P A C ROGRAMA DE CTUALIZACION ONTINUA Y A ISTANCIA EN ROLOGIA. Módulo 4 - Fascículo Prostatitis Dr.JuanJoséSolari

PROGRAMA DE ACTUALIZACION CONTINUA Y A DISTANCIA EN UROLOGIA Módulo 4 - Fascículo 1 - 2001 Prostatitis Dr. Juan José Solari ■ ■ Director Dr. Jorge

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A R R C C O O LÓ Ó G G I I C C O O P P A A R R A A E
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PROGRAMA DE ACTUALIZACION CONTINUA Y A DISTANCIA EN UROLOGIA

Módulo 4 - Fascículo 1 - 2001 Prostatitis Dr. Juan José Solari ■



Director Dr. Jorge H. Schiappapietra Secretario Dr. Carlos A. Acosta Güemes Asesor Dr. Elías J. Fayad

Períodos históricos en la comprensión y manejo de la prostatitis Clasificación y definición de las categorías de prostatitis



Posibles mecanismos fisiopatogénicos



Prostatitis y SIDA



Cuadro clínico



Métodos de diagnóstico



Tratamiento

PROSTATITIS Dr. Juan José Solari Ex Presidente de la Sociedad Argentina de Urología La Prostatitis constituye uno de los problemas clínicos más dificultosos tanto para el paciente que lo sufre como para su familia y su médico (Culley C. Carson). Esta afirmación es, sin duda, sostenida al menos por gran parte de los urólogos y adquiere mayor relevancia si se tiene en cuenta que los estudios epidemiológicos sostienen que la prostatitis rivaliza con el cáncer y la hiperplasia benigna en términos de incidencia y prevalencia (5 a 8% Nickel), habiéndose diagnosticado en EE.UU. en los principios de los años ´90, cuadros de prostatitis que representaron 2 millones de consultas médicas por año. Es interesante conocer la evolución de los conocimientos sobre la Prostatitis, para lo cual resulta oportuno reproducir un cuadro presentado por Nickel.

Era de la ciencia moderna: (1968 – 1995) Introducción de la técnica de Meares – Stanley. Introducción de la clasificación de Drach, Fair y Meares. Establecimiento del uso racional de Antibióticos. La prostatitis deja de ser un problema o se lo trata de negar. Estancamiento de las investigaciones.

PERIODOS HISTÓRICOS EN LA COMPRENSIÓN Y MANEJO DE LA PROSTATITIS

La lectura de ese cuadro nos da la pauta de cómo se han ido sucediendo los conceptos, dudas e interrogantes sobre estos padecimientos y deriva necesariamente en la nueva clasificación del NIH que ha desplazado a la clásica clasificación de Drach, Fair y Meares que dividía a las Prostatitis en 4 categorías (tabla 1). Es evidente que esta clasificación no ha conducido en sus 30 años a mayores progresos en el tratamiento de estos pacientes por lo que el NIH decidió elaborar un cambio, el que ha llevado a muchos investigadores al convencimiento que se estimulará mediante ello las investigaciones en este campo, especialmente desarrollándose nuevas drogas tal como ha sucedido con la Hiperplasia Prostática luego de largos años de estancamiento.

Nueva Era de Esclarecimiento: (1996 a la fecha) Caracterizada por una serie de trabajos de investigación, talleres, etc. Multicentricos. Definición y clasificación de las prostatitis por el National Institute of Health (NIH). Renacimiento de investigaciones innovadoras en prostatitis.

Era del Descubrimiento: (1850 a 1920) La Prostatitis como Entidad clínica, causas y desarrollo de estrategias de tratamiento. Era del Esclarecimiento: (1921 – 1955) Etiología microbiana de todas las Prostatitis. Importancia de los leucocitos en el material estudiado en amplias investigaciones. Masaje de próstata como tratamiento principal. Investigación de la Termoterapia. Introducción de los antibióticos.

CLASIFICACIÓN Y DEFINICIÓN DE LAS CATEGORÍAS DE PROSTATITIS (National Institute of Health) Categoría 1: Prostatitis bacteriana aguda. Infección aguda de la próstata.

Era de las dudas: (1956 – 1967) Toma fuerza el concepto de Prostatitis Abacterianas. Cuestionamiento de la presencia de leucocitos. Cuestionamiento del significado de los cultivos bacterianos. Tabla 1. Clasificación de las prostatitis. Prostatodinia*

Evidencia de inflamación (SPE)

Cultivo positivo (SPE)

Cultivo positivo (vejiga)

Bacterias etiológicas comunes

Examen rectal (próstata)

Prostatitis bacteriana aguda

+

+

+

+‡

Enterobacterias

Anormal

Prostatitis bacteriana crónica

±

+

+



Enterobacterias

Normal

Prostatitis "abacteriana"

±

+

0

0

?

Normal

Dolor pelviperineal

±

0

0

0

0

Normal

* Dolor en la próstata. SPE= secreción prostática exprimida. (posmasaje prostático). ‡ La prostatitis bacteriana aguda se acompaña casi siempre de infección vesical. § Se caracteriza por bacteriuria recidivante, con inter valos variados de hasta varios meses, después de suspendida la terapia antimicrobiana. Tomado de Stamey TA: Patogénesis and Treatment of Urinar y Tract Infections. Baltimore, The Williams & Wilkins Co., 1980.

Módulo: Infecciones en urología (específicas y no específicas)

Categoría 2:

Prostatitis bacteriana crónica. Infección crónica de la Próstata. Infección urinaria recurrente.

Categoría 3:

Prostatitis crónica abacteriana / Síndrome doloroso pelviano crónico. Dolor o incomodidad en la región pelviana (por lo menos 3 meses) con síntomas urinarios y sexuales variados.

Subcategoría 3A:

Síndrome doloroso pelviano crónico inflamatorio. Con leucocitos en: 1) semen, 2) líquido seminal o en 3) la orina post masaje.

Subcategoría 3B:

Síndrome doloroso pelviano crónico no inflamatorio. Sin leucocitos en 1-2 ó 3.

Categoría 4:

Prostatitis inflamatoria Asintomática. Sin síntomas. Con signos inflamatorios en: 1) Biopsia – 2) Semen – 3) Líquido post masaje – 4) Orina post masaje.

Esta clasificación tiene por lo menos dos virtudes. La primera que reúne una serie de afecciones que tienen en común ciertas características, trastornos urogenitales, algias pelvianas, disfunciones sexuales, etc. La segunda que reúne a estas mismas afecciones por sus diferencias, presencia o ausencia de infección, presencia o ausencia de inflamación, etc. Lo que permite al médico que las trata sistematizar su estudio y enfocar su tratamiento con mayores posibilidades de éxito. ETIOLOGÍA Es frecuente que la etiología y psicopatología de las prostatitis no se llegue la conocer. Pero hay hechos importantes a destacar. La prostatitis aguda es en general una muy característica infección del aparato urinario bajo y representa un padecimiento totalmente distinto – en todos los aspectos- a los síndromes prostáticos crónicos (categorías 23-3 A y 3B de la clasificación del NIH).ya que estos pueden ser de causa infecciosa o no, inflamatoria o no, siendo los límites de cada caso muy difíciles de marcar. Prostatitis aguda En ella el proceso es causado por gérmenes uropatógenos que comprometen toda la glándula, se asocia con infección uretrovesical y es frecuente la bacteriemia pudiéndose llegar al cuadro de septicemia o localmente a la formación de abscesos prostáticos, cuando el tratamiento no ha sido adecuado. Prostatitis crónica (Cat. 2-3-3 A – 3 B) Estos síndromes pueden acompañarse de infección e inflamación constatada por la presencia de leucocitos y gérmenes en la secreción prostática obtenida por masaje, en la orina post masaje o en el semen. En otros casos no se hallan evidencias de infección, no se obtienen gérmenes, y sí de inflamación, se obtienen leucocitos. Finalmente en otros no se hallan signos de infección ni de inflamación. POSIBLES MECANISMOS FISIOPATOGÉNICOS 1- Disfunciones vesicouretrales Distintos trastornos de la evacuación vesical han sido sostenidos por diversos autores. Ellos van desde las obstrucciones vesicales, estrecheces uretrales, hasta las alteraciones funcionales vesicoesfinterianas

2

2- Reflujo ductal Intraprostático Estudios experimentales han demostrado en pacientes con prostatitis crónica, la existencia de reflujo intra prostático de la orina –sosteniendo que se produciría por el vaciado vesical con alta presión y turbulencia – (Hellstrom y col)- probablemente en las disfunciones antes citadas. Sin embargo esto no ha sido probado de manera concluyente. 3- Trastornos autoinmunes Han sido hallados por algunos investigadores en prostatitis (Cat 3-3 A) prostatitis crónicas secundarias a inflamación mediada inmunológicamente, posiblemente debido a procesos auto inmunes(Alexander R.B. y col). 4- Alteraciones químicas El reflujo de la orina y con ella de los uratos desencadenaría la inflamación. 5- Trastornos neuromusculares Algunos autores han atribuido origen neuromuscular a la sintomatología de síndromes prostáticos crónicos inflamatorios o no, llegando alguno de ellos a ubicarlos en un cuadro de distrofia simpática refleja. 6- Bacteriológica La presencia de gérmenes en el líquido prostático, obtenido de distintas maneras, representa un hallazgo, que si es concluyente, califica a la Prostatitis como bacteriana. Esto es menos frecuente que lo inverso. Los métodos pueden ser la prueba de Meares y Stanley, o por métodos menos engorrosos, también por biopsia perineal (solo en investigación) y por estudios del genotipo bacteriano –(Jarvik y col.)Cuando el germen hallado es un uropatógeno –E. Coli, Klebsiella, Pseudomona- es clara la relación. Cambia cuando se encuentran otros gérmenes. Se presenta el cuadro de Nickel. Gérmenes patógenos prostáticos, reconocidos como uropatógenos gramnegativos (E. Coli, Klebsiella, Pseudomona) Gérmenes probablemente patógenos prostáticos. Grampositivos -Enterococo –Estafilococo aur. Gérmenes posiblemente patógenos prostáticos. Estafilococo coag neg Chlamydia Ureaplasma Anaerobios Candidas Tricomonas Gérmenes reconocidos como no patógenos. Difteroides Lactobacilo Corynebacterium sp Organismos no cultivables. Virus Biofilm bacteriano Bacterias con alteraciones de pared. PROSTATITIS Y SIDA Se ha observado la existencia de prostatitis crónica en pacientes con SIDA. En algunos casos se trató de formas bacterianas crónicas (Leport y col.). En otros casos se trata de infecciones micóticas y también virales (citomegalovirus) encontrándose en algunos de ellos las inclusiones virales características intraprostáticas, con prácticamente ausencia de respuesta inflamatoria (Lepor y Lawson).

Módulo: Infecciones en urología (específicas y no específicas)

CUADRO CLÍNICO (Tabla 2) Prostatitis aguda bacteriana En general sus características son bien conocidas y se presenta como un cuadro agudo con manifestaciones, locales y generales más o menos severas. Su comienzo es generalmente brusco, aparecen dolores abdominales bajos, pelvianos y perineales junto con síntomas urinarios irritativos y obstructivos de variable intensidad, pudiendo llegarse a la retención urinaria. Las manifestaciones generales consisten en fiebre alta en picos, escalofríos, deterioro variable del estado general, nauseas y vómitos, pudiendo llegar a instalarse un auténtico cuadro de sepsis. El examen clínico confirmará el diagnóstico y debe consistir en palpación abdominal (globo vesical), tacto rectal suave detectando una próstata agrandada, blanda, fluctuante, si hay abscedación y muy dolorosa. La orina suele aparecer turbia. Se completa el estudio con urocultivo, hemocultivo y análisis de rutina. Con todos estos elementos obtenidos es imperativo instalar el tratamiento con ATB de amplio espectro de inmediato. Prostatitis crónica La clínica de estos pacientes es similar cualquiera sea la categoría en que se lo encuadre finalmente y su característica es precisamente la variabilidad de los síntomas, su intermitencia y su duración. Conceptualmente para englobar a un paciente en uno de estos cuadros, el padecimiento debe durar 3 meses por lo menos. Los síntomas son dolores y trastornos de tipo obstructivo e irritativo a nivel genito urinario ubicando el paciente el dolor a nivel pélvico, perineal y también peneano, testicular, inguinal, suprapúbico y lumbar. Frecuentemente refiere trastornos eyaculatorios. En general llama la atención el estado de ansiedad y preocupación de estos pacientes. El examen clínico es en general pobre en hallazgos. Y si se hiciera abstracción de la sintomatología referida y sus características, difícilmente se pensaría en un padecimiento ubicable dentro de alguna de las categorías de la prostatitis crónica. Por los que se hace propio el concepto de Nickel cuando dice “La Prostatitis crónica es definida por los síntomas”.

La palpación prostática muestra variables grados de aumento de la sensibilidad que van desde ausentes o muy ligeros hasta francamente dolorosos. En ocasiones llama la atención una hipertonía del esfínter anal y en otros la hipersensibilidad o verdadero dolor durante la palpación endorectal del piso pélvico y elevadores. (Figs. 1 y 2) MÉTODOS DE DIAGNOSTICO Ya se ha dicho que en la Prostatitis aguda únicamente se utiliza el laboratorio, urocultivo, hemocultivo, análisis generales de rutina, test de HIV. La ecografía abdominal puede informarnos sobre el estado del aparato urinario. En cuanto a la Ecografía Prostática Transrectal solo se justifica si en la evolución de una Prostatitis Aguda se sospecha la existencia de un absceso, para confirmar su existencia, seguir su evolución y eventualmente decidir su drenaje. En las distintas categorías de Prostatitis crónica es importante tratar de determinar si su causa es bacteriana, o inflamatoria, cosa que no siempre se logra por dificultades con las técnicas empleadas y tal vez por la teoría del atrapamiento bacteriano intra prostático elaborada por Nickel y col. Durante muchos años se empleó la técnica presentada por Meares y Stanley en 1968, llamada la prueba de los 4 vasos (fig. 3) –lo engorroso de la misma tanto para el paciente como para el médico y sus pobres resultados la han ido dejando de lado. Actualmente se ha reducido a un Test que recoge la orina pre y post masaje (AUA. Annual Meeting, 1999). El examen en el microscopio de estos especimenes mostrará la presencia de leucocitos y el cultivo la existencia o no de gérmenes. Mucho se ha escrito sobre la utilidad de la Ecografía Transrectal en las Prostatitis Crónicas. Esta técnica, tan útil en otras patologías prostáticas, es muy poco orientativa y solo da información valedera en casos de hallazgo de grandes masas litiásicas, obstrucción de eyaculadores, abscesos crónicos; todas situaciones poco frecuentes. No obstante su empleo puede justificarse para objetivar la información al paciente, que en general se presenta a la consulta con un alto grado de ansiedad. Los estudios urodinámicos en general solo se los realiza cuando

Tabla 2. Características clínicas de los síndromes comunes de prostatitis. Antecedentes de infección confirmada de las vías urinarias

Próstata anómala en el examen rectal

Leucocitos excesivos en las SPE

Cultivos positivos en las SPE

Prostatitis bacteriana aguda









Prostatitis bacteriana crónica



±



Prostatitis abacteriana

No

±

Prostatodinia

No

No

Síndrome

Agentes causales comunes

Respuesta a la antibióticoterapia

Tasa de flujo urinario alterada

Bacterias coliformes







Bacterias coliformes



±



No

Ninguno

Habitualmente no

A menudo

No

No

?Chlamydia ?Ureaplasma Ninguno

No



Abreviatura: SPE= secreciones prostáticas exprimidas. Modificado de Meares EM, hijo: Prostatitis and related disorders. En Walsh PC, Retik AB, Stamey TA, Vaughan ED, (h) (eds): Campbell´s Urology. 6a ed. Filadelfia, WB Saunders CO., 1992.

Prostatitis

3

Parte inferior de la espalda

En la prostatitis abacteriana, la orina fluye hacia atrás entrando en los conductos prostáticos y causa inflamación

Parte inferior del abdomen

Flujo de orina Conducto

Recto

Pene

Escroto Uretra Cara interna de los muslos Lugares en los que el dolor es frecuente

Figs. 1 y 2 la sintomatología obstructiva o irritativa es de tal magnitud y persistencia que hagan pensar en un problema ya sea del detrusor o cervicouretral. La uroflujometría puede emplearse durante el seguimiento del paciente para objetivar su evolución. TRATAMIENTO Prostatitis aguda Siendo la más grave de las categorías es la más fácil de diagnosticar y tratar. Debe instituirse un tratamiento con ATB parenterales, generalmente con internación. Siguiendo los LINEAMIENTOS BÁSICOS publicados por el Subcomité de Infecciones Urinarias de la S.A.U. (Rev. Arg. De Urol. Vol 62. Supl. 2 Pág 29. 1997) Inicio parenteral (48 –72 ....)luego vía oral hasta completar 4 – 6 semanas.

Fig. 3 Técnica de cultivo segmentario para localizar infecciones urinarias en la uretra o la próstata del hombre. (Reimpreso con autorización de Meares EM, Stamey TA: Bacteriologic localization of patterns in bacterial prostatitis and urethritis. Invest Urol 5:492, 1968, © por Williams & Wilkins Company, 1968.)

4

Opciones: 1) Quinolonas / Ciprofloxacina 500 mgs. C/12 hs. Ofloxacina 200 mgs. C/ 12 hs. 2) Cefalosporinas de 3ª generación /Ceftrriaxona 1g. 24hs. Cefotaxima 500 mgs. C/6. 8. hs. 3) Trimetoprima – Sulfometoxazol Si hay disuria intensa o retención se coloca catéter PERMANENTE o se realiza una cistoctomía mínima por punción suprapúbica. En general el cuadro cede en 36 – 48 hs., se retira el catéter si lo hay y se pasa a ATB orales. Si el cuadro no cede pensar en la presencia de un absceso prostático, que será revelado por el tacto y la ecografía. En ese caso se instala ATB para anaerobios y se debe drenar el absceso –generalmente por vía endoscópica. Prostatitis crónica bacteriana Tener en cuenta que es la situación menos frecuente. En caso de hallarse leucocitos y gérmenes en las pruebas diagnósticas, se instala una ATB prolongada 2 a 3 meses. Los ATB usados deben ser aquellos que tienen capacidad de penetración prostática, lo que está condicionado por el ph de la secreción prostática, la liposolubilidad del ATB, su peso molecular, capacidad de ionización y unión a proteínas. En general en la actualidad las más empleadas son las quinolonas de 3ª generación y la trimetoprima- sulfametoxazol. En raros casos que se hayan identificado gérmenes sensibles a otros ATB la elección será la apropiada siguiendo las reglas referidas. Un tema que ha sido objeto de grandes controversias es el de las Chlamydias como causa de PROSTATITIS CRÓNICA –traspolando la presencia de EPIDIDIMITIS de esa etiología. Actualmente si bien no se descarta la posibilidad de su presencia estudios como los de Poletti y col, Doble y col en los que se investigó mediante biopsias prostáticas nunca se la halló. Se han tratado también casos con ATB intraprostáticos y por inyección anal submucosa (SHAFIK)sin que estos métodos encontraran difusión. Módulo: Infecciones en urología (específicas y no específicas)

Hay dos situaciones que merecen ser tenidas en cuenta y que pondrían en duda el papel determinante de los gérmenes en la génesis de estas prostatitis y son: 1) Pacientes que no responden a terapia ATB adecuada a pesar obtenerse su “cura bacteriológica” (NICKEL) 2) Pacientes con recuento leucocitario positivo pero sin gérmenes, que mejoran y aún curan con ATB (NICKEL) Las recaídas son frecuentes y frente a esto se han adoptado distintas alternativas, una la profilaxis ATB a dosis bajas, otra el masaje prostático repetido juntamente con ATB. Los tratamientos quirúrgicos son excepcionales y van desde la corrección de estenosis uretrales, y esclerosis cervicales hasta la resección transuretral de la próstata y aún la prostatectomía radical. Categoría 3 A En estos casos con conteo leucocitarios positivo pero sin gérmenes, se plantea la incertidumbre diagnóstica, por ello se considera el tratamiento ATB por 2 á 3 meses, apoyándose en la posibilidad que existan gérmenes no cultivables o potencialmente patógenos. Si como ocurre frecuentemente no se obtienen resultados, el tratamiento se orientará a otras posibilidades que son múltiples y de resultados aleatorios y que también se emplean en la categoría 3 B. Categoría 3 B Son los casos en los que el conteo de leucocitos y la bacteriología son negativos. En este caso el criterio inicial es semejante al sostenido en la categoría 3 A, o sea instituir un tratamiento antibiótico similar que muy probablemente fracasara. Si esto ocurre se recurrirá a los tratamientos que se mencionan a continuación todos los cuales han sido utilizados con distintos resultados según distintos autores. Alfabloqueantes: apuntan a corregir trastornos vesicouretrales. Se han empleado todas las drogas disponibles, y los porcentajes de buenos resultados son muy variables según los distintos estudios. Antinflamatorios: se usan con pobres resultados desde la indometacina hasta los inhibidores de la COX2. Relajantes musculares: se emplean diversos de ellos, fundamentalmente el Diazepam con el objeto de mejorar las disinergias vesicoesfinterianas y espasticidad del suelo pelviano. Inhibidores de la 5 alfa reductasa: se ha usado, refiriendo algunos autores mejoría por reducción del proceso inflamatorio, mejorar el vaciamiento vesical y disminuir el dolor. No se han referido las posibles repercusiones sobre la potencia sexual. Fitoterapia: se emplean de manera muy frecuente y si bien no existen investigaciones amplias, se han referido mejorías por sus efectos antinflamatorios, inhibición de la 5 alfa reductasa y posiblemente por efecto placebo.













Pentosanpolísulfato: estudios aislados que comparan la prostatitis con la cistitis intersticial en la mujer y aún consideran que esas prostatitis serían cistitis intersticiales, han empleado el Pentosanpolisulfato con aparentes buenos resultados. Allopurinol: se ha usado basándose en la teoría que los uratos depositados en la próstata por el reflujo, provocarían una respuesta inflamatoria. Termoterapia: se la ha aplicado tanto por vía intrarectal (Oschepkov y col.) como intrauretral (Nickel y Sorensen). Con ambos tipos se refieren éxitos a largo plazo. Hasta la fecha no se ha podido determinar que tipo de pacientes se puede beneficiar según la sintomatología que presentaron; sea dolor, disfunción sexual o trastornos miccionales. Masajes de Próstata: esta técnica, la primera utilizada para tratar la prostatitis, ha sido actualizada por diversos autores quienes piensan que puede mejorar el drenaje de los conductos prostáticos, facilitando también la inoculación y penetración de los antibióticos (Hennenfent Feliciano) Otros (Anderson) utilizan una variante de la misma con la intención de realizar una terapia miofascial liberadora, mediante la electroestimulación del piso pelviano. Cirugía: situación de excepción en estos padecimientos. Puede tratarse una cervicotomía en caso de una obstrucción cervical demostrada hasta de una RTU amplia, especialmente en pacientes con litiasis prostática infectada. Hay que tener en cuenta que la permanencia postcirugía de restos prostáticos infectados pueden mantener la sintomatología. Miscelánea: comprende una serie de tratamientos o ayudas complementarias que pueden tener éxito en casos particulares. Entre ellos mencionamos la psicoterapia, biofeedback, ejercicios de relajación (p. Ej. Yoga), cambios en hábitos dietarios, eliminación de ciertos deportes (ciclismo).











Prostatitis

CONCLUSIONES Las prostatitis siguen constituyendo un problema complejo y difícil de resolver. El enfoque sistemático de estos padecimientos, basado en la nueva clasificación establecida, constituye un progreso evidente para su comprensión y tratamiento. Es necesaria una muy buena relación médico-paciente ya que se necesita tiempo, paciencia y comprensión de ambas partes para llegar a resultados positivos. Lamentablemente esta situación no suele compadecerse con el estilo del ejercicio de la profesión, impuesto por las instituciones que manejan la mayor parte de la medicina actual. Los múltiples tratamientos propuestos no hacen más que poner en evidencia que todavía no se ha llegado a un conocimiento claro del problema. Lo que llevó a Meares a decir: “ Pocas de las dolencias del tracto genitourinario, confunden más al paciente y al médico que los procesos inflamatorios prostáticos”.

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Preguntas de Evaluación El último fascículo de este módulo incluirá una hoja con un cuestionario de preguntas relacionadas a los temas tratados en el mismo, en el que los médicos podrán registrar sus datos personales y las respuestas elegidas. Este cuestionario deberá ser remitido por correo o fax al Comité de Educación Médica Continua, Secretaría de la S.A.U., Pasaje de la Cárcova 3526 (1172) Buenos Aires. Tel./fax: 4963-8521/4336/4337. El requisito para aprobar el módulo consistirá en contestar correctamente por lo menos el 75% del total de preguntas. 6

Módulo: Infecciones en urología (específicas y no específicas)

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