I.

DENOMINACION DISTINTIVA

ZITROFLAM* II.

DENOMINACION GENERICA

Azitromicina/Nimesulida III.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION

Tabletas Recubiertas. Cada tableta contiene: Azitromicina dihidratada equivalente a ............ 500 mg. de Azitromicina. Nimesulida ........................................................ 100 mg. Excipiente c.b.p. ................................................ 1 tableta.

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IV.

INDICACIONES TERAPEUTICAS

ZITROFLAM* esta indicado en infecciones del aparato respiratorio superior e inferior, incluidas otitis media, sinusitis, faringoamigdalitis, bronquitis y neumonia. Producidas entre otros por S. pneumoniae, H. influenzae y parainfluenzae, B. catarrhalis. La Azitromicina es generalmente eficaz en la erradicación de estreptococos de la orofaringe; sin embargo, no se dispone aún de datos que establezcan su eficacia en la prevención de fiebre reumática. Es eficaz en Infecciones de la piel y tejidos blandos, causadas entre otros por S. Aureus, E. coli, Klebsiela spp., B. fragilis, Enterobacter spp. En las enfermedades de transmisión sexual; indicado en el tratamiento de las infecciones genitales no complicadas producidas por Chlamydia trachomatis y en el tratamiento del chancroide por Haemophilus ducreyi, y las infecciones no complicadas debidas a cepas no multirresistentes de Neisseria gonorrhoeae. Dada la posología recomendada para estos procesos, deben excluirse las infecciones concomitantes por Treponema pallidum. La Nimesulida es un atiinflamatorio con propiedades analgésicas y antipiréticas. Esta indicado como coadyuvante para el alivio de la inflamación, dolor y fiebre, producida por infecciones agudas de las vías respiratorias superiores como otitits media, sinusitis, faringoamigdalitis o amigdalectomía. En los procesos inflamatorios del aparato musculoesquelético. En padecimientos del tejido blando que cursen con dolor inflamación y fiebre. En el postquirúrgico, cirugía dental. V.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA

Después de su administración por vía oral en el humano, la Azitromicina se distribuye ampliamente en todo el cuerpo. Su biodisponibilidad es de aproximadamente el 37%. La administración de Azitromicina después de una comida abundante disminuye su biodisponibilidad en aproximadamente el 50%.

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El tiempo requerido para alcanzar los niveles plasmáticos máximos es de dos a tres horas. La vida media terminal de eliminación plasmática refleja estrechamente la vida media de depleción tisular de dos a cuatro días. En los voluntarios de edad avanzada (mayores de 65 años), después de un régimen de cinco días, se observaron valores del área bajo la curva (ABC) ligeramente mayores a los observados en los voluntarios jóvenes (menores de 40 años), pero éstos no se consideraron de significado clínico y por lo tanto, no se recomienda un ajuste en la dosis. En estudios en animales, se han observado altas concentraciones de Azitromicina en fagocitos. En modelos experimentales, se ha observado que hay mayor liberación de Azitromicina durante la fagocitosis activa que cuando se compara con fagocitos no estimulados. En los modelos animales, esto da por resultado la liberación de altas concentraciones de Azitromicina en el sitio de la infección. Los estudios de farmacocinética en humanos han demostrado niveles de Azitromicina mucho más elevados en los tejidos que en el plasma (hasta 50 veces la concentración máxima observada en el plasma), lo que indica que la droga se une fuertemente a los tejidos. Después de una dosis de 500 mg, las concentraciones en los tejidos blancos como pulmón, amígdala y próstata sobrepasan las CIM90 para los probables patógenos en dichos tejidos. Después de la administración por vía oral de dosis diarias de 600 mg de Azitromicina, las concentraciones sanguíneas máximas promedio (Cmáx) fueron de 0.33 mcg/ml y 0.55 mcg/ml en el día 1 y en el día 22, respectivamente. Las concentraciones pico promedio observadas en leucocitos, el principal sitio de infección diseminada por MAC fueron 252 mcg/ml (+/- 49%) y permanecieron arriba de 146 mcg/ml (+/- 33% para 24 horas) en estado estable. La ruta principal de eliminación de Azitromicina es la excreción biliar del compuesto no metabolizado después de su administración por vía oral. Se han encontrado concentraciones muy altas de droga sin cambio en la bilis humana, junto con 10 metabolitos formados por N y O desmetilación, por hidroxilación de los anillos desoxamina y aglicona y por rompimiento del conjugado cladinosa. La

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comparación de los niveles alcanzados en los tejidos por los métodos microbiológicos y de cromatografía líquida de alta presión sugiere que los metabolitos no juegan ningún papel en la actividad microbiológica de la Azitromicina. Después de la administración de una dosis única de 1 g de Azitromicina por vía oral, la farmacocinética en sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada (IFG 10-80 ml/min) no fue afectada. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en el ABC0-120 (8.8 µg • horas/ml vs. 11.7 µg • horas/ml), Cmáx (1.0 µg/ml vs. 1.6 µg/ml) y CLr (2.3 ml/min/kg vs. 0.2 ml/min/kg) entre el grupo con insuficiencia renal severa (IFG < 10 ml/min) y el grupo con función renal normal. En pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A) a moderada (clase B), no existe evidencia de modificaciones importantes de la farmacocinética de Azitromicina en el suero, comparativamente con pacientes con funcionamiento hepático normal. Parece ser que en estos pacientes aumenta la recuperación urinaria de Azitromicina, probablemente para compensar la disminución en la eliminación hepática. Datos preclínicos de seguridad: En estudios en animales donde se administraron dosis elevadas y se obtuvieron concentraciones 40 veces superiores a las esperadas en la práctica clínica, se apreció que la Azitromicina causa fosfolipidosis reversible, generalmente sin consecuencias toxicológicas perceptibles. No hay evidencia de que esto pueda aplicarse en el curso del empleo normal de la Azitromicina en humanos. La Nimesulida se absorbe con rapidez a nivel gastrointestinal. Después de la administración de 100 mg por vía oral (en voluntarios sanos) el fármaco es rápida y extensamente absorbido, alcanzando concentraciones medias en plasma de 3 a 4 mg/L entre las 2 a 4 horas después de la administración, la presencia de alimento en el estómago no modifica la velocidad de la absorción. Nimesulida es rápidamente distribuida, principalmente través del compartimento de líquido extracelular y sus valores de volumen de distribución están en un rango de 0.19 a 0.35 l/ Kg. Se liga a proteínas plasmáticas en un 96 a 99% siendo directamente proporcional a su concentración plasmática. Los niveles plasmáticos se aprecian a partir de 1.27 minutos.

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Con la administración oral las concentraciones declinan en forma no exponencial después de alcanzar los niveles pico. Se metaboliza completamente en el hígado, identificándose en el plasma el metabolito 4-hidroxi-nimesulida, la ligera acumulación de este metabolito en pacientes con moderada deficiencia renal parece no tener significancia clínica. Se elimina por excreción urinaria en un 80% y por las heces en un 20%. Mecanismo de acción: In vivo Nimesulida demuestra una potencia antiinflamatoria tres veces superior a la indometacina. In vitro, se ha demostrado que Nimesulida inhibe la biosíntesis de las prostaglandinas con una potencia superior a la del ácido acetilsalicílico. Las consideraciones de orden químico sobre la estructura molecular de Nimesulida, atribuyen a este fármaco una actividad inhibidora o neutralizadora de los radicales superóxido producidos por los neutrófilos y macrófagos, que están presentes en la oxidación del ácido araquidónico en gran cantidad durante el transcurso de los procesos inflamatorios, dando lugar de este modo a su potente acción antiinflamatoria. Los radicales libres de oxígeno, son capaces de alterar reversible e irreversiblemente compuestos bioquímicos, como ácidos nucleicos, proteínas, aminoácidos libres, lípidos, lipoproteínas, carbohidratos y moléculas presentes en el tejido conectivo causando daño tisular directo. Por otro lado, se ha demostrado que, en condiciones normales, la alfa-1-antitripsina regula la actividad proteolítica de la elastasa y es capaz de pasar de la circulación sanguínea a los tejidos inflamados y de inhibir esta enzima, debido a la afinidad que tienen los radicales superóxido con la alfa-1-antitripsina. El descubrimiento que la elastasa de los neutrófilos contribuye sustancialmente a la destrucción del tejido conjuntivo en varias condiciones patológicas, en especial las enfermedades del aparato respiratorio, ha conducido a buscar inhibidores adecuados de esta enzima para uso terapéutico. De esta forma se encontró que Nimesulida logra reducir eficazmente la disponibilidad del radical superóxido en el microambiente de los neutrófilos, logrando un efecto protector sobre la alfa-1-antitripsina, lo cual contribuye a su

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acción antiinflamatoria al limitar la actividad destructiva de la elastasa, evitando así el daño tisular y logrando el control de la inflamación y del dolor partir de la primera dosis, diferenciándose de los antiinflamatorios no esteroideos (AINE's) que no actúan sobre los radicales superóxido y que funcionan únicamente como inhibidores de la biosíntesis de las prostaglandinas. En conclusión, la acción antiinflamatoria de Nimesulida es producida al limitar la acción de los radicales superóxido que provocan daño tisular. El efecto antipirético se debe a que reduce la vasodilatación. La acción analgésica se deriva de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas reduciendo así el dolor. Diferentes estudios han demostrado que en las afecciones de las vías respiratorias, La Nimesulida facilita la penetración de la Azitromicina, coadyuvando a una eficaz remisión de los síntomas, por lo cual la administración de una vez al día facilita la penetración de la Azitromicina, permaneciendo en el tejido. Clínicamente se ha observado que Nimesulida tiene buena tolerancia y baja incidencia de efectos secundarios gástricos. Experimentalmente se ha demostrado que Nimesulida no induce alteraciones gástricas de la biosíntesis del PGI2 y PGE2, que fueran significativas para la citoprotección gástrica a diferencia del ácido acetilsalicílico, naproxeno y de la indometacina. La eficacia antiinflamatoria de Nimesulida no se vio modificada en los animales suprarrenalectomizados. VI.

CONTRAINDICACIONES

Está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad conocida (broncospasmo, rinitis y urticaria) a Nimesulida, ácido acetil salicilico, o a otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos, así como en aquellas personas hipersensibles o con antecedentes de alergia a la Azitromicina o a los macrólidos. No se deberá administrar en sujetos con úlcera péptica activa, antecedentes de ulceración recurrente, hemorragia gastrointestinal activa o enfermedad intestinal inflamatoria.

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La Nimesulida está contraindicado en pacientes con citopenias, trastornos de la coagulación e hipertensión arterial severa o insuficiencia cardiaca. VII.

PRECAUCIONES GENERALES

No se administre a niños menores de un año. En ancianos no se precisa ajuste de la dosis, excepto en caso de insuficiencia hepática grave en la que debe reducirse la dosis a un tercio.

VIII.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Los estudios en animales han demostrado que la Azitromicina atraviesa la placenta, pero no revelaron evidencia de daño al feto. No se administre a mujeres embarazadas. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar su administración durante la misma. IX.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

La combinación de Azitromicina/Nimesulida es bien tolerada con baja frecuencia de efectos colaterales. La mayoría de esto efectos son de origen gastrointestinal, observándose ocasionalmente anorexia, náuseas, pirosis, vómito, diarrea (rara vez causando deshidratación), heces blandas, dispepsia, malestar abdominal, cólicos y flatulencia. Podría causar vértigo y dolor de cabeza. Se ha informado deterioro de la audición con antibióticos macrolidos, incluyendo perdida de la audición, sordera y/o tinnitus, en algunos pacientes que recibieron Azitromicina. Muchos de estos han sido asociados con el uso prolongado de dosis elevadas en estudios de investigación, la mayoría de los eventos fueron reversibles. Se ha reportado nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Se ha informado casos de anormalidades en la función hepática incluyendo hepatitis e ictericia colestásica. También cefalea, mareo, vértigo y somnolencia.

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Se han observado en estudios clínicos episodios transitorios de neutropenia leve, aunque no se ha establecido una relación causal con Azitromicina. Se han presentado reacciones alérgicas que incluyen rash, fotosensibilidad, artralgia, edema, urticaria, angioedema y anafilaxia. Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular, al igual que con otros macrolidos, aunque su relación causal con Azitromicina no ha sido establecida. Rara vez han ocurrido reacciones cutáneas serias, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. X.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO

No se deben ingerir antiácidos conjuntamente ya que reducen los niveles séricos máximos, debe monitorearse al paciente cuando se administra teofilina o warfarina junto con Azitromicina. Aunque no se han reportado interacciones con los siguientes medicamentos se debe monitorear al paciente cuando se administran junto con Azitromicina, debido a una posible interacción con: Digoxina, ergotamina o dihidroergotamina, triazolam, medicamentos metabolizados por el citocromo P450. Se aconseja vigilar los niveles plasmáticos de ciclosporina y teofilina por posible inhibición de su metabolismo hepático. Su uso simultaneo con rifabutina, puede asociarse a neutropenia. XI.

ALTERACIONES LABORATORIO

EN

LOS

RESULTADOS

DE

PRUEBAS

DE

No se han reportado alteraciones en las pruebas de laboratorio. XII.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

No se ha reportado efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad.

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XIII.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

Vía de Administración: Oral. La combinación Azitromicina/Nimesulida debe administrarse como única dosis diaria. Adultos: Una tableta diaria por tres días. En caso de infección por Chlamidia tracomatis, Haemophilus ducrey o cepas susceptibles de Neisseria gonorrhoeae dos tabletas de 500 mg (1 gramo) como dosis única a cada uno de la pareja. XIV.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

No existen datos en relación con sobredosis. Están indicados el lavado gástrico y medidas generales de soporte. XV.

PRESENTACIONES

Caja con 3 y 4 tabletas recubiertas. XVI.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no mas de 30°C y en lugar seco. XVII. LEYENDAS DE PROTECCION Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

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XVIII. NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES MEDICAS, S.A. DE C.V. CARRETERA A NOGALES No. 850 LA VENTA DEL ASTILLERO CP 45220 ZAPOPAN, JALISCO, MEXICO. XIX.

NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARIA

No. De Registro.

092M2004/SSA

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INFORMACION PARA PRESCRIBIR REDUCIDA

I.

DENOMINACION DISTINTIVA

ZITROFLAM* II.

DENOMINACION GENERICA

Azitromicina/Nimesulida III.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION

Tabletas Recubiertas. Cada tableta contiene: Azitromicina dihidratada equivalente a ............ 500 mg. de Azitromicina. Nimesulida ........................................................ 100 mg. Excipiente c.b.p. ................................................ 1 tableta. IV.

INDICACIONES TERAPEUTICAS

ZITROFLAM* esta indicado en infecciones del aparato respiratorio superior e inferior, incluidas otitis media, sinusitis, faringoamigdalitis, bronquitis y neumonia. Producidas entre otros por S. pneumoniae, H. influenzae y parainfluenzae, B. catarrhalis. La Azitromicina es generalmente eficaz en la erradicación de estreptococos de la orofaringe; sin embargo, no se dispone aún de datos que establezcan su eficacia en la prevención de fiebre reumática. Es eficaz en Infecciones de la piel y tejidos blandos, causadas entre otros por S. Aureus, E. coli, Klebsiela spp., B. fragilis, Enterobacter spp.

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En las enfermedades de transmisión sexual; indicado en el tratamiento de las infecciones genitales no complicadas producidas por Chlamydia trachomatis y en el tratamiento del chancroide por Haemophilus ducreyi, y las infecciones no complicadas debidas a cepas no multirresistentes de Neisseria gonorrhoeae. Dada la posología recomendada para estos procesos, deben excluirse las infecciones concomitantes por Treponema pallidum. La Nimesulida es un atiinflamatorio con propiedades analgésicas y antipiréticas. Esta indicado como coadyuvante para el alivio de la inflamación, dolor y fiebre, producida por infecciones agudas de las vías respiratorias superiores como otitits media, sinusitis, faringoamigdalitis o amigdalectomía. En los procesos inflamatorios del aparato musculoesquelético. En padecimientos del tejido blando que cursen con dolor inflamación y fiebre. En el postquirúrgico, cirugía dental. V.

CONTRAINDICACIONES

Está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad conocida (broncospasmo, rinitis y urticaria) a Nimesulida, ácido acetil salicilico, o a otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos, así como en aquellas personas hipersensibles o con antecedentes de alergia a la Azitromicina o a los macrólidos. No se deberá administrar en sujetos con úlcera péptica activa, antecedentes de ulceración recurrente, hemorragia gastrointestinal activa o enfermedad intestinal inflamatoria. La Nimesulida está contraindicado en pacientes con citopenias, trastornos de la coagulación e hipertensión arterial severa o insuficiencia cardiaca. VI.

PRECAUCIONES GENERALES

No se administre a niños menores de un año.

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En ancianos no se precisa ajuste de la dosis, excepto en caso de insuficiencia hepática grave en la que debe reducirse la dosis a un tercio. VII.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Los estudios en animales han demostrado que la Azitromicina atraviesa la placenta, pero no revelaron evidencia de daño al feto. No se administre a mujeres embarazadas. Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar su administración durante la misma. VIII.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

La combinación de Azitromicina/Nimesulida es bien tolerada con baja frecuencia de efectos colaterales. La mayoría de esto efectos son de origen gastrointestinal, observándose ocasionalmente anorexia, náuseas, pirosis, vómito, diarrea (rara vez causando deshidratación), heces blandas, dispepsia, malestar abdominal, cólicos y flatulencia. Podría causar vértigo y dolor de cabeza. Se ha informado deterioro de la audición con antibióticos macrolidos, incluyendo perdida de la audición, sordera y/o tinnitus, en algunos pacientes que recibieron Azitromicina. Muchos de estos han sido asociados con el uso prolongado de dosis elevadas en estudios de investigación, la mayoría de los eventos fueron reversibles. Se ha reportado nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda. Se ha informado casos de anormalidades en la función hepática incluyendo hepatitis e ictericia colestásica. También cefalea, mareo, vértigo y somnolencia. Se han observado en estudios clínicos episodios transitorios de neutropenia leve, aunque no se ha establecido una relación causal con Azitromicina. Se han presentado reacciones alérgicas que incluyen rash, fotosensibilidad, artralgia, edema, urticaria, angioedema y anafilaxia.

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Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular, al igual que con otros macrolidos, aunque su relación causal con Azitromicina no ha sido establecida. Rara vez han ocurrido reacciones cutáneas serias, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. IX.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO

No se deben ingerir antiácidos conjuntamente ya que reducen los niveles séricos máximos, debe monitorearse al paciente cuando se administra teofilina o warfarina junto con Azitromicina. Aunque no se han reportado interacciones con los siguientes medicamentos se debe monitorear al paciente cuando se administran junto con Azitromicina, debido a una posible interacción con: Digoxina, ergotamina o dihidroergotamina, triazolam, medicamentos metabolizados por el citocromo P450. Se aconseja vigilar los niveles plasmáticos de ciclosporina y teofilina por posible inhibición de su metabolismo hepático. Su uso simultaneo con rifabutina, puede asociarse a neutropenia. X.

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD

No se ha reportado efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad. XI.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION

Vía de Administración: Oral. La combinación Azitromicina/Nimesulida debe administrarse como única dosis diaria. Adultos: Una tableta diaria por tres días. En caso de infección por Chlamidia tracomatis, Haemophilus ducrey o cepas susceptibles de Neisseria gonorrhoeae dos tabletas de 500 mg (1 gramo) como dosis única a cada uno de la pareja.

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XII.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL

No existen datos en relación con sobredosis. Están indicados el lavado gástrico y medidas generales de soporte. XIII.

PRESENTACIONES

Caja con 3 y 4 tabletas recubiertas. XIV.

LEYENDAS DE PROTECCION

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. XV.

NOMBRE Y DOMICILIO DEL LABORATORIO

REPRESENTACIONES E INVESTIGACIONES MEDICAS, S.A. DE C.V. CARRETERA A NOGALES No. 850 LA VENTA DEL ASTILLERO CP 45220 ZAPOPAN, JALISCO, MEXICO. XVI.

NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARIA

No. De Registro.

092M2004/SSA

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