectivas futuras de dichas técnicas. Conclusiones. La combinación de las diversas técnicas de medicina nuclear revisadas es útil en el estudio y la caracterización de los síndromes parkinsonianos. En un futuro se podrían utilizar para detectar posibles sujetos en riesgo de desarrollar un parkinsonismo y poder evaluar el efecto de posibles terapias modificadoras de la enfermedad. [REV NEUROL 2008; 46: 430-5] Palabras clave. Enfermedad de Parkinson. IBZM. [123]I-FP-CIT. MIBG. SPECT.

INTRODUCCIÓN El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson (EP) y los diferentes síndromes parkinsonianos –atrofias multisistémicas (AMS), parálisis supranuclear progresiva (PSP), degeneración corticobasal (DCB), demencia por cuerpos de Lewy (DCL) difusos y parkinsonismo farmacológico (PF)– se establece mediante la aplicación de criterios clínicos establecidos. A pesar de estos criterios, en la EP alrededor de un 20-24% de los pacientes han sido diagnosticados de forma incorrecta [1,2], ya que el diagnóstico definitivo únicamente puede establecerse mediante el estudio neuropatológico. A su vez, el diagnóstico diferencial entre los diferentes síndromes parkinsonianos –en especial, la diferenciación entre la EP, el PF y el temblor esencial (TE)– en ocasiones puede resultar difícil [3-5]. Desde el punto de vista de las exploraciones de imagen, las técnicas de imagen funcional como la tomografía por emisión de positrones (PET), la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) o la resonancia magnética funcional (RMf) ayudan de forma significativa en la comprensión de la fisiopatología de la EP y, asimismo, se han convertido, para el clínico, en una herramienta útil en el diagnóstico diferencial de los diversos síndromes parkinsonianos. El objetivo del presente artículo es realizar una revisión de la utilidad de las diferentes herramientas empleadas en la evaluación de la integridad del sistema dopaminérgico nigroestriado, mediante la visualización de los transportadores presinápticos de la dopamina (TPD) y los receptores D2 (RcD2) postsinápticos –iodobenzamida (123I-IBZM)– con técnicas de SPECT, así como el papel que desempeña la Aceptado tras revisión externa: 16.01.08. a Servicio de Medicina Nuclear. b Servicio de Neurología. Hospital General Universitari Vall d’Hebron. Barcelona, España.

Correspondencia: Dr. Jorge Hernández Vara. Servicio de Neurología. Hospital General Universitari Vall d’Hebron. Consultas Externas de Neurología (anexo 3.ª planta). Passeig de la Vall d’Hebron, 119-129. E-08035 Barcelona. Fax: +34 934 894 258. E-mail: [email protected] © 2008, REVISTA DE NEUROLOGÍA

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gammagrafía cardíaca utilizando la metiliodobenzilguanidina o MIBG (Tabla). ENFERMEDAD DE PARKINSON Estudio presináptico de la vía nigroestriada La sintomatología cardinal de la EP (temblor de reposo, bradicinesia, rigidez y alteración de los reflejos posturales) aparece como consecuencia de una degeneración de etiología multifactorial, aunque no exclusiva, de las neuronas dopaminérgicas localizadas en la pars compacta de la sustancia negra (SN) mesencefálica. En nuestro medio, el estudio presináptico de la integridad del sistema dopaminérgico nigroestriado se puede realizar mediante el 123I-FP-CIT, análogo de la cocaína, que presenta una especial afinidad por los TPD, localizados estriatalmente. La integridad de dicho sistema se encuentra afectado en los síndromes parkinsonianos [6-10]. Diversos estudios realizados en la EP han demostrado una menor densidad de los TPD a nivel estriatal en dichos pacientes comparado con sujetos controles; esta reducción es más marcada putaminalmente. El rendimiento diagnóstico varía según los diferentes estudios, pero, por lo general, la sensibilidad gira en torno al 90-97% y la especificidad se sitúa cercana al 100% [5,10], con un valor predictivo negativo del 97%, en la valoración de la integridad presináptica nigroestriada en los pacientes con el diagnóstico clínico de EP; todo ello permite una diferenciación entre la EP, el TE y los sujetos sanos [11,12]. Además, los estudios que evalúan la integridad de la vía nigroestriada mediante la visualización in vivo de los TPD han demostrado su utilidad en la monitorización de la progresión [13] de la enfermedad, y cualitativamente se pueden establecer diferentes estadios en función del grado de disminución estriatal de dichos transportadores [10] (Fig. 1). Estudio postsináptico de la vía nigroestriada La vía nigroestriada postsináptica se puede evaluar con el estudio de la densidad relativa de los RcD2 estriatales mediante el uso de la 123I-IBZM. Así, en las fases iniciales de la EP se sabe

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SPECT EN PARKINSONISMOS

Tabla. Principales radioisótopos disponibles y usados para la evaluación de los síndromes parkinsonianos mediante técnicas de medicina nuclear. Transportadores de dopamina 123

I-FP-CIT a

123

I-β-CIT

123

I-IPT

99m

Tc-TRODAT-1

Gammagrafía cardíaca MIBG a Receptores D2 123

I-IBZM a

123

I-IBF

123

I-Epidepride

123

I-Spiperone

123

I-Lisuride

a

Radioisótopos comercialmente disponibles en España.

que puede existir tanto una normalidad como un aumento en la unión de la 123I-IBZM a los RcD2, poniendo de manifiesto la integridad de dichos receptores o bien una sobrerregulación en la expresión de éstos en aras de intentar compensar el déficit dopaminérgico presináptico [14,15]. En cambio, en las fases avanzadas de la enfermedad puede objetivarse una disminución de la captación estriatal de 123I-IBZM. Teniendo en cuenta estos datos, parece que la SPECT, utilizando 123I-IBZM, permitiría establecer el diagnóstico diferencial entre la EP y los demás parkinsonismos en fases iniciales, ya que la densidad relativa de los RcD2 se encontraría conservada en la EP y disminuida, en grado variable, en el resto de síndromes parkinsonianos [15,16]. Estudio posganglionar de la inervación simpática cardíaca La gammagrafía cardíaca con 123I-MIBG, análogo de la noradrenalina, permite la evaluación de la integridad y distribución de las células noradrenérgicas del sistema simpático posganglionar a nivel miocárdico. Existen evidencias, tanto en estudios animales como en estudios clínicos, de que la inervación simpática posganglionar cardíaca se ve afectada en las fases iniciales de la enfermedad de Parkinson [17] (Fig. 2). Asimismo, se ha descrito que existe un incremento en el lavado en la imagen miocárdica tardía en la EP, lo cual ha permitido establecer el diagnóstico diferencial respecto a otras enfermedades neurodegenerativas con síntomas extrapiramidales, como en el caso de los parkinsonismos atípicos [18,19]. La captación miocárdica de 123I-MIBG tiene una correlación con la gravedad y la duración de la enfermedad en los pacientes con EP [20]. Estudios preliminares en estadios iniciales de la enfermedad (afectación unilateral) han puesto de manifiesto una buena correlación entre la densidad de los TPD y la captación de MIBG a nivel cardíaco, postulando que el uso combinado de ambas pruebas podría contribuir al diagnóstico precoz de la enfermedad. Además, la pérdida de la función nigroestriada iría pareja a la pérdida de inervación simpática cardíaca [21]. La traducción clínica de la denervación simpática cardíaca aún está por esclarecer.

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PARKINSONISMOS ATÍPICOS La EP es la principal causa de parkinsonismo neurodegenerativo, seguido de los parkinsonismos atípicos (PSP, AMS y DCB). En ocasiones, la diferenciación entre las diferentes entidades resulta difícil debido a que pueden presentar una sintomatología que se solapa, incluyendo la asimetría, el temblor de reposo y, en algunos casos, incluso una respuesta terapéutica a la levodopa. Por lo tanto, un diagnóstico lo más correcto posible no sólo es crucial por lo que respecta al consejo y tratamiento de los pacientes, sino que también lo es de cara a estudios epidemiológicos y farmacológicos. Estudio presináptico de la vía nigroestriada Los diferentes parkinsonismos atípicos, al igual que la EP, presentan una degeneración neuronal que afecta a la SN de tal forma que suelen mostrar un grado variable de afectación presináptica mediante el estudio con radioligandos con afinidad por los TPD. Sin embargo, el patrón de neurodegeneración que se produce en la SN de un paciente con EP difiere en relación con los parkinsonismos atípicos. En la EP, la degeneración se inicia en el borde ventrolateral, y no es hasta fases más avanzadas de la enfermedad cuando se ve afectada la SN de manera más homogénea, aunque suele persistir una asimetría. Por el contrario, en los parkinsonismos atípicos la degeneración es más uniforme en las primeras fases, por lo que cabría esperar una afectación por igual (putamen y caudado) de los TPD y de forma más simétrica. Teniendo en cuenta estas diferencias en los patrones de degeneración, se han llevado a cabo estudios para investigar el posible potencial discriminativo de la SPECT, pero, en general, usando los diferentes marcadores de degeneración presináptica ha resultado difícil establecer una diferenciación entre las distintas entidades [22]. Sin embargo, recientes estudios que han utilizado como radiotrazador el 123I-β-CIT y análisis por vóxeles han demostrado el potencial discriminativo de esta técnica en la diferenciación entre EP, AMS y PSP [23,24]. Estudio postsináptico de la vía nigroestriada En la AMS, las neuronas medioespiculadas, localizadas en el estriado, y que expresan RcD2 en su superficie, se pierden progresivamente, mientras que en la PSP y la DCB la afectación estriatal es variable. Por ello, como se ha mencionado anteriormente, se puede estudiar la densidad relativa postsináptica de los receptores mediante la 123I-IBZM. El hecho de disponer de este marcador ha motivado la realización de estudios para evaluar su utilidad en la diferenciación de los diversos síndromes parkinsonianos. A diferencia de lo señalado antes para la EP, la captación estriatal de 123I-IBZM puede estar disminuida, en grado variable, en las fases iniciales de la AMS, la PSP y la DCB [25] (Fig. 3). El rendimiento diagnóstico para diferenciar una EP de un parkinsonismo atípico varía según los diversos estudios, con una sensibilidad que oscila entre el 48 y el 71%, una especificidad en torno al 100% y un valor predictivo positivo que se aproxima al 100% [15,16,26]; en consecuencia, una reducción de la densidad relativa de los RcD2 en fases iniciales es altamente sugestiva de un parkinsonismo atípico, y a la inversa, una densidad normal no puede excluir un parkinsonismo atípico. En nuestra experiencia personal en la utilidad de la 123I-IBZM en el diagnóstico diferencial de los parkinsonismos, la sensibilidad y la especificidad fueron del 76 y el 77%, respectivamente, con un valor predictivo positivo del 88%, pero lo más destacado es que observamos una redistribución de los RcD2, de manera

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que a medida que la densidad relativa estriatal disminuía, se observó un aumento de la densidad relativa extraestriatal, sobre todo en el tálamo y la corteza frontal, por lo que pueden utilizarse en estudios posteriores como elementos potencialmente diferenciadores [27]. DEMENCIA POR CUERPOS DE LEWY DIFUSOS La DCL constituye en nuestro medio la segunda causa de demencia degenerativa. Los criterios diagnósticos vigentes en la actualidad [28] son muy específicos, pero su sensibilidad es muy variable entre los distintos estudios (22-83%) [28,29]. A pesar de la aplicación de dichos criterios, alrededor de un 15% de pacientes son infradiagnosticados. Actualmente, la SPECT con 123I-FPCIT forma parte de los nuevos criterios diagnósticos de la DCL [28], y los datos procedentes de estudios con confirmación anatomopatológica de pacientes diagnosticados clínicamente de DCL patológica mediante SPECT con 123I-FP-CIT han evidenciado un muy elevado valor predictivo de esta técnica [30]. Asimismo, los pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer (EA), y que en el curso de ésta se añade un síndrome acinético, la SPECT con 123I-FP-CIT muestra una normalidad en la captación estriatal, lo que indica un origen extraestriatal [31]; por el contrario, los pacientes diagnosticados de una EP y que posteriormente presentan un cuadro de demencia asociado, el grado de afectación estriatal de la SPECT con 123I-FP-CIT es mucho más intenso que en los pacientes con EP sin demencia [32]. Por tanto, considerando estos datos, puede concluirse que la SPECT con 123I-FP-CIT también es una herramienta útil en el estudio de los pacientes con un síndrome parkinsoniano y demencia, y, además, permite el diagnóstico diferencial entre la DCL y la EA [31,32]. Otra aproximación al diagnóstico diferencial entre la EA y la DCL mediante técnicas de medicina nuclear es el empleo de la gammagrafía cardíaca con MIBG. Varios estudios han puesto de manifiesto que en la DCL la ratio corazón/mediastino tardía es una herramienta muy sensible para diferenciar ambos grupos, con una sensibilidad y especificidad del 100% [33,34]. Su empleo está limitado por los estrictos criterios de inclusión para su realización.

a

b

Figura 1. Gammagrafía cardíaca con MIBG. a) Enfermedad de Parkinson idiopática. Nótese la práctica ausencia de captación, tanto en la imagen precoz, como en la tardía (flechas). b) Atrofia multisistémica. Se puede observar que la captación de MIBG por parte del miocardio es normal, tanto en la imagen precoz, como en la tardía (puntas de flecha).

Normal

Estadio I

Estadio II

Estadio III

PARKINSONISMO SIN EVIDENCIA DE DÉFICIT DOPAMINÉRGICO Gracias a los diversos ensayos clínicos llevados a cabo para evaluar el posible efecto neuroprotector de fármaEstadio I cos en fases iniciales de la enfermedad, y en los que se realizaron pruebas de neuroimagen seriadas bien con 2. Visualización de los transportadores presinápticos de dopamina mediante PET [35] bien con SPECT [36,37], se sabe que en un Figura 123 I-FP-CIT y su gradación cualitativa. Estadio I: afectación putaminal unilateral. Esporcentaje que varía entre el 10 y el 14% no existen al- tadio II: afectación putaminal bilateral. Estadio III: afectación bilateral y asimétrica. teraciones en la vía nigroestriada, y reciben el nombre Estadio IV: ausencia de captación (adaptado de [10]). de SWEDD (scans without evidence of dopaminergic deficit). Cabría preguntarse cuál es el diagnóstico correcto de estos pacientes. Gracias al seguimiento a largo plazo rar, y la retirada de ésta no produce un empeoramiento clínico se sabe que quizá esta subpoblación no presenta una EP ya que [11,12], por lo que pueden establecerse otros diagnósticos alparece que no responden a la levodopa [38], como cabría espe- ternativos, como parkinsonismo psicógeno, distonía que res-

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rodegenerativas, se caracteriza por una fase presintomática, que probablemente dura años, durante la cual ya se está teniendo lugar una degeneración neuronal. Esto representa un reto, pues si somos capaces de identificar a sujetos en riesgo durante este período preclínico, en un futuro, podrían instaurarse tratamientos que modifiquen el curso natural de la enfermedad. Evidencias recientes han puesto de manifiesto que el proceso patológico en la EP tendría un curso ascendente y predecible, desde estructuras troncoencefálicas bajas hasta estructuras corticales con una afectación inicial en el bulbo olfatorio y núcleo dorsal del vago [40]. El avance del proceso patológico puede dar lugar a la aparición de una serie de síntomas denominados Figura 3. Tomografía computarizada por emisión de fotón único cerebral con IBZM. a) Varón de premotores, que pueden anteceder en años a 61 años con diagnóstico clínico de enfermedad de Parkinson. Examen considerado como normal; b) Varón de 65 años con diagnóstico clínico de atrofia multisistémica. Nótese la disminula aparición de la sintomatología motora cláción bilateral de la captación del radioligando en el putamen (flechas). sica. Entre estas manifestaciones, cabe destacar los trastornos del olfato [41], alteraciones 123 del sueño –p. ej., trastorno del comportaI-FP-CIT IBZM MIBG miento de la fase REM (TCR)– [42,43], alteraciones del ritmo deposicional [44] y del estado de ánimo –p. ej., síntomas depresivos– Enfermedad de Parkinson [45]. Varias líneas de evidencia parecen suParkinson + demencia gerir que el empleo de técnicas que permiten Demencia por cuerpos de Lewy difusos la visualización in vivo de la vía nigroestriada podría identificar a sujetos en fases preclínicas de la enfermedad. Así, los síntomas de la EP generalmente suelen aparecer en un laAtrofias multisistémicas do corporal y progresan hasta hacerse bilaDegeneración corticobasal terales. Mediante estudios de imagen se ha Parálisis supranuclear comprobado que existe una reducción significativa de los TPD en el estriado contralateTemblor esencial ral al lado asintomático, lo cual pone de maParkinsonismo por fármacos nifiesto la presencia de una pérdida dopamiEnfermedad de Alzheimer y parkinsonismo nérgica preclínica [46]. Por otro lado, en sujetos con alteración idiopática de la olfacción Figura 4. Resumen esquemático de los principales hallazgos en la caracterización de los sín[47,48] o que presentan un TCR [49], o bien dromes parkinsonianos. la combinación de ambos [50], se ha objetivado la presencia de disfunción de la vía niponde a la levodopa, distonía-mioclonía o bien parkinsonismo groestriada visualizada mediante 123I-FP-CIT o 123I-β-CIT. Reno degenerativo. cientemente, se ha descrito la presencia de afectación cardíaca posganglionar simpática en pacientes con TCR de similares características a lo que acontece en la EP [51]. Otras aproximacioPERSPECTIVAS FUTURAS nes con el propósito de identificar a sujetos con disfunción preComo se ha mencionado más arriba, el empleo de radioisótopos clínica con métodos de imagen se han focalizado en poblaciocomo el 123I-FP-CIT permite una visualización in vivo de la vía nes en riesgo, como familiares, gemelos no afectados o en pornigroestriada a nivel presináptico, siendo muy sensible respecto tadores de mutaciones causantes de EP monogénica sin clínica, a la detección de alteraciones en dicha vía en pacientes que pre- en los que se ha evidenciado la presencia de déficit dopaminérsentan un síndrome parkinsoniano. Se sabe que en la EP existe gico presináptico [52,53]. Aunque es preciso confirmar los reuna tasa de pérdida anual de neuronas dopaminérgicas de apro- sultados de estos trabajos con estudios de mayor tamaño y seximadamente un 4%; en condiciones fisiológicas, ésta es de un guimiento a largo plazo, la evidencia actual parece indicar que 4% cada diez años. En los estadios iniciales (presintomático o las técnicas de neuroimagen funcional podrían identificar la premotor), la pérdida de neuronas dopaminérgicas es progresiva presencia de disfunción dopaminérgica preclínica. y lineal y, posteriormente, rápida y exponencial, dando lugar a la aparición de la sintomatología motora cuando existe una pérdida del 50% o más de la neuronas nigroestriatales o del 80% de CONCLUSIONES los niveles dopaminérgicos estriatales [39]. Teniendo en cuenta La combinación de las técnicas de medicina nuclear descritas estas premisas, parece que la EP, como otras enfermedades neu- en el presente artículo es útil en el estudio y la caracterización a

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de los síndromes parkinsonianos, como se resume en la figura 4. Las técnicas que evalúan la integridad de la vía dopaminérgica presináptica permiten diferenciar entre la EP, el TE, el parkinsonismo farmacológico y el psicógeno, en cambio no permiten esta diferenciación entre la EP y los parkinsonismos atípicos. El uso de marcadores que evalúan la densidad de los RcD2, como la 123I-IBZM, puede resultar de utilidad en la diferenciación entre la EP y los parkinsonismos atípicos, sobre todo en las fases

iniciales, pero no permite una diferenciación entre estos últimos. La gammagrafía cardíaca con MIBG es una herramienta emergente y útil en el diagnóstico diferencial entre EP y AMS, así como entre DCL y EA. Por último, las técnicas de neuroimagen funcional serán útiles en un futuro para detectar sujetos en riesgo de desarrollar un parkinsonismo y poder evaluar el efecto de posibles terapias modificadoras de la enfermedad.

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SPECT EN PARKINSONISMOS

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FUNCTIONAL NEUROIMAGING WITH SPECT IN PARKINSON’S DISEASE AND PARKINSONISMS Summary. Introduction. The diagnosis of Parkinson’s disease and the different Parkinsonian syndromes is currently determined by applying established clinical criteria. Today, different neuroimaging techniques, such as positron emission tomography and single-photon emission computerised tomography (SPECT), are a valuable aid to further our understanding of both the pathophysiology and the diagnosis of the different Parkinsonian pictures. Aim. To examine the usefulness of the different tools utilised to assess the integrity of the nigrostriatal system by visualising the pre-synaptic dopamine transporters and postsynaptic D2 receptors using SPECT techniques; we also sought to determine the role played by the alteration of the cardiac sympathetic innervation using meta-iodobenzylguanidine. Development. We review the usefulness of the different nuclear medicine techniques for the diagnosis and differential diagnosis of the distinct clinical pictures that are accompanied by Parkinsonian symptoms, and we also discuss the possible future perspectives of said techniques. Conclusions. A combination of the different nuclear medicine techniques that have been reviewed here is useful in the study and characterisation of Parkinsonian syndromes. In the future they could be used to detect subjects who are possibly at risk of developing Parkinsonism and to be able to assess the effect of therapies that may have a potential modifying effect on the disease. [REV NEUROL 2008; 46: 430-5] Key words. [123]I-FP-CIT. IBZM. MIBG. Parkinson’s disease. SPECT.

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