CANCER DE MAMA METASTÁSICO

PAPEL DE LA QUIMIOTERAPIA METRONÓMICA

Dra. S. Del Barco H. Josep Trueta, ICO Girona [email protected]

1. 2. 3. 4. 5. 6.

INTRODUCCIÓN DEFINICIÓN Y RACIONAL MODO DE ACCIÓN LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA CONCLUSIONES

Administrar el tratamiento en CMM más tiempo se asocia a : SLP

SG

Genari et al, J Clin Oncol 2011; 29:2144-9 Duration of Chemotherapy for Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials

Cáncer de mama metastásico:  Los tratamientos con taxanos o antraciclinas se consideran como la primera opción de tratamiento en CMM HER2 negativo  No es realista su utilización hasta progresión debido a su toxicidad acumulativa

Estrategias para incrementar la duración del tratamiento:  Combinación de terapias dirigidas hasta progresión de la enfermedad

Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144-9.

IMELDA: Añadir Capecitabina en mantenimiento tras 1ª L de QT aumenta la SG

Capecitabina: Sd mano pie (G3=31% vs 0%) Discontinuidad del tratamiento: 10% Limitaciones del estudio:  Randomización sólo para respondedores (excluye pts resistentes  Se incluye Bevacizumab en las 2 ramas Gligorov J et al. Lancet Oncol 2014;15(12):1351-60.

Otras estrategias para incrementar la duración del tratamiento:  Combinación de terapias dirigidas hasta progresión de la enfermedad  Monoquimioterapia secuencial durante un determinado número de ciclos  Quimioterapia metronómica

Gennari A et al. J Clin Oncol 2011;29:2144-9.

1. INTRODUCCIÓN

2. DEFINICIÓN Y RACIONAL 3. 4. 5. 6.

MODO DE ACCIÓN LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA CONCLUSIONES

Qué es la quimioterapia metronómica? • Término acuñado 2000 por Douglas Hanahan • Consiste en la administración frecuente y sin largos intérvalos de descanso de un fármaco a dosis por debajo de la dosis máxima tolerada, durante un tiempo prolongado y sin toxicidad Quimioterapia pulsátil, esquema convencional (cada 3 semanas)

3 semanas

3 semanas

3 semanas

Quimioterapia metronómica– dosis menor en esquema semanal

Quimioterapia metronómica– dosis menor en esquema diario

Kerbel RS, Kamen BA. Nat Rev Cancer 2004;4:423–36

Es importante puntualizar que cuando decimos dosis bajas, nos referimos a la dosis en cada administración, no en la cantidad de citotóxico total acumulado ( dosis densas)

Características de la QT metronómica La quimioterapia metronómica se dirige al endotelio o estroma tumoral en lugar de dirigirse al tumor

Kerbel RS, Kamen BA. Nat Rev Cancer 2004;4:423–36

INDICE TERAPEÚTICO El beneficio global de la terapia oncológica depende del índice terapéutico, un balance entre la actividad antitumoral conseguida y el nivel de las toxicidades asociadas al tratamiento

Muller PY, Milton MN. Nat Rev Drug Discov 2012 Oct;11(10):751-61 G Bocci& G Francia, eds. Metronomic Chemotherapy: Pharmacology and Clinical Applications. Berlin: Springer-Verlag; 2014:263-279.

Dosis máxima tolerada

QTM

 Modelo clásico administración QT  Los efectos tóxicos precisan de descanso para la recuperación hematológica

 Dirigida a respuesta biológica del huésped  MTD induce regulación al alza de la respuesta inflamatoria

 Dirgida sólo cél. tumorales en proliferación

 Retrasa la progresión

 Selecciona resistente

una

población

 Mecanismo de acción lento, evita la selección de cél tumoral resistente

Giannoula Lakka K. et al. Future Paradigms for precision oncology. Oncotarget 2016; May 19. doi: 10.18632/oncotarget.9488.

Giannoula Lakka K. et al. Future Paradigms for precision oncology. Oncotarget 2016; May 19. doi: 10.18632/oncotarget.9488.

Ventajas de la QT metronómica  Reduce el nivel de toxicidad  Disminuye o elimina la necesidad de soporte con factores de crecimiento para acelerar la recuperación por mielosupresión  Al ser esquemas de baja toxicidad, están especialmente indicados para tratamientos prolongados que aumenten el control de la enfermedad preservando la calidad de vida  Puede tener efecto anti-tumor superior, en términos de prolongación de supervivencia, a los regímenes convencionales ( target vasculatura tumoral) Kerbel RS, Kamen BA. Nat Rev Cancer 2004;4:423–36

34 artículos: 31.12.2014 – 23.05.2016

Montagna E. Cancer Treatment Reviews 40 (2014): 942-950

1. INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN Y RACIONAL

3. MODO DE ACCIÓN 4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA 5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES

Mecanismos contribuyen a la eficacia de la quimioterapia metronómica

Munzone E & Colleoni M. Nat Rev Clin Oncol 12, 631-644 (2015)

Regulación de la angiogénesis: Balance entre inhibición y estimulación Vaso sanguíneo estable Basement membrane

Vaso sanguíneo angiogénico

Endothelial cell Lumen

Pericyte

Tie2

Cell junction

Basement membrane Lumen Endothelial cell

Stalk cells

Tip cell

Angpt1

Pericyte Leukocyte Leukocyte

VEGF

Lumen Integrin Angpt2 ? Tie2

Weibel-Palade body

Angpt2

?

Hypoxia

Angpt1 Angpt1

Angpt2

Blood vessel

Saharinen P, Alitalo K. J Clin Invest 2011;121:2157-9

Albini A et al. Nat Rev Clin Oncol 2012;9:498-509.

•

Acciones directas en células endoteliales

las

•

↓ proliferación de células endoteliales=> ↓ neovasculatura del tumor

•

↓ movilización de las células progenitoras endoteliales (CPE)

• Apoptosis de células endoteliales circulantes (CEC) Acción indirecta como aumentar los niveles de Trombospondina-1 (TSP-1) (potente inhibidor de la angiogenesis) Munzone E & Colleoni M. Nat Rev Clin Oncol 12, 631-644 (2015)

Regímenes a DMT

Actividad de la recuperación vascular durante los períodos en los que no se adminstra fármaco debido a la regulación de los factores proangiogénicos

Emmenegger U, Chou A, Bocci G. 2010, Springer

Administración metronómica

Incremento del efecto antivascular por bloqueo de la recuperación de la neovascularización sin aumento de los efectos adversos

Emmenegger U, Chou A, Bocci G. 2010, Springer

CEL. ENDOTELIALLES PROGENITORAS como marcador farmacodinámico de VRLm en ratones: determinación de la Dosis Optima Biológica

MDA-MB-231/LM2-4 cáncer de mama humano tratado con VRL oral administrada 3 días a la semana a la dosis indicada

Dosis óptima terapéutica , es decir la dosis que induce la mayor reducción de niveles de CPE viables y la reducción del volumen del tumor, con una mínima o ausencia de toxicidad Reagan-Shaw S, pNroihfaels Msio, nAahlms ad N. FASEB J 2008;22(3):659-61.

Mavroeidis L et al. Int J Oncol 2015;47(2):455-64.

Hipoxia severa confiere Resistencia a la acción antiproliferativa de la VRL

Proliferación a 24 horas

Proliferación a 72 horas

Mavroeidis L et al. Int J Oncol 2015;47(2):455-64.

Hay biomarcadores de respuesta clínica? • VEGFR-1 & VEGFR-2… posibles pero no confirmados en QT metronómica • Células circulantes endoteliales y sus progenitores se correlacionan como biomarcadores de angiogénesis y por ende, de agresividad:  Niveles basales fueron predictores de respuesta al tto y evolución.  Problema: no estandarizado • Macrocitosis: se ha relacionado con PD en pacientes en tratamiento con capecitabina + CTX+ Bevacizumab (marcador precoz de respuesta) • miRNA circulante predictores de respuesta ( 451, 122, 142.. )

Bertolini, F. et al. Cancer Res. 63, 4342–4346 (2003); Shaked, Y. et al. Cancer Cell 7, 101–111 (2005); Shaked, Y. et al. Blood 106, 3058–3061 (2005); Dellapasqua, S. et al. Breast 21, 309–313 (2012); Emmenegger, U. et al. Ann. Oncol. 25 (Suppl. 4), 178P (2014).

Chen DS, Mellman I. Immunity 2013;39(1):1-10.

Acción inmunomoduladora - Inducción a la muerte inmunogénica de la célula cancerígena ¿Cómo lo consigue? - Aumentando la presentación del antígeno mediante la modulación de las células dendríticas - Depleccionando las células T reguladoras - Modulando de las células supresoras de origen mieloide (MDSC) - Aumentando la actividad citotóxica de las células inmunes efectoras ( células T y células Tγδ) Munzone E & Colleoni M. Nat Rev Clin Oncol 12, 631-644 (2015)

Ciclofosfamida metronómica: Restaura la inmunidad

Chen CS1, Doloff JC1, Waxman DJ1Chen CS1, Doloff JC1, Waxman DJ1.Neoplasia. 2014 Jan;16(1):84-96.Intermittent metronomic drug schedule is essential for activating antitumor innate immunity and tumor xenograft regression. .

La quimioterapia metronómica puede restablecer un perfil favorable de células T Circulating numbers of Tregs before (D0) and 1 month after (D30) initiation of metronomic chemotherapy and for healthy volunteers (HV)

Treg evolution as absolute number before (D0) and 1 month after (D30) initiation of metronomic therapy

Ghiringhelli F et al. Cancer Immunol Immunother 2007;56(5):641-8.

Kareva I et al. Metronomic chemotherapy: an attractive alternative to maximum tolerated dose therapy that can activate anti-tumor immunity and minimize therapeutic resistance. Cancer Lett. 2015 Mar 28;358(2):100-6

Acción citotóxica

 Reducción del número de células “progenitoras ” ( CD133/ CD44+)  Inhibición del Factor de Inhibición de Hipoxia- FHI-1α

 Modulación de la evolución clonal tumoral

Orr BA, Eberhart CG. Clin Cancer Res 2015;21(1):18-23.

Endothelial cells filter the passage of immune cells …

… but tumour cells change this process Motz GT, Coukos G. Nat Rev Immunol 2011;11(10):702-11.

COMBINACION DE TERAPIAS PARA MERJORAR BENEFICIO CLINICO

Martínez-Lostao L, Anel A, Pardo J. Clin Cancer Res. 2015 Nov 15;21(22):5047-56

• Combinaciones de tratamientos pueden ser sinérgicos ( PD- 1, CTLA -4 , QT, inhib TK, vacunas .. ) • Varios jugadores en la cascada inmune contra el cáncer , (células T, NK, linfocitos citotóxicos) • Múltiples puntos de control y las vías de señalización que deben ser activados adecuadamente o inhibidos para permitir éxito aclaramiento

Terapias convencionales contra el cáncer pueden ayudar a crear un microambiente tumoral inmunogénico

Provides a rationale for combination therapy with conventional agents plus immunotherapy

Sharma P, Allison JP. Science 2015;348(6230):56-61.

1. INTRODUCCIÓN 2. DEFINICIÓN Y RACIONAL 3. MODO DE ACCIÓN

4. LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA 5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES

Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.

• Dosis usadas son empíricas

• Precisamos estudios preclínicos que integren datos PK y permitan establecer relación entre concentración plasmática con actividad antitumoral • Parámetros PK (Css) se afecta con disfunción orgánica, med. Complementarias, edad, cumplimiento de tratamiento ( fármacos orales), variabilidad genetica

CTX: • Efecto farmacológico mantenido, pero su AUC se incrementa con la edad • Diferentes esquemas provocan diferentes concentraciones plasmáticas • Efecto antitumoral por diferentes mecanismos de accion ( inhib angiogénesis o activación sistema inmune innato) difiere según la dosis

Microtubule binding agents • Inhibe función cel. endotelial Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.

o o o o

PK lineal Ratio concentración: dosis constante Incremento proporcional en concentración al escalar dosis Css para VNR & 4-O-deacetylvinorelbina se alcanza a los 14d, sin acúmulo de dosis

Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.

Clinical optimization of the exact dosage and timing of metronomic chemotherapy might need to be adjusted considering each patient´s INMUNE STATUS, TYPE OF TUMOUR, and OPTIMAL PLASMA CONCENTRATION of the drug administered toachieve the desired mechanims of action

Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.

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INTRODUCCIÓN DEFINICIÓN Y RACIONAL MODO DE ACCIÓN LA IMPORTANCIA DE LA FARMACOCINÉTICA

5. ESTUDIOS EN CÁNCER DE MAMA 6. CONCLUSIONES

¿Qué fármaco utilizar?    

Fármacos con actividad probada en CM Fármacos preferiblemente orales, para evitar visitas al hospital Sin efectos adversos acumulativos Que preserven la calidad de vida del paciente

¿Cómo administrarlo?  IV contínua (5FU)  Oral contínua (Prodrogas 5U )  semanal (doxorubicina)  cronomodulada (5FU)  metronómica

Guido Bocci & Robert S Kerbel. Nature Reviews Clinical OncologyNat Rev Clin Oncol. 2016 May 17. doi: 10.1038/nrclinonc.2016.64.

6 estudios previos fase II, PFS 6 meses Banys-Paluchowski M et al. Metronomic chemotherapy for metastatic breast cancer- a systematic review of the literature. Geburtsh Frauenheik 2016; 76: 525-534

Banys-Paluchowski M et al. Metronomic chemotherapy for metastatic breast cancer- a systematic review of the literature. Geburtsh Frauenheik 2016; 76: 525-534

Banys-Paluchowski M et al. Metronomic chemotherapy for metastatic breast cancer- a systematic review of the literature. Geburtsh Frauenheik 2016; 76: 525-534

Mayoria de estudios con QTM se ha centrado en • QTM como una alternativa a un esquema convencional de QT con un mejor perfil de tolerancia • Como tratamiento de mantenimiento tras el tratamiento estándar que podría prolongar la eficacia de un tratamiento convencional ( CAMELIA, MAVERICK) • Como partner con un agente inmunológico , antiangiogénico y anti HER2 • Como partner con tratamiento endocrino Fulvestrant + capecitabina (1) : 2 línea PFS 25 meses Fulvestrant + CTX/MTX (2): BC 56% (1) Schwartzberg LS. Clin Breast Cancer 2014; 14: 13-19. (2) Aurilio G. Breast J 2012; 18: 470-474

Aplicaciones nuevas: sistemas de liberación con nanopartículas • Freely distributed small – molecule drugs without tumour specific biodistribution to reduce accumulated dose and improve effectiveness on tumor blood vessels without affecting antitumor efficacy • Nanoparticles target the tumor vascular endothelial cells directly  Efficacy with EndoTAG-1 ( paclitaxel cationic liposomes that target tumor vessels)  SP5-2- conjugated nanoparticles with docetaxel

CONCLUSIONES  La QT metronómica se desarrolló como una forma de prolongar el control de la enfermedad minimizando los efectos adversos de las dosis convencionales.

 Implica un tratamiento quimioterapéutico de larga duración a dosis relativamente bajas, sin paros de administración.  La quimioterapia metronómica se diseñó para: • Dirigirse al endotelio o estroma tumoral, en lugar de dirigirse al tumor • Minimizar la toxicidad  Los fármacos orales se adapta particularmente bien a la quimioterapia metronómica  Opción : mantenimiento en RH negativos CMM  Mecanismos de acción de QT metronómica no son específicos de un único subtipo molecular, tal vez estudios futuros deberán focalizarse en los diferentes subtipos biológicos

GRACIAS