Inflamación, enfermedad inflamatoria y aterosclerosis coronaria

Editor responsable Dr. Angel F. González Caamaño

Sociedad Mexicana para el Estudio de la Hipertensión Arterial Dr. Angel F. González Caamaño

Miembro de la Sociedad Mexicana para el Estudio de la Hipertensión Miembro del Consejo Mexicano de Hipertensión Miembro de la Sociedad Mexicana de Hipertensión Miembro de la Sociedad Interamericana de Hipertensión Miembro de la Sociedad Internacional de Hipertensión Miembro de la Sociedad Mexicana de Cardiología Miembro del American College of Cardiology Miembro del American Heart Association Miembro del Consejo Mexicano de Aterosclerosis Profesor Titular Facultad de Medicina UNAM Editor en Jefe de la revista "Lancet" México

Inflamación, enfermedad inflamatoria y aterosclerosis coronaria

Introducción La inflamación de la pared vascular inedia el inicio y progresión de la aterosclerosis y complicaciones trombóticas agudas, liste proceso implica el reclutamiento, retención y acumulación de macrófagos derivados de monocitos, dendritas y mastocitos implicados con menos frecuencia. Estas células inflamatorias orquestan la respuesta inflamatoria a través de la liberación de atocinas. Las citocinas son polipéptidos de señalización intercelular con múltiples implicación en las vías autocrinas y paracrinas. Estos mediadores inflamatorios activan los elementos de respuesta hepática responsables de activar la respuesta sistémica de fase aguda. Los niveles de citocinas pueden no ser detectables en muestras plasmáticas de individuos aparentemente sanos y pacientes con cardiopatía coronaria (CC) estable. Sin embargo, las mayores concentraciones séricas de interleucina (IL)-6, la principal citocina de la respuesta de fase aguda, pronostica un evento cardiovascular inicial y, altos niveles del factor de necrosis tu moral a (TNFa) identifican pacientes con CC estable en riesgo de eventos cardiovasculares recurrentes. Pese a que las citocinas pueden estar más cercanas al proceso inflamatorio subyacente, las fosfolipasas y proteínas de fase aguda hepáticamente sintetizadas sirven como mediciones cuantificables, sí bien indirectas, de la inflamación vascular. Durante el año pasado hubo una evolución en el conocimiento referente a la utilidad de los marcadores inflamatorios para identificar pacientes propensos a o vulnerables a enfermedades cardiovasculares (ECV), factores pronóstico en síndromes coronarios agudos (SCA), y objetivos potenciales para intervenciones preventivas. Sin embargo, carecemos de estudios clínicos con tratamientos específicos que inhiban la activación o bloqueen los efectores de una vía inflamatoria en particular.

Traslado a la práctica clínica La justificación clínica a menudo proporcionada para la medición de marcadores inflamatorios en poblaciones en apariencia sanas es aumentar las herramientas de evaluación de riesgo convencionalmente utilizadas trasladando información sobre vías inflamatorias vasculares a pruebas clínica-

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mente útiles de biomarcadores inflamatorios. La contribución de los procesos inflamatorios a la patogenia y pronóstico de las enfermedades cardiovasculares puede variar según la población que está siendo estudiada. En síndromes cardiovasculares agudos, los marcadores infamatorios se han utilizado para identificar pacientes con el peor pronóstico en el plazo corto (< 30 días) e intermedio. Esta sección revisará los estudios prospectivos, basados en la población, representativos que han investigado las asociaciones entre ciertos mediadores inflamatorios y los eventos cardiovasculares incidentes. En la siguiente sección, revisamos evidencia referente a la utilidad clínica de estos marcadores inflamatorios como herramienta de pronóstico en síndromes coronarios agudos. Posteriormente, revisaremos los criterios para el uso clínico de marcadores inflamatorios en la evaluación del riesgo.

La lipoproteína de baja densidad modificada por oxidación activa genes inflamatorios La modificación oxidativa de la lipoproteína de baja densidad (LDL) es necesaria para la carga del colesterol de los macrófagos tisulares, y sirve como mensajero que activa las vías inflamatorias específicas. La LDL oxidada (LDLox) mínimamente modificada activa el factor nuclear KB (FN-KB) y la proteína activadora 1 de los (actores de transcripción sensibles a oxidorreducción, que a su vez transcriben los genes que codifican quimocinas, citocinas y moléculas de adhesión localizadas en el endotelio, cuyos productos median las respuestas inflamatorias e inmunológicas y enzimas proteolíticas que alteran la integridad estructural de la capa fibrosa (Fig. 1) |1|. FN-KB activa la expresión de los genes que codifican TNFa e IL-1 p, que a su vez, incrementan la transcripción de IL-6, que regula la síntesis hepática de proteína C reactiva (PCR) y proteína sérica amiloide (PSA). Además, LDLox mínimamente modificada aumenta la agregación plaquetaria a través de la activación de fosfolipasa A2 y mayor producción de tromboxano A2 de plaquetas |2|. Varias enzimas identificadas en las lesiones ateroscleróticas contribuyen a la modificación oxidativa de la LDL |3|. Éstas incluyen fosfolipasa A2 secretora asociada a lipoproteína y lipoxigenasas, mieloperoxidasa, oxidasas dinucleótidos de nicotinamida y adenina (NADPH), oxidasa de la xantina oxidasa y sintetasas de óxido nítrico (Fig. 2). La utilidad clínica de estas enzimas que inducen oxidación y proinflamatorias se discutirá por separado. Las partículas de lipoproteína de alta densidad (HDL) proporcionan protección antioxidante a las partículas LDL al depurar especies reactivas de oxígeno |3|. Al evitar la oxidación de LDL, la HDL también puede evitar la inhibición asociada de la sintetasas de óxido nítrico endotelial |4|. En términos de efectos antiinflamatorios, la HDL puede reducir la regulación al alza mediada por citocinas de moléculas de adhesión celular y bloquear la cascada de señalización de FN-B. Sin embargo, las acciones proinflamatorias de la HDL fueron demostradas en un pequeño estudio de varones con CC y niveles altos de colesterol HDL (> 84 mg/dl) |7|.Esta aparente paradoja puede derivarse de la preponderancia de partículas LDL grandes, que son menos eficaces para depurar radicales libres, en personas con niveles altos de colesterol HDL|8|.

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ETAPA 1

ETAPA 2

ETAPA 3 (placa madura)

Monocitos

Células endoteliales

ETAPA 4 (evento clínicamente relevante) Coágulo Fisura de la placa

íntima Respuesta al riesgo

Inflamación crónica

Desechos de lípidos

Muscular lisa (a)

(b) FLA2-Lp Fosfolípidos "C"=ésteres de colesterol "T"=triglicéridos

Gotas de lípidos Macrófagos llenos de lípidos con aspecto "espumoso"

Oxidación LDL

LDLox

Acidos grasos oxidados Lisofosfatidilcolina (también conocida como lisolocitina)

Mediadores inflamatorios

Musculo liso Fig. 1 El papel de A2 asociada a lipoproteína (FLA2-Lp) en el desdoblamiento de fosfolípidos oxidados. Fuente: Macphee (2001)

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Lipoproteína de baja densidad modificada por oxidación, aterosclerosis y eventos cardiovasculares La LDL modificada por oxidación está asociada con un mayor grosor de la íntima media en las arterias carótidas de varones clínicamente sanos |9|. En pacientes que se someten a angiografía seis meses después de angioplastia coronaria, los niveles de autoanticuerpos contra la LDL modificada por oxidación pueden predecir la progresión y regresión de lesiones ateroscleróticas |10|, y el incremento en la índice de conjugación dieno LDL (LDLox) a colesterol LDL se ha asociado independientemente con la severidad de la aterosclerosis coronaria en el ser humano |11|. Dos estudios han investigado las relaciones entre los niveles de autoanticuerpos contra LDLox y los eventos cardiovasculares entre personas sin arteriopatía coronaria. En un estudio de casos frente na cohorte de 91 pacientes recientemente diagnosticados con diabetes tipo 2 y 82 controles no diabéticos comparables, los autoanticuerpos contra LDLox no fueron diferentes entre los grupos a pesar de la incidencia 4.1 veces más alta de eventos cariovascular fatales y no fatales a 10 años en el grupo con diabetes|12|. En un estudio de casos frente a control anidados de 89 varones de 45 a 74 años con eventos coronarios y 267 controles con edades semejantes, los niveles altos de autoanticuerpos contra LDLox plasmáticos se vieron acompañados de un 4.25 (intervalo de confianza (IC) del 95% 2.09 - 8.63) para el tertil superior (> 108 a < 186 U/l) versus el tertil inferior (38.2 a < 84.2 U/l;p < 0.0001) en modelos que se ajustaron para edad, tabaquismo, hipertensión, obesidad, actividad física, escolaridad y consumo de alcohol |13|.El valor de predicción de LDLox se vio atenuado en modelos que contenían el índice de colesterol total/colesterol HDL, PCRy otros factores de riesgo cardiovasculares. Los análisis futuros deberán incluir ajuste para los números de partículas LDL.

Lipoxigenasas Las lipoxigenasas son una fuente importante de especies reactivas de oxígeno que contribuyen a la oxidación de LDL (Fig. 2). La enzima 5-lipoxigenasa es el paso inicial limitante en la biosíntesis de leucotrienos. En lesiones ateroscleróticas avanzadas en las regiones más propensas a ruptura se observan gran cantidad de células que expresan 5-lipoxigenasa |14|. Específicamente, la 5-lipoxigenasa está expresada en monocitos, macrófagos, dendritas y mastocitos. Los productos biológicamente activos generados por las 5-lipoxigcnasas son los leucotrienos B4, y C4. El leucotrieno B4 es un quimioatractivo potencial para macrófagos e induce la adhesión de monocitos y células T al endotelio vascular. El leucotrieno C4 es un cisteinil leucotrieno que incrementa la permeabilidad vascular e induce vasoconstricción. La base genética de la inflamación de la pared arterial fue explorada en dos estudios recientes. La variante del promotor del genotipo 5-lipoxigenasa (ALOX5) se detectó en 6.0% de 470 varones y mujeres de edad mediana sanos reclutados en el Angeles Atherosclerosis Study (Estudio de Ateroscle-

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LDL

LDL

LDL

Oxidación

LDL modificada

MCP-1 Monocitos LDL modificada

Moléculas de adhesión Macrófago

LDL modificada

Citocinas LDL modificada

Célula espumosa

Metaloproteinasa

Factores de crecimiento Proliferación celular Degradación de matriz Fig. 2 Papel de la mieloperoxidasa en la vulnerabilidad de la placa Fuente: Hazen (2004)

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rosis de los Ángeles) |15|. En los análisis de multivariables, el grosor de la íntima media aumentó en los portadores de dos alelos variantes comparado con portadores del alelo común (tasa de probabilidad 4.1; IC del 95% 2.1 - 8.2; p < 0.0001). En un escaneo de todo el genoma en dos poblaciones, un haplotipo de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) de cuatro marcadores en el locus que abarca el gen ALOX5AP, que codifica la proteína activado-radel a5-lipoxigenasa (FLAP), se asoció con un mayor riesgo de infarto del miocardio y evento vascular cerebral |16|.En 713 personas de Islandia con infarto del miocardio, el haplotipo A tuvo una frecuencia de 15.8% versus 9.5% en 837 controles basados en la población. El haplotipo A se asoció con un riesgo 1.8 veces mayor (riesgo atribuible a la población 0.135) de infarto del miocardio y evento vascular cerebral. El riesgo atribuible a la población asociado con el haplotipo A fue 3.5%. En una cohorte británica que incluyó 753 personas con infarto del miocardio y 730 controles británicos, hubo un incremento no significativo en la prevalencia del haplotipo A entre aquellos que sobrevivieron al infarto del miocardio. En contraste, el haplotipo B, un haplotipo diferente y que se excluye entre sí, fue detectado en 7.5% de pacientes con infarto del miocardio comparado con 4.0% de controles í riesgo relativo 1.95; riesgo atribuible a la población 0.072).

Fosfolipasa A2 asociada a lipoproteínas La fosfolipasa A2 asociada a lipoproteína (FLA2-Lp) es una lipasa predominantemente sintetizada por macrófagos que hidroliza la fosfatidilcolina modificada por oxidación en la LDL y genera lisofosfatidilcolina y ácidos grasos oxidados |17|. (Fig. 1). En plasma humano, la FLA2-Lp reside principalmente en LD1 y está más estrechamente unida a la superficie polar de las partículas LDL pequeñas más electronegativas. Varios estudios prospectivos han reportado la asociación entre niveles altos de FLA2-Lp y futuro riesgo cardiovascular en distintas poblaciones (Tabla 1). Recientemente, la concentración de FLA2Lp se determinó en 934 varones aparentemente sanos de 45 a 64 años de edad que participaron en el proyecto MONitoring of trenas and determinants in CArdiovascular disease (Monitoreo de tendencias y determinantes en la enfermedad cardiovascular - MONICA) basado en Augsburg |18|.Los niveles básales de FLA2-Lp fueron más altos en pacientes que experimentaron un evento comparado con pacientes libres de eventos (295 ±113 versus 263 ± 79 ng/m I; p