ORIGINALES

Farm Hosp 1995; 19 (4): 245-250

Premio de la SEFH al Mejor Proyecto de Investigación en Farmacia Hospitalaria 1993

Optimización de la actividad de las enzimas pancreáticas en fibrosis quística con comprimidos entéricos de bicarbonato sódico Barroso Pérez, C.; Hidalgo Albert, E.; Infante Pina, D.*; Oliveras Arenas, M.a; Sentís Vilalta, M.**; Tormo Carnicé, R.*, y Ventura Sola, C.** Servicio de Farmacia. *.Unidad de Gastroenterología. **.Servicio de Laboratorio. Hospital Universitario Materno-Infantil Vall d’Hebron. Barcelona.

INTRODUCCION La fibrosis quística o mucoviscidosis es una enfermedad metabólica hereditaria autosómica recesiva. La mutación que presenta una prevalencia mayor es la denominada delta F 508, que aparece en el 68 por 100 de los pacientes (Tizzano E et al., 1992). La mutación se traduce en una alteración en la proteína formadora de los canales del sodio-cloruro (debido a una ausencia de una fenilalanina en posición 508), lo que conlleva un funcionamiento anómalo de los mecanismos de secreción de estos iones, generándose un moco patológico más viscoso de lo normal. La secreción mucosa de los tejidos epiteliales de pulmones, páncreas, hígado e intestino se ve, pues, alterada. Uno de los principales problemas de la enfermedad y con manifestación más precoz es la malabsorción y la malnutrición debidas a insuficiencia pancreática, la cual se presenta casi en el 85 por 100 de los pacientes. La malabsorción está causada por una deficiencia enzimática, por una baja producción de bicarbonato y por disfunción del enterocito. La secreción inadecuada de bicarbonato hace que en el duodeno se registren pH ácidos que impiden una correcta actuación de las enzimas pancreáticas, ya sean las propias o las administradas de un modo exógeno. Aunque el desarrollo de fórmulas entéricas de concentrados enzimáticos supone un avance importante en la terapéutica, se está muy lejos de corregir completamente la malabsorción debido, según se cree, a esta baja alcalinidad duodenal ya comentada. Para aumentar la eficacia de estas preparaciones entéricas de enzimas debería optimizarse su disolución y actividad en duodeno.

Correspondencia: Concepción Barroso Pérez. Hospital Universitario Materno-Infantil Vall d’Hebrón. Paseo Vall d’Hebrón, 119-129. 08035 Barcelona.

Para conseguirlo se ha ensayado la utilización adicional de bloqueantes anti-H 2, prostaglandina E 2 e incluso omeprazol, aunque no se considera conveniente su uso en terapias prolongadas. OBJETIVOS Valorar la efectividad y la tolerancia de la asociación de comprimidos entérios de bicarbonato sódico y concentrados de enzimas pancreáticas en pacientes afectos de fibrosis quística. METODOS Se han analizado un total de 21 pacientes, 66,6 por 100 hombres y 33,3 por 100 mujeres, con una media de edad de 11,95 ± 6,10 años (intervalo: 3-27) y un peso medio de 32,24 ± 12,21 kg (intervalo: 13-52). En cuanto al grado de afectación pancreática, los pacientes se distribuyen del siguiente modo: leve (52,4 por 100), moderada (42,8 por 100) y severa (4,8 por 100). Todos los pacientes son controlados en la Unidad de Gastroenterología del hospital. De todos los pacientes se obtuvo consentimiento por escrito previa información personalizada. El estudio fue autorizado por el Comité de Etica e Investigación Clínica. Cada paciente actuó como su propio control, debido a la heterogeneidad del grupo. La tolerancia se evaluó mediante la aparición de efectos adversos digestivos (molestias abdominales, alteración del apetito y de las heces, etc.). También fue controlado el posible cambio de ritmo deposicional. La efectividad se evaluó mediante la determinación de la cantidad de amilasa, lipasa, quimotripsina y grasa en heces. Durante todo el estudio los pacientes fueron sometidos a una dieta similar estandarizada. El estudio se estructuró en tres períodos de diez días cada uno.

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Período 1. Fase de reducción de la cantidad de enzimas. Durante este período se redujo la dosis de enzimas a 2/3 de la normalmente prescrita. Durante todos los días el paciente registró el número de deposiciones diarias y el último día recogió una muestra de heces, que fue congelada para su posterior análisis. Esta metódica de registro se realizó en cada período del estudio. Período 2. Fase de administración de comprimidos entéricos de 225 mg de bicarbonato sódico conjuntamente con la dosis de enzimas pancreáticas del período 1. La dosis de bicarbonato sódico administrada fue: — 0,5 mEq/kg/día en pacientes con peso < 15 kg. — 1 mEq/kg/día en pacientes con peso > 15 kg. Se desestimó la posibilidad teórica de desarrollar alcalosis por exceso de bicarbonato debido a que la cantidad que se administró es reducida y acorde con los datos bibliográficos disponibles, aunque se comprobó mediante un análisis de orina de cada paciente. Período 3. Fase de toma de enzimas pancreáticas a dosis habituales. En esta fase el paciente tomó la cantidad de enzimas pancreáticas que estaba tomando antes de comenzar el período 1. Cápsulas de enzimas pancreáticas A los pacientes se administró la especialidad comercial Kreon ® (Kalifarma, S. A.) con la siguiente composición por cápsula: — Amilasa: 9.000 U. FIP. — Lipasa: 8.000 U. FIP. — Proteasa: 450 U. FIP. Estas enzimas están formuladas en pellets entéricos (disolución pH 6).

El control de calidad de los comprimidos recubiertos consistió en la determinación del diámetro (7-7,5 mm), altura (4,6-4,7 mm), peso (289-302 mg), dureza (11-16 kp), disgregación en medio ácido (nula), disgregación en medio alcalino (7-9 min), disolución (intactos en medio ácido, 95 por 100 a los 30 min. en medio alcalino), todo ello aplicando la metodología indicada en la Farmacopea Europea, 2.a edición (versión francesa). Determinación de amilasa, lipasa, quimotripsina en heces Las muestras han sido homogeneizadas y preparadas para posterior análisis utilizando el sistema de extracción Monotest® Quimotripsina (Boehringer Mannheim GMbH Diagnóstica. N.° 745804). Cien miligramos de heces homogeneizadas fueron suspendidas en 10 ml de disolvente especial (solvente para Quimotripsina® Boehringer Manheim), con la siguiente composición: — HCl de lauriltrimetilamonio: 0,7 por 100. — Cloruro sódico: 500 mmol/l. — Cloruro cálcico: 100 mmol/l. La suspensión se centrifugó en centrífuga Eppendorf Centrifuge 5415 a 12.000 rpm durante 10 min y el sobrenadante fue recogido para posterior determinación de la concentración de amilasa, lipasa y quimotripsina. Todas las muestras se procesaron por duplicado. Determinación de amilasa Se utilizó el test colorimétrico enzimático (Merk Diagnóstica. N.° 19718). Determinación de lipasa

Preparación de los comprimidos entéricos de bicarbonato sódico Se han formulado comprimidos entéricos (disgregación pH = 6) de pequeño tamaño para su mejor administración, por lo que a cada comprimido, con un contenido teórico de 225 mg de bicarbonato sódico, se le incorporó la mínima cantidad de excipientes para una correcta compresión. Se aplicó una compresión previa granulación por vía húmeda anhidra. La formulación fue la siguiente: — Bicarbonato sódico Ph Eur (Merk): 225 mg. — Celulosa microcristalina: c.s.p. 275 mg/comp. — Almidón de maíz pregelatinizado: c.s.p. 275 mg/ comprimido. — Polivinilpirrolidona K-30: c.s.p. 275 mg/comp. — Aerosil: c.s.p. 275 mg/comp. — Talco: c.s.p. 275 mg/comp. — Estearato magnésico: c.s.p. 275 mg/comp. La compresión se efectuó en máquina de comprimir excéntrica Korsch con punzones lenticulares de 7 mm de diámetro. Se aplicó una cubierta entérica de Eudragit® L 12,5 P en máquina de recubrimiento Glatt.

Se utilizó el método Lipase-PS ® (Procedimiento n.° 805). Sigma Diagnostics®. P.O. Box 14508, St. Louis, MO 63178. Determinación quimotripsina Se utilizó el test colorimétrico (Boehringer Mannheim GMbH Diagnóstica. N.° 718211).

Líquido acuoso

Grasa

Masa sólida Goma selladora Figura 1.—Tubo de hematocrito una vez centrifugado.

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Anexo 1. Modelo hoja instrucciones/hoja de recogida de datos del paciente (Fase 1) Nombre y apellidos: _____________________________________________________________________________________ Según le ha indicado su médico debe tomar un total de ____ cápsulas de la especialidad comercial Kreon® al día con la siguiente distribución: — — — —

____ cápsulas en el desayuno. ____ cápsulas en la comida. ____ cápsulas en la merienda. ____ cápsulas en la cena.

Recuerde: — Las cápsulas deben tomarse con la comida, sin triturar ni masticar. — Si no puede tragarlas, puede abrir la cápsula de Kreon ® y echar el contenido en un poco de comida ligera que no deba masticar. Anote en la siguiente tabla el número de deposiciones por día: Fecha Deposiciones Si sufre algún día diarrea, dolor abdominal, náuseas o cualquier otro problema anótelo en las siguientes líneas, especificando la fecha y la intensidad: Fecha

Intensidad

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Problema

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_____________________

__________________________________________________________________

__/__/__

_____________________

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_____________________

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_____________________

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_____________________

Determinación de grasa en heces Se realizó la determinación del esteatócrito según el método validado por Guarino et al. (1992). A 500 mg de heces homogeneizadas se añadieron 60 mg de tierra silícea purificada y calcinada NF XVII (tamaño de partícula inferior a 0,1 mm aprox. 98 por 100 Merk) y 2 ml de agua. La muestra fue agitada mediante agitador eléctrico, llenándose posteriormente por capilaridad un tubo heparinizado de hematócrito (Micro-Hematocrit® Clay Adams Division of Becton Dickinson and Company, Parsippany, N. J. 07054) hasta aproximadamente el 75 por 100 de su longitud. El tubo fue sellado y centrifugado a 12.000 rpm durante quince minutos en una centrífuga Haemofuge A® Heraeus Sepatech, con lo que se obtenían cuatro zonas bien diferenciadas (figura 1). El esteatócrito viene definido por la siguiente fórmula: Esteatócrito (%) =

mm grasa × 100 mm grasa + mm masa sólida

Las longitudes se determinaron mediante un pie de rey marca Trend (Truxa, Alemania), con una sensibilidad de 0,1 mm. Todas las muestras se procesaron por duplicado (figura 1). Para el análisis estadístico de los datos se ha utilizado el programa SPSS/PC V4.0.

Esquema del estudio Período

I (enzimas en cantidad reducida).

II (enzimas período I + bicarbonato).

III (enzimas en cantidad normal).

Duración (días)

10

10

10

Determinaciones diarias

Número de deposiciones.

Número de deposiciones.

Número de deposiciones.

Determinaciones al final del período

Amilasa. Lipasa. Quimotripsina. Grasa.

Amilasa. Lipasa. Quimotripsina. Grasa. pH urinario.

Amilasa. Lipasa. Quimotripsina. Grasa.

Criterios de inclusión — Pacientes afectos de fibrosis quística de páncreas en tratamiento con enzimas pancreáticas. Criterios de exclusión — Pacientes afectos de pancreatitis aguda. — Pacientes con hipersensibilidad a las proteínas de cerdo. — Pacientes embarazadas o en lactancia. — Pacientes en tratamiento con antiácidos.

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Anexo 2. Modelo hoja instrucciones/hoja de recogida de datos del paciente (período 2) Nombre y apellidos: _____________________________________________________________________________________ Según le ha indicado su médico debe asociar a la especialidad comercial Kreon® los comprimidos de bicarbonato sódido con la siguiente distribución: — — — —

____ cápsulas en el desayuno + ____ comprimidos de bicarbonato. ____ cápsulas en la comida + ____ comprimidos de bicarbonato. ____ cápsulas en la merienda + ____ comprimidos de bicarbonato. ____ cápsulas en la cena + ____ comprimidos de bicarbonato.

Recuerde: — Las cápsulas de Kreon® deben tomarse con la comida, sin triturar ni masticar. — Si no puede tragarlas, puede abrir la cápsula de Kreon ® y echar el contenido en un poco de comida ligera que no deba masticar. — No mastique los comprimidos de bicarbonato sódico. Anote en la siguiente tabla el número de deposiciones por día: Fecha Deposiciones Si sufre algún día diarrea, dolor abdominal, náuseas o cualquier otro problema anótelo en las siguientes líneas, especificando la fecha y la intensidad: Problema

Fecha

Intensidad

__________________________________________________________________

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_____________________

__________________________________________________________________

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_____________________

__________________________________________________________________

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_____________________

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Anexo 3. Modelo hoja instrucciones/hoja de recogida de datos del paciente (período 3) Nombre y apellidos: _____________________________________________________________________________________ Según le ha indicado su médico debe tomar un total de ____ cápsulas de la especialidad comercial Kreon® al día con la siguiente distribución: — — — —

____ cápsulas en el desayuno. ____ cápsulas en la comida. ____ cápsulas en la merienda. ____ cápsulas en la cena.

Recuerde: — Las cápsulas deben tomarse con la comida, sin triturar ni masticar. — Si no puede tragarlas, puede abrir la cápsula de Kreon ® y echar el contenido en un poco de comida ligera que no deba masticar. Anote en la siguiente tabla el número de deposiciones por día: Fecha Deposiciones Si sufre algún día diarrea, dolor abdominal, náuseas o cualquier otro problema anótelo en las siguientes líneas, especificando la fecha y la intensidad: Fecha

Intensidad

__________________________________________________________________

Problema

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_____________________

__________________________________________________________________

__/__/__

_____________________

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Tabla 2

Tabla 1 Amilasa (U/l)

Lipasa (U/l)

Quimotripsina (U/l)

Esteatócrito (%)

Período

Período

Período

Período

1 #1 ...... #2 ...... #3 ...... #4 ...... #5 ...... #6 ...... #7 ...... #8 ...... #9 ...... #10 .... #11 .... #12 .... #13 .... #14 .... #15 .... #16 .... #17 .... #18 .... #19 .... #20 .... #21 .... Media DE ....

2.875 5.240 1.565 4.840 10.130 5.655 1.950 1.065 6.160 410 1.855 3.715 4.520 5 5.535 1.845 2.730 11.360 11.580 3.650 3.300 4.285 3.318

2 3.480 6.660 2.420 — 9.985 6.460 2.450 1.560 8.485 1.120 1.085 5.320 10.285 350 3.485 1.925 6.925 5.965 9.635 4.180 3.800 4.779 3.147

3

1

2

3

10.010 5.035 3.940 7.475 6.950 12.410 7.110 — 8.320 2.480 1.015 3.005 8.390 35 1.635 1.160 3.060 11.910 — 5.510 745 5.273 3.825

118 247 146 354 302 207 196 172 279 56 146 202 135 49 204 75 464 998 79 121 138 223 205

88 198 172 — 137 196 244 158 285 134 76 280 270 53 94 88 280 772 472 353 131 224 167

286 136 304 355 223 402 365 — 497 127 61 230 213 57 127 100 463 820 — 225 99 268 189

1 #1 ...... 3,4 #2 ...... 38,73 #3 ...... 11,27 #4 ...... 47,95 #5 ...... 51,12 #6 ...... 30,32 #7 ...... 33,28 #8 ...... 8,85 #9 ...... 35,32 #10 .... 3,55 #11 .... 8,18 #12 .... 26,73 #13 .... 30,46 #14 .... 0,75 #15 .... 30,93 #16 .... 9,50 #17 .... 42,42 #18 .... 201,83 #19 .... 32,43 #20 .... 21,99 #21 .... 38,06 Media 33,67 DE .... 41,46

2

3

1

2

3

1,99 43,55 19,09 — 46,45 18,93 25,80 6,68 51,40 7,41 3,56 40,79 66,74 1,09 13,26 9,09 53,96 119,31 47,09 33,61 28,82 31,93 28,57

14,55 43,30 30,54 62,40 24,04 36,37 35,78 — 60,70 7,78 3,01 21,56 42,10 1,45 16,87 5,74 31,47 149,98 — 32,12 4,38 32,85 33,70

23,0 0 28,0 9,3 0 0 0 12,4 7,6 16,8 0 0 32,5 6,6 0 4,5 7,3 0 2,4 3,6 7,9 7,7 9,7

25,5 0 11,4 — 0 5,6 0 13,0 7,9 4,3 0 0 6,5 5,7 0 8,6 0 11,5 0 3,5 5,7 5,5 6,4

5,7 0 0 0 0 2,9 0 — 8,3 0 2,5 4,2 0 17,7 16,7 20,3 24,2 4,3 — 0 6,6 6,0 7,8

DE: Desviación estándar.

DE: Desviación estándar.

Modelos de hojas de recogida de datos

Valoración de la eficacia

Ver anexos 1, 2 y 3.

Todos los pacientes confirmaron la buena tolerancia, no presentando efectos adversos. No se evidenció ningún cambio en el ritmo y calidad deposicionales ni alteración del pH urinario.

Los valores obtenidos para cada variable, paciente y período se muestran en las tablas 1 y 2. No se han observado diferencias estadísticamente significativas entre las medias de los valores obtenidos para la lipasa, la amilasa, la quimotripsina y el esteatócrito en los tres períodos tras analizar todos los pacientes. Los resultados correspondientes a los valores de las medias de cada variable para cada período del estudio se muestran en las figuras 2, 3, 4 y 5. Tampoco se observan diferencias cuando los pacientes se agrupan en función del grado de afectación pan-

Figura 2.—Esteatócrito.

Figura 3.—Quimotripsina (U/l).

RESULTADOS Valoración de la tolerancia

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Figura 4.—Lipasa (U/l).

Figura 5.—Amilasa (U/l).

creática, cantidad de bicarbonato sódico recibida y entre los pacientes que sólo presentaban esteatorrea en el período 1 (62 por 100).

miento estadístico de los datos. Señora Ana Bayona Paltor por su ayuda en la realización de las determinaciones analíticas. Doctores J. M. Suñé Negre y J. R. Ticó Grau por la formulación y elaboración de los comprimidos entéricos de bicarbonato sódico. Laboratorios Mein, S. A., por su colaboración al desarrollo de la Farmacia Hospitalaria.

DISCUSION La adición de bicarbonato sódico en la proporción usada en este estudio no se tradujo en variaciones estadísticamente significativas de los parámetros analíticos contemplados. Uno de los factores que puede haber llevado a estos resultados puede ser el bajo pH duodenal de los pacientes que no llegue a alcanzar el valor de 6, mínimo necesario para que la cubierta entérica de los comprimidos de bicarbonato sódico comience a disolverse y, por tanto, ejerzan la acción farmacológica pretendida. Puede ocurrir asimismo que, aunque esta disolución se llevara a cabo, la cantidad de bicarbonato administrada sea insuficiente para la neutralización del medio ácido duodenal de estos enfermos y al mismo tiempo elevarlo a valores próximos a 8, en donde actuarían de un modo óptimo la lipasa y la tripsina-quimotripsina. Estas consideraciones abren nuevos interrogantes de gran interés científico y práctico que deben ser objeto de futuros estudios. APENDICE Nuestro departamento trabaja actualmente, en coordinación con los demás servicios colaboradores en el presente estudio, en intentar resolver las incógnitas planteadas por los resultados obtenidos. AGRADECIMIENTOS Agradecemos a la doctora M.a José Cabañas Poy por su colaboración en la realización del estudio. Doctor Carlos Aulesa Martínez por su ayuda en el procesa-

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