NUEVOS TRATAMIENTOS EN EL SÍNDROME NEFRÓTICO CORTICO-DEPENDIENTE Y CORTICO-RESISTENTE 5to CONGRESO ARGENTINO DE NEFROLOGÍA PEDIÁTRICA

Dr. Miguel Liern Servicio de Nefrología Htal. Gral. de Niños R. Gutiérrez

OBJETIVO BUSCADO: ENCONTRAR UN INMUNOSUPRESOR QUE PERMITA: SNCD:Discontinuar o reducir la dosis de corticoides

Atenuar la Toxicidad esteroide

SNCR: Reducir la magnitud de la proteinuria

Evitar la potencial evolución a la IRC

PERSISTENCIA EN REMISIÓN SIN TRATAMIENTO

MICOFENOLATO SODICO (PRODROGA del ácido micofenólico) „

Comprimidos de 180 y 360 mg (fórmula con cubierta entérica).

„

Rápida y completa absorción en el tracto gastrointestinal.

„

Circula unido a la albúmina en un rango aproximado del 97 al 99%.

„

Es inactivado a nivel hepático, perdiendo su actividad farmacológica.

„

Bajo nivel de nefrotoxicidad.

MICOFENOLATO SÓDICO Acción: „ Inhibidor selectivo, no competitivo de la Inosin-monofosfato dehidrogenasa (IMPDH). „ Bloquea la biosíntesis de purinas. „ Inhibe la proliferación de linfocitos B y T. „ Reduce la síntesis de anticuerpos. „ Reduce la migración de células inflamatorias hacia el glomérulo. Eventos adversos: „ Nauseas, vómitos y diarrea (relacionados con la dosis, con el nivel en sangre y con el tiempo inicial). „ Leucopenia. „ Tos seca y disnea. „ Síndrome inflamatorio agudo.

TRABAJOS PUBLICADOS CON SNCD Y SNRF EN POBLACIÓN PEDIÁTRICA AUTOR

TIPO DE ESTUDIO Y PACIENTES

DURACIÓ DURACIÓN Y DOSIS DIARIA

RECAÍ RECAÍDAS (ANUAL) PRE Y POSTPOST-MF

EFECTOS ADVERSOS

Barletta (2003))

Retrospectivo 14 SNCD (10 CsACsA-dependientes )

12 meses 800–1,200 mg/m2

Pre-MF: 2.85±0.4 MF: 1.07±0.3

Trastornos gastrointestinales

Gellermann (2004)

Prospectivo 7 pac. SNRF

25.4 meses (15.3–39) 1,000 mg/m2

5/6 pacientes con CM no tuvieron recaídas durante el tratamiento

acné

Mendizábal (2005))

Prospectivo 21 pac. SNCD ( todos con tratamiento previo con CsA) CsA)

8.4 meses (6–19) 1,235 mg/m2 (828–1,772)

pre-MF: no informado Remisión: 9 pac.

Malestar general, trastornos gastointestinales

Novak (2005)

Retrospectivo 21 SNCD

12 meses (2.4–24) 1,200 mg/m2 (max. 2 g)

Pre-MF: 9.6±4.9 MF: 5.6±5.2

Trastornos gastrointestinales varicela zoster

Al-Akash (2005)

Retrospectivo 10 SNCD, 1SNRF

12.2 meses (4–24) 948 (500–1,087) mg/m2

Pre-MF: 4.7±1.1 MF 1±1.6

Trastornos gastrointestinales Estomatitis herpética

Hogg (2006)

Prospectivo 27 SNRF y 6 SNCD

6 meses 1,200 mg/m2 (max. 2 g)

Pre-MF: 6–8.1 MF 0.47–1.1

leucopenia varicela gastritis

Fujinaga (2007)

Prospectivo 12 SNCD (post(post-CsA) CsA)

11 meses (6–42) 1,220 mg/m2

Pre-MF: 2.7±1.6 MF 0.6±0.9

ninguno

USO DE MICOFENOLATO SÓDICO (MFS) EN PACIENTES CON SNCD „ „ „ „ „

15 Pacientes (8 varones), todos en remisión. Media de edad 5 años (r:4a-7a). No biopsiados. Toxicidad esteroide: PIO, dermopatías, HTA, requerimiento altas dosis corticoides. Tiempo medio transcurrido desde el diagnóstico clínico del SN hasta iniciar el tratamiento con MFS : 12 meses (r 9m-13m).

TRATAMIENTO: „ Duración: 16 meses. „ Dosis MFS: 540mg/m2/día a 720mg/m2/día. + „ Meprednisona: inicial 0.5mg/kg/días alternos x 3 meses; 0.3mg/kg/día x 3 meses, desde 6to mes dosis cero + „ Enalapril: 0.1-0.3mg/kg/día y/o Losartán:0.8-1.2mg/kg/día RESULTADOS (control a los 30 meses promedio de iniciado el tratamiento) „ Recaídas /año/paciente: Pre-MFS:5 Post-MFS:2(reducción: 60%) „ Dosis acumulativa promedio de corticoides : „ Pre-MFS: 0.91 mg/kg/día (r:0.99-0.87) Post-MFS:0.39 mg/kg/día (r:0.36-0.43) „ Los efectos adversos con el uso del MFS fueron mínimos y no requirieron la suspensión del tratamiento.

Mycophenolate mofetil in children with steroid/cyclophosphamide-resistant Nephrotic syndrome

A prospective multicenter clinical control trial on treatment of refractory nephrotic syndrome with mycophenolate mofetil in children

Valderez Raposo de Mello

Pediatr Nephrol (2010) 25:453– 25:453–460

Z. Dang. Pediatr.Nephrol.(2008) 10(5):57510(5):575-8. Department of Pediatrics, China

Pacientes pediá pediátricos: 52 pacientes

Pacientes pediá pediátricos: 142 (10 centros)

„

Grupo 1(n:34) Csa previa luego MMF

Grupo 2 (n=18) MMF solo (CM: 19 pac.; GEFS: 30 pac.; GNM/GNMP I:3 pac.) „

TRATAMIENTO: „

MMF: 1000–1200 mg/m2/día (max. 1 g) + PD + IECA Duración: 6 meses

RESULTADOS:

Grupo 1: Remisió Remisión completa 7 pac. pac. (20.6%). Remisió Remisión parcial 13 pac. pac. (38.6%). Sin respuesta 14 pac. (41.2%). Group 2: Remisió Remisión completa 5 pac. pac. (27.8%). Remisió ó n parcial 6 (33.3%). Remisi Sin respuesta: 7 pac. (38.9%). Evento adverso: trastornos gastrointestinales

CONCLUSIONES: „ „

No hubo diferencia significativa en la respuesta en ambos grupos El MMF puede considerarse como alternativa de tratamiento menos nefrotó nefrotóxico

TRATAMIENTO: „

„

„

G 1(MMF): 87pac. 3030-40 mg /kg/d kg/díía primeros 6 meses. Respondedores: 1010-20 mg/ mg/Kg/d Kg/díía completaron 12 meses G2 (CF): :55pac Pulsos de CF:10mg/kg /díía por 2 dí CF:10mg/kg/d días bisemanal durante 3 meses luego 500 mg/m mg/m2 mensual cada 3 meses AMBOS GRUPOS: Prednisona oral (0.5(0.5-1 mg / kg / dí día) durante 2 a 3 meses luego reducció reducción gradual x 3 meses

RESULTADOS:

Proteinuria (-) finalizado el tratamiento:

„ „

G1 67 p (77%) (P 6

Cálculo el tiempo medio desde el diagnóstico inicial del síndrome nefrótico hasta el uso de sirolimus

RESULTADOS Remisió Remisión total

Remisió Remisión parcial

Sin remisió remisión

5

4

4

Dosis promedio de sirolimus (mg/d mg/díía)

3.1

3.5

5

Dosaje promedio (ng/ml) ng/ml)

7.7

8.5

9

Valor medio de atrofia tubular

1,2

Pacientes

Valor medio de fibrosis intersticial Valor medio de esclerosis glomerular

0.6 1,8

Tiempo medio desde el inicio del tratamiento (meses)

25,6

Valor medio de proteinuria prepre-sirolimus (mg/m mg/m2/hora)

208

Valor medio de la proteinuria postpost-sirolimus (mg/m mg/m2/hora)

3

1,5

2,5

1

1,7

2,2

3

26,8

30,7

216

226

18

79,5

Dañ Daño histoló histológico >6: (4 pacientes NoNo-R y 1 paciente R), (p 0.04).

P 0.01

EVENTOS ADVERSOS: TIEMPO DE APARICIÓN, DOSIS Y NIVELES DE SIROLIMUS EN SANGRE ENTERA

„

Anemia bucales

Nivel de sirolimus en sangre entera (ng/ml))

Diarrea Ulceras

14

tiempo ( días) dosis (mg/m2/día)

8.4

8 7.2

7.7

7

4.5 3.8

n:3/13 Anemia

3

n:2/13 Diarrea

n:3/13 Ulceras bucales

•Tiempo de aparición de los 3 eventos adversos observados con las correspondientes dosis y niveles de sirolimus en sangre entera. •Los 3 efectos adversos ocurrieron únicamente dentro del primer mes de iniciado el protocolo •Ningún paciente tuvo efectos adversos que obligaran a suspender el estudio

RESULTADOS:

Tiempo medio del último control: 26 meses (+/-8 meses) „ „

3/5 pacientes: Permanecieron en remisión completa 2/5 pacientes: Presentaron proteinuria significativa (remisión parcial) entre los 9 y 11 meses post-tratamientos y permanecieron sin cambios

Valor medio del daño histológico previo: 4 Tiempo medio pre- sirolimus:72 meses 3/3 pacientes: Permanecieron con remisión parcial hasta el último control „ 2 pacientes inicialmente con respuesta total, se encuentran con proteinuria significativa en el control del mes 36 Valor medio del daño histológico previo: 7 Tiempo medio pre- sirolimus: 98 meses „

4/4 pacientes: Permanecieron nefróticos hasta el último control Valor medio del daño histológico previo: 8 Tiempo medio pre-sirolimus: 101 meses

„

EL PROBLEMA A RESOLVER „ „

¿A quiénes tratar?... ¿Cuándo?...

Identificar el linaje genético seleccionaría a la población pasible de tratamiento.

GRACIAS POR LA ATENCIÓN