Nuevas Estrategias con Inhibidores de Puntos de Control Celular en Linfomas de Hodgkin Dra. María Alejandra Torres Viera Hematología Oncología 360, Caracas

Caracas, Marzo 2016

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LH: Sobrevida De Acuerdo a la Histología

Quimioterapia de primera Línea para LH estadios intermedios y avanzados

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Hodgkin PFS

tumor

Células Tumorales, Microambiente y Modulación

Mecanismo de Evasión Sistema Inmune (escape) Células Tumorales

Rol De Las Vías Control PD-1

MHC + tumor antigen Tumor Tumor Cell Cell Death PD-L1

TCR

Activated Ac#vated Inac#ve T cell T T cell cell T cell

TC R

Inactive T cell

Y

nivolumab PD-1

PD-1

Perforin, Granzyme

MoAbs – monoclonal antibodies; MHC – major histocompatibility complex; TCR – T-cell receptor

Keir et al, Ann Rev Immunol 2008; 26:677-704 Pardoll, Nat Rev Cancer 2012;12(4):252-64.

- 584 Oral Presentation: PD-1 Blockade With Pembrolizumab in Patients With Classical Hodgkin Lymphoma After Brentuximab Vedotin Failure: Safety, Efficacy, and Biomarker Assessment. P. Armand

RACIONAL !  En las células tumorales a unión del PD-1 a su ligando PD-L1 y PD-L2 inhibe la activación de las células T, perimitiendo a la célula tumoral evadir la respuesta de defensa inmune.

!  PD-1Tiene un rol inhibitorio en el cortejo inflamatorio de las células T de los LH clasicos.

!  La amplification de

9p24.1es muy frecuente en los LH clásicos y resultan en una sobre expresión PD-L1 y PD-L2.

!  Pembrolizumab y Nivolumomab , son anticuerpos monoclonales humanizados Ig4 contra el receptor PD-1, media el bloqueo de PD-L1 y PD-L2.

!  Han demostrado efecto antitumoral y respuestas durables en múltiples tumores sólidos, sobre todo Melanoma y Pulmón y más recientemente hematológicos (Proc ASCO 2014, Abstract LBA 9000; Proc ASCO 2014, Abstract 8020).

!  Los Linfocitos T peritumorales

!  Los genes que codifican para PD-L1/

PD-L2 están localizados Cromosoma 9p24 que sabemos está amplificado en los LH clásicos y podría ser un mecanismo de escape inmune de la célula RS.

expresan PD1. !  Las células RS expresan PD-L1 y

PD-L2 ! 

El virus de E. Barr positivo en el 60% de los LHc podría ser además otra forma de activaión y sobreexpresión de PD-L1 en la células RS

Los Dos Agentes Inhibidores PD1

ASH 2014: Anti PD-1en LH R/R con Falla a Br. Vedotin

Nivolumab /Pembroluzumab, Seguridad

!  NO Eventos adversos grado 4 !  Eventos adeversos que requirieran descontinuación Tto: ! 

Trombopenia, Pancreatitits, Colitis y Diarrea 10% Linfopenia, Aumento de las Lipasas, 7% neumonitis 10%, Tiroiditis e hipotiroidismo 10%

Armand et al, ASH 2014; Oral Abstract 624

R/R – relapsed/refractory; HL – Hodgkin lymphoma; AE – adverse events

ASH: Otras Presentaciones Importantes Abstract #505) Oral Presentation: Pembrolizumab in Combination with Lenalidomide and Low-Dose Dexamethasone for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM): Keynote-023. J. San Miguel. Monday, Dec. 7, 7:00 AM EST. Location: Hall E1 (Orange County Convention Center). (Abstract #506) Oral Presentation: A Phase II Study of Anti PD-1 Antibody Pembrolizumab, Pomalidomide and Dexamethasone in Patients with Relapsed/ Refractory Multiple Myeloma (RRMM). A. Badros. Monday, Dec. 7, 7:15 AM EST. Location: Hall E1 (Orange County Convention Center). (Abstract #834) Oral Presentation: PD-1 Blockade with Pembrolizumab (MK-3475) in Relapsed/Refractory CLL including Richter Transformation: an early efficacy report from a phase 2 trial (MC1485). W. Ding. Monday, Dec. 7, 5:45 PM EST. Location: Valencia BC (Orange County Convention Center). (Abstract #3986) Poster Presentation: Phase 1b Study of PD-1 Blockade with Pembrolizumab in Patients with Relapsed/Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma (PMBCL). P. Zinzani. Monday, Dec. 7, 6:00 PM – 8:00 PM EST. Location: Hall A (Orange County Convention Center).

Preguntas Por Resolver

!  Las respuestas a estos inhibidores de puntos de control

depende estrictamente de su expresión tisular? !  Hay definitivamente respuestas diversas en el espectro

hematológico, será mejor su utilización en combinación?

Nuevos Estudios