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REVISIÓN

Papel de las colinesterasas plasmáticas. Actualización R. M. Fernández Prieto1,a A. Ramallo Bravo1,b, G. Carmona Carmona1,b, M. S. Carrasco Jiménez2,a Servicio de Anestesia Reanimación y Tratamiento del Dolor. Hospital Universitario Puerto Real (Cádiz). bHospital de Ceuta.

a

Update on the current role of plasma cholinesterase Abstract The antagonism of steroidal nondepolarizing neuromuscular blockers (NDMBs) moved forward recently with the introduction of sugammadex, the only drug able to immediately reverse the effects of curarization produced by NDMBs. This advance has necessitated reflection on the future role of pseudocholinesterase. In spite of the side effects of succinylcholine and published opinions on its use, this NDMB continues to be used in clinical anesthesia. Pseudocholinesterase is mainly found in the liver, plasma, and nervous system. The enzyme is synthesized in the liver in greater amounts than required although certain conditions lead to deficiency, which is usually asymptomatic. The only clinical expression is the apnea which develops after administration of succinycholine because this NDMB cannot be metabolized. In some patients, slight reductions in the antagonism of succinylcholine lead to rising neuromuscular concentrations of the drug in accordance with the degree and duration of the blockade. We review the various forms of pseudocholinesterase deficiency, including a discussion of genetic variants, clinical manifestations, and management. In addition to discussing the diagnosis of this condition and the clinical implications, we highlight the importance of practice protocols and access to a referral laboratory if one is not available within the immediate hospital. Keywords: Plasma cholinesterase. Pseudocholinesterase. Neuromuscular blockers. Sugammadex. Succinylcholine.

Resumen Las novedades recientemente manifestadas en el campo de la antagonizacion de los relajantes neuromusculares no despolarizantes (BNMND) esteroideos, nos ha hecho revisar cual es o seguirá siendo en el futuro el rol que realizaran las enzimas plasmáticas seudocolinesterasas (CP SC) Con la introducción del sugamadex única molécula capaz de antagonizar de forma inmediata los efectos de la curarizacion producida por este tipo de bloqueantes neuromusculares (BNM) A pesar de sus efectos colaterales y la opinion encontrada de numerosos autores, la succinilcolina (SCH) sigue siendo un bloqueante neuromuscular despolarizante (BNMD) utilizado en el mundo de la anestesia clínica. La colinesterasa plasmática (CP), se encuentra presente principalmente en el hígado, plasma y sistema nervioso. Es sintetizada en el hígado en cantidades supriores a las necesarias. Asimismo puede presentarse en cantidades menores en diferentes situaciones patológicas. Los pacientes con déficit de CP son generalmente asintomáticos, y sólo tiene expresión clínica, mediante la aparición de apnea succinilcolínica, tras la administración de succinilcolina, por imposibilidad de metabolizar este fármaco. En algunos sujetos pequeñas disminuciones de la inactivación de la succinilcolina, producen un gran incremento del fármaco en la placa neuromuscular, del grado y duración del bloqueo. En esta revisión hacemos un repaso de los déficit de CP sus diferentes alteraciones por variantes genéticas, su clínica y su tratamiento. Además de sus implicaciones clínicas y método de diagnostico sin olvidar la importancia de tener elaborados protocolos de actuación y posibilidad de tener un laboratorio de referencia si no se determinan en nuestro medio hospitalario. Palabras clave: Colinesterasas plasmáticas. Pseudocolinesterasa. Bloqueantes neuromusculares. Sugamadex. Succinilcolina.

INTRODUCCIÓN Las respuestas del organismo a un agente farmacológico determinado van a estar influenciadas por su farmacocinética. Además la síntesis de las enzimas encargadas de la degradación de los fármacos está condicionada por la genética, por lo que las alteraciones genéticas van a tener implicaciones significativas en el manejo anestésico, principalmente en las diferencias a las respuestas individuales a fármacos1-3. Es importante para el anestesiólogo conocerlas, y entre ellas las alteraciones genéticas de la colinesterasa plasmática (CP). Se sabe que la disminución de su actividad provoca bloqueo prolongado de la trasmisión en placa motora, presente clínicamente como apnea, con el uso de bloqueantes neuromusculares (BNM) como la succinilcolina (Sch). 1

FEA. 2Jefe del Servicio. Catedrática de Anestesiología y Reanimación.

A pesar de sus efectos colaterales y la opinión encontrada de numerosos autores, la Sch sigue siendo un bloqueante neuromuscular despolarizante (BNMD) ampliamente utilizado. La Sch ejerce su acción de BNM mediante su unión a los receptores nicotínicos postsinápticos, semejando a las moléculas de acetilcolina (neurotransmisor fisiológico) y bloqueando la transmisión del impulso nervioso, siendo después hidrolizada por la CP. La CP o pseudocolinestera se encuentra en el hígado, plasma y sistema nervioso. Es sintetizada en el hígado en cantidades superiores a las necesarias. Los pacientes con déficit de CP son generalmente asintomáticos. Sólo tiene expresión clínica con la aparición de apnea succinilcolínica, tras la administración de Sch, por imposibilidad de metabolizar este fármaco. En algunos sujetos pequeñas disminuciones de la inactivación de la Sch Aceptado para su publicación en septiembre de 2011.

Correspondencia: R. M. Fernández Prieto. E-mail: [email protected]

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producen un gran incremento del fármaco en la placa neuromuscular. En pacientes con genotipos anormales de CP, la Sch no se metaboliza, permaneciendo en el plasma y en las terminaciones neuromusculares más de 90 minutos. Una baja actividad enzimática con base genética se halla tanto en individuos homocigóticos y heterocigóticos, siendo por lo general los heterocigóticos moderadamente sensibles mientras que los homocigóticos son muy sensibles a Sch. En esta actualización se revisa los déficit de CP, sus diferentes alteraciones por variantes genéticas, su clínica y su tratamiento. COLINESTERASAS Las esterasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de las uniones ésteres, por lo que pertenecen al grupo de las hidrolasas. Para el anestesiólogo, son de especial interés las colinesterasas, enzimas que hidrolizan los ésteres de colina. En el organismo existen dos tipos de colinesterasas, la acetilcolinesterasa (AChE), colinesterasa verdadera, o colinesterasa específica de tipo E y la pseudocolinesterasa o colinesterasa plasmática, también denominada butirilcolinestarasa o colinesterasa de tipo S (Tabla 1). La AChE se encuentra en la sustancia blanca del sistema nervioso central (SNC), los ganglios colinérgicos, las placas neuromotoras colinérgicas, unida a las membranas de las neuronas, en las sinapsis ganglionares de la estructura neuromuscular y eritrocitos1. Es la encargada de metabolizar la acetilcolina, neurotransmisor de la placa motora que ocupa los receptores nicotínicos, limitando la transmisión del impulso nervioso. Se considera que hidroliza una molécula de acetilcolina en ácido acético y colina en menos de un milisegundo, calculándose un tiempo de recambio de 150 microsegundos aproximadamente. Es una proteína asimétrica que se produce en el músculo bajo la placa terminal y se segrega desde el músculo, pero permaneciendo unida por filamentos de colágeno a la membrana basal. La estructura fundamental es una subunidad catalítica de 70.000 dalton, y la podemos encontrar como oligómeros simples y solubles (monómeros, dímeros y tetrámeros de esta subunidad), o formas moleculares de estructura compleja (tres tretámeros unidos por un filamento). Las formas simples se encuentran unidas a la membrana plasmática de la placa motora mientras que las estructuras complejas se encuentran en la lámina basal externa de la sinapsis.

La AChE se fija a la acetilcolina en tres puntos: aniónico, esterásico y zona plana intermedia, que se une a la cadena de etilos. El centro activo aniónico atrae el grupo cuaternario de la colina mediante fuerzas de Coulomb e hidrófobas. Es acetilada e inactivada por el ácido acético, e inmediatamente se produce la hidrólisis de esta unión regenerándose la molécula de acetilcolina, apta para ser utilizada de nuevo4. La inhibición de esta enzima conlleva un aumento de la acetilcolina en la unión neuromuscular y, en su caso, supresión del bloqueo competitivo por los bloqueantes neuromusculares no despolarizantes (BNMND). La CP se sintetiza en los hepatocitos y está presente en la mayoría de los tejidos con excepción de los eritrocitos, se sintetiza generalmente en exceso, ya que su actividad apenas disminuye en enfermedades hepáticas graves. Tiene cuatro cadenas de polipéptidos, probablemente idénticas, con un peso molecular de 84.000 daltons cada una, por lo que su peso molecular puede llegar a ser de 345.000 daltons4,5. Cada subunidad tiene 574 aminoácidos y 9 cadenas de carbohidratos unidas a 9 moléculas de asparragina. Su vida media es de entre 3 y 16 días y participa en el metabolismo de numerosos fármacos. La Sch se usa para inducir relajación neuromuscular mediante su unión a los receptores nicotínicos postsinápticos, semejando a las moléculas de acetilcolina y bloqueando la transmisión del impulso nervioso. Aproximadamente un 95% de la dosis inyectada intravenosamente se hidroliza en la sangre rápidamente, antes incluso de que llegue a la musculatura del paciente. Se trata de un proceso exponencial de primer orden, dependiendo de la concentración de sustrato, de manera que después de un minuto sólo el 30% del producto está bajo la forma de Sch, a los tres minutos un 20% y tras cinco minutos el 12%6. La Sch se hidroliza a colina y succinilmonocolina, que se degrada a ácido succínico y colina, metabolitos prácticamente inactivos. Sólo entre el 5-10% alcanzaría las placas neuromusculares. La acción de la Sch que llega a la placa finaliza cuando se difunde hacia el líquido extracelular. Generalmente, sólo produce apnea durante menos de diez minutos. En caso de existir CP atípica existen otras vías de eliminación, aunque son mucho más lentas, hidrólisis alcalina (5%), eliminación renal (< 2%/h) y redistribución. También degrada otros fármacos como el mivacurio y los anestésicos locales de tipo éster (procaína y tetracaína). La actividad de la colinesterasa es mayor en hombres que en mujeres, y en éstas, disminuye en el embarazo y puerperio7. El metabolismo se enlentece con la edad, existiendo

Tabla 1

Diferentes tipos de esterasas Esterasa Colinesterasas

Tipos

Localización

Fármaco metabolizado

Acetilcolinesterasa Colinesterasa plasmática

SNC, receptores colinérgicos nicotínicos Plasma

Acetilcolina Succinilcolina, anestésicos locales, mivacurio

Hígado, intestino y otros tejidos Plasma, glóbulos rojos

AAS Esmolol

Carboxiesterasas Arilesterasas SNC: sistema nervioso central; AAS: ácido acetil salicílico.

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R. M. Fernández Prieto et al

del mismo modo alteraciones en el neonato y en tejidos fetales8,9. Finalmente, existe un grupo de esterasas inespecíficas situadas a nivel tisular o en los glóbulos rojos que metabolizan otros fármacos como esmolol (β-bloqueante), remifentanilo o atracurio y cisatracurio (aunque la principal vía de metabolización de los relajantes es la vía de Hofmann)10.

puestos órgano fosforados, que son inhibidores irreversibles de la CP19 (Tabla 2). También puede existir aumento de la actividad de la colinesterasa, y por tanto mayor resistencia a la Sch, en estados de ansiedad, asma, hipertensión arterial, tirotoxicosis, bocio nodular, alcoholismo, hipertermia, psoriasis, obesidad, esquizofrenia y síndrome maníaco-depresivo20.

DEFICIENCIA DE COLINESTERASA PLASMÁTICA

VARIANTES GENÉTICAS DE LA COLINESTERASA

Los pacientes con déficit de CP suelen pasar asintomáticos, y sólo tienen expresión clínica mediante la aparición de apnea succinilcolínica por imposibilidad de metabolizar este agente tras la administración en anestesia La disminución de la CP se da entre el 5-19% de los pacientes y la deficiencia enzimática puede ser cualitativa o cuantitativa. Entre las causas que producen déficit encontramos situaciones patológicas, administración de fármacos o alteraciones genéticas hereditarias, existiendo también una variante que produce un aumento de la actividad enzimática y, por tanto, una resistencia a la Sch11. Las variaciones fisiológicas tienen pocas consecuencias clínicas, sin embargo las disminuciones patológicas y sobretodo congénitas (variables genéticas) son responsables de la acción prolongada de determinados BNM. Entre las situaciones patológicas se encuentran hepatopatías, cáncer, quemaduras, insuficiencia renal crónica, déficit nutricional, hipotiroidismo, plasmaféresis o cirugía extracorpórea (por hemodilución). En pacientes con cáncer la actividad de la CP disminuye, siendo su grado de disminución dependiente de la lesión primitiva, incluso en ausencia de la alteración de la función hepática (tumores mamarios tienen menor influencia que los pulmonares y gastrointestinales o genitourinarios), a causa de la producción de inhibidores de la CP por el tumor 12. En el embarazo y puerperio, los niveles plasmáticos descienden un 70-80% de sus valores normales durante el primer trimestre del embarazo y un 60-70% en los días 2-4 antes del parto, alcanzándose los valores normales durante las siguientes seis semanas. Hay una disminución marcada de la CP en los casos de síndrome HELLP13. En pacientes quemados la actividad de la CP está relacionada con el aumento del catabolismo de la enzima, con disminución de su síntesis hepática o a la existencia de una sustancia inhibidora de su síntesis regulada por los tejidos quemados14. En todos estos casos de déficit enzimático se suele apreciar una mínima prolongación de la acción de la Sch. Existen fármacos que inhiben o compiten con la Sch para ser metabolizados, como gotas oculares de ecotiofato (inhibidor de larga duración), aunque su administración sea en el saco conjuntival, anticolinesterásicos, procaína (al ser metabolizada por CP compite con la Sch), aprotinina, anticonceptivos hormonales orales, antidepresivos (sertralina, amitriptilina y fluoxetina), bambuterol, esmolol, compuestos citotóxicos alquilantes (ciclofosfamida, tetramina, mostazas nitrogenadas, mecloretamina, tiotepa)15-18, metoclopramida y la intoxicación por com-

En algunos sujetos, pequeñas disminuciones del índice de inactivación de la Sch, producen un gran incremento de la cantidad de fármaco en la placa neuromuscular, y por tanto del grado y duración del bloqueo de la misma, llegándose a apnea succinilcolínica3. Estos individuos sensibles a la Sch, tienen niveles disminuidos de la actividad de la CP, pero es necesaria una disminución del 75-80% de los niveles de la enzima normal antes de que ocurra una prolongación del bloqueo clínicamente significativa. Al tipo de CP que presentaban los sujetos sensibles, se les llamó colinesterasas atípicas21-23. Éstas carecen de la capacidad para hidrolizar puentes de éster en fármacos como la Sch y el mivacurio. Si se precisan BNM, tendría interés la determinación de la actividad de la CP, y la identificación, de sujetos con déficit congénito y portadores de variantes genéticas anormales, que se transmiten por herencia autosómica recesiva. El tipo de colinesterasa que un individuo sintetiza, depende de los loci E1 y E2, ambos polimórficos. Cada uno de estos loci pueden tener varios genes alélicos y codominantes (los alelos se encuentran en el mismo lugar de cada una de las parejas de cromosomas autosómicos y cada gen controla la producción de una determinada enzima). Se conocen dos alelos para el gen E2, llamados E2+ y E2–. Los alelos E2 derivan del hallazgo de una banda adicional de desplazamiento electroforético lento, de la colinesterasa sérica, en algunos sujetos. La banda extra es hereditaria, y tiene una actividad de colinesterasa alrededor de un 30% superior a la normal, su fenotipo, ha sido designado como E2+, mientras que su alelo (la ausencia de dicha banda) es el llamado E2–. Se cree que existen otros loci que determinan el aumento de la actividad de la CP más importantes21,23,24 que se recogen en la Tabla 3. La identificación de colinesterasas atípicas se realiza mediante análisis de laboratorio, que proporcionan los llamados números de dibucaína y fluoruro. La determinación

510

Tabla 2

Situaciones que conducen a una disminución de la colinesterasa plasmática Fisiológicas Adquiridas Iatrogénicas

Obesos, recién nacidos, niños, embarazo y puerperio. Hepatopatías, uremia, malnutrición, cáncer, infecciones agudas y quemaduras extensas. Plasmaféresis, inhibidores colinesterasa, anticonceptivos, circulación extracorpórea, propranolol, ecotiofato, IMAO, corticoides, propanidida, trimetafan, anestésicos locales y aprotinina.

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del número de dibucaína (ND)22, consiste en usar una concentración fija de 10–5 M de dibucaína (anestésico local), y medir el porcentaje de CP que es inhibida, en condiciones estándar, usando como sustrato 5 x 10–5 M de benzoilcolina. Mediante la citada prueba se pueden diferenciar a los sujetos sensibles que tiene un ND alrededor de 20, de los normales que lo tienen próximo a 80; sin embargo de los sujetos sensibles tienen un ND sobre 60. Estos hallazgos fueron la base de las hipótesis de los genes anteriormente citados, el gen usual E1u E1u y el gen atípico (E1a E1a)1,2. Así pues los individuos que tenían un ND igual a 20 se les asignaba los dos genes atípicos E1a E1a, mientras que los individuos con ND de 80 serían portadores de los genes usuales E1u E1u y los individuos con ND de 60 serían (intermedios) heterocigotos con un gen de cada tipo E1u E1a. Éstos generalmente tienen una respuesta normal a la Sch. Esta hipótesis general fue establecida mediante estudios en grupos familiares, los individuos heterocigotos E1u E1a son moderadamente sensibles a la Sch, mientras que los homocigotos E1a E1a son extremadamente sensibles a la misma25. El fluoruro sódico (al igual que la dibucaína), es un inhibidor de la actividad de la colinesterasa y sirve para diferenciar las variantes de la colinesterasa. El llamado número de fluoruro (NF) se define como el porcentaje de inhibición enzimática resultante de poner en contacto la colinesterasa con el fluoruro sódico en una solución 5 x 10–5 M a condiciones estándar de presión, pH, temperatura, etc.; siendo el NF normal de 80, es decir, que el fluoruro inhibe al 80% de la colinesterasa. En general existe una correlación lineal entre el ND y el NF, aunque algunos individuos clasificados por el ND como fenotipos usuales, presentaban unos NF anormalmente bajos. Se estudiaron varias familias demostrando que la forma fluoruro resistente de la enzima era hereditaria, por lo que se postuló la existencia de un tercer gen, el E1 -resistente al fluoruro, así pues sujetos previamente clasificados como E1u E1a son ahora clasificados como E1u E1f. Las variantes atípicas de la colinesterasa, resistentes al fluoruro, tienen un número de fluoruro disminuido. La resistencia aumentada al fluoruro es una condición hereditaria debido al gen E 1 f; los homocigotos E 1 f E 1 f son moderadamente sensibles a la Sch, en cambio los heterocigotos E1a E1f son claramente sensibles a la misma25. Un fenotipo que posee en presencia del ion fluoruro una tasa de inhibición diferente del fenotipo atípico y más débil que el usual está presente en la población hindú de Punjab, sudafricanos Bantúes y en pacientes con corea de Hutington26. Los pacientes heterocigotos para el gen usual y el fluoruro resistente E1u E1f son moderadamente sensibles a la Sch; se presentan con una frecuencia en la población británica del 1/280 individuos; su frecuencia en España es del 6,2% en la región levantina, del 0,11% en Andalucía y del 5,28% en Barcelona. Han sido comunicados individuos homocigotos E1f E1f, aunque son infrecuentes y su sensibilidad a la Sch, al igual que la de los heterocigotos E1u E1f, es moderada1,21-23,27. En 1962, se identificaron pacientes con ND normal Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:508-516

Tabla 3

Diferentes variedades de enzimas de las colinesterasas plasmáticas Enzimas CP usual

Es normal y puede utilizar como sustrato a la benzoilcolina y a la succinilcolina. CP atípica Pseudocolinesterasa activa sobre la benzoilcolina, pero esta actividad es poco inhibida por la dibucaína. CP resistente al fluoruro Activa sobre la benzoilcolina y la succinilcolina en la que la acción es poco inhibida por el fluoruro. CP silente Poca actividad sobre la succinilcolina y sobre la benzoilcolina. CP: colinecterasa plasmática.

pero sin actividad colinesterásica y transmisión atípica a sus descendientes del déficit de actividad enzimática. Este comportamiento diferente al del gen E1a se achacó a la existencia de otro gen anormal, al cual, debido a que no se podía poner de manifiesto con el test de dibucaína, se le llamó gen silente E 1s. Los individuos con el genotipo E1u E1s presentan una sensibilidad intermedia a la Sch, y su frecuencia en Inglaterra es de 1/190 individuos; se han identificado en España a siete miembros de una misma familia, en la provincia de Cádiz, con este genotipo28-31. En cuanto a los homocigotos E1s E1s tienen una elevadísima sensibilidad a la Sch, pero se halla en 1/140.000 sujetos; siendo más frecuentes en algunos esquimales y en Alaska32,33. En ellos una dosis habitual de Sch puede prolongar el bloqueo durante de 70 a 330 minutos. Existe la variante K que se asocia con una disminución de la actividad del 20-30%, es la mutación más frecuente y presenta la característica de que sólo afecta a la duración de la Sch o mivacurio cuando se asocia a otra variante atípica. Recientemente se ha descrito en una mujer sometida a amigdalectomía en la que se había utilizado mivacurio34. La variante J 27 y la H de HAMERSMITH 35 y la NEW FOUNDLAND36 sólo concierne a escasos individuos. Por el contrario la variante JOHANNESBURG es responsable de una actividad elevada de la CP37-39. Existe un polimorfismo de supresión/inserción del gen de la colinesterasa y hay una asociación entre los genotipos de este polimorfismo y los niveles séricos de la enzima; la fuerza de esta influencia varía en poblaciones de diferente origen étnico. En la mayoría de la población blanca caucásica, la frecuencia de ocurrencia de homocigotos atípicos es de 1 en 2.500. El gen atípico es raro en orientales y negros africanos. Además de las variaciones normales de índole genética como las antes referidas, los niveles de la enzima pueden verse afectados por variantes genéticas disfuncionales, por exposición a inhibidores enzimáticos y por biosíntesis reducida. La incidencia global de CP atípicas heterocigóticas es del 1/25, es decir, un 4% de la población general. Actualmente siguen apareciendo variantes genéticas encontrándose unas sesenta variedades en la actualidad (Tabla 4). 511

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R. M. Fernández Prieto et al

Tabla 4

Variantes genóticas de las colinesterasas plasmáticas Genotipo

Incidencia

Respuesta a succinilcolina

Actividad enzimatica

Concentración de la enzima (u/l)

Número de dibucaina

Numero de fluoruro

E1u E1u E1a E1a E1u E1a E1f E1f E1s E1s E1u E1f E1u E1s E1a E1f E1s E1a E1f E1s

96% 1:2.800 1:25 1:150.000 1:100.000 1:200 1:190 1:20.000 1:29.000 1:150.000

Normal Muy prolongada Ligeramente prolongada Moderadamente prolongada Muy prolongada Ligeramente prolongada Ligeramente prolongada Moderadamente prolongada Muy prolongada Moderadamente prolongada

Normal Muy baja Moderadamente baja Moderadamente baja Ninguna Ligeramente baja Moderadamente baja Moderadamente baja Muy baja Muy baja

690-1.560 14-27 433-1.197 500-1.230 – 514-1.150 329-870 25-33 19-30 26-38

80 20 40-60 70 – 75 80 45 20 60

60 20 45 30 – 50 60 35 19 35

u: gen de la enzima normal. a: gen de la enzima resistente a la dibucaína. f: gen de la enzima resistente al fluoruro. s: gen silente.

ALTERACIONES CROMOSÓMICAS Las pruebas tradicionales utilizadas en los últimos treinta años, para identificar las variantes de la colinesterasa plasmática –inhibición con dibucaína, inhibición con fluoruro, inhibición con Ro2-0683, mediciones de la actividad de la colinesterasa plasmática con una variedad de sustratos–, son poco satisfactorias al identificar variantes de la enzima. Sólo la inhibición con dibucaína y la inhibición con fluoruro nos han llevado a “intuir” algunas variantes. La CP también se puede determinar utilizando butiriltiocolina como sustrato. La cincocaína es un analgésico local potente que se puede utilizar a una concentración de 10–5 M como inhibidor diferencial para distinguir entre las formas corrientes y atípicas de colinesterasa atípica. La Du et al, identificaron la secuencia completa de los 1.722 nucleótidos correspondientes a los 574 aminoácidos que codifican la variante normal de la butirilcolinesterasa. Hasta el momento, se conocen las bases moleculares responsables de, por lo menos, 25 tipos diferentes de deficiencias de CP40. Las técnicas de hibridación del genoma DNA sugieren la existencia de un solo gen, o de muy pocos genes. Gnatt41 encontró que la localización del gen se encuentra en el cromosoma 3. Posteriormente Soreq42 localizó su situación a nivel del brazo largo de dicho cromosoma, concretamente entre los loci 3q21 a 3q2643,44, a nivel 3q26.1-q26.2. En el caso de la variante “atípica” o resistente a la dibucaína se produce una mutación en el nucleótido 209, que cambia el codón 70 de GAT a CGT y esto causa una sustitución de glicina por ácido aspártico en el lugar 70 de la proteína. Esta sustitución de un AA neutro por un AA ácido a nivel del sitio de unión aniónico reduce la afinidad de la colinesterasa por los ésteres de colina. Esta variante alélica se conoce como CHE*70G. La variante “silente” fue por primera vez fue descrita en 196245,46, posteriormente se identificó la mutación responsable de la respuesta exagerada a la Sch47. En 198948 se encuentra una ampliación en el gen CHE 1 en un granjero que expresaba el fenotipo “silente”. Los individuos con el genotipo “silente” producen una enzima defectuosa y se vuelven más sensibles al insecticida paration (p-nitrofenildietil-tionofosfato). Esta ampliación era más intensa en las regiones centrales del gen que en sus zonas distales, ade512

más estaba ausente en sus padres, pero se transmitía a sus hijos y nietos y ocurre en los estadios precoces de la embriogénesis, espermatogénesis u oogénesis, donde el gen CHE 1 es muy activo porque la función colinérgica es necesaria desde el punto de vista fisiológico. Estos hallazgos demuestran que el uso frecuente de insecticidas órgano fosforados puede tener consecuencias a largo plazo en la herencia. Hay un cambio en el codón 117 encargado de producir la glicina (CGT a GGAG). Esta mutación causa un cambio en la lectura de +1 y una parada de ella en el codón 129. Estas alteraciones se producen por encima del centro activo de serina198 y sólo permitirían la producción del 22% de la proteína. Esta variante se conoce como CHE FS117. Estos individuos tienen una ausencia total de actividad de la CP, habiéndose encontrado en España genes silentes por Carrasco30 y Vidal49. En cuanto al fenotipo “resistente al fluoruro” nos encontramos con dos posibles variantes: La variante 150, que tiene una frecuencia homocigota de 1:150.000. Presenta una sustitución en el nucleótido que cambia Thr 243 a Met (ACG a ATG). En la variedad 2, La Du51 identificó la sustitución de glicina por valina en la posición 390. Referente a las variantes J (BCHE, Glu 497 Val), K (BCHE, Ala 539 Thr) y H, éstas tienen una actividad catalítica normal, pero tienen un reducido número de moléculas en el plasma (variantes cuantitativas). La variante K se asocia a un 33% de reducción en el número de moléculas existentes; la J, a un 66% y la H, a un 90%. La variante K es la mutación más común de la CP. Aproximadamente 1:65 personas son homocigotas y la frecuencia de heterocigotos es aproximadamente 22%. Hay un punto de mutación en el nucleótido 1615 que cambia en codón 539 de GCA (Ala) a ACA (Thr). Parece que este genotipo está relacionado con un aumento de la susceptibilidad de padecer la enfermedad de Alzheimer. En la variante J de la CP hay una transversión adenina-timina en el nucleótido 1.490 que produce un cambio en el AA 497 de la proteína (Glu a Val) originando una disminución de la enzima circulante con su correspondiente descenso en la actividad de la misma51,52. Entre las variantes de alta actividad encontramos la variante E Johannesburg y la variante Cynthiana. La variante E Johannesburg tiene una alta actividad plasmática de la colinesterasa (dos veces superior a lo normal), con la misma movilidad electroforética que el genotipo “usual”, pero Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:508-516

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Papel de las colinesterasas plasmáticas. Actualización

con mayor estabilidad frente al calor. Este aumento de la actividad está asociado a una cantidad normal de enzima, al contrario que la variante Cynthiana (relacionada con el locus E2) en la que el aumento de la actividad (tres veces superior a lo normal) se produce junto a un aumento en su concentración plasmática. En 2007 se encontraron tres mutaciones en los genes de la CP G75R E90D 199M53 con actividades clínicas diferentes. Existen tres situaciones en las que el fenotipo se manifiesta por una disminución en la colinesterasa (Tabla 5). Por último, existen otras variantes en las que aún no se han encontrado las alteraciones genéticas (variante H y la variante Newfoundloand)55. La actividad de la enzima G75R representa aproximadamente el 45% de la actividad normal. La enzima E90D presenta un fenotipo silente. Homocigotos para la enzima E90D presentan un incremento de la susceptibilidad a la Sch, pero ésta puede retrasar el deterioro cognitivo de los pacientes ancianos. De la variante genética I99M no se conocen datos. La mutación BCHE*FS126 identificada en un grupo familiar, produce una silente función de la enzima, la variante BCHE*328D, BCHE*IVS3-14T>C y BCHE L574fsX576, dan también como resultado una enzima inactiva, produciéndose una prolongación de la duración de la acción succinilcolínica56,57. El locus E2 se encuentra en el cromosoma 2 (2q33q35) y determina la producción de un componente extra de la enzima (banda C5 en la emigración electroforética). El gen que codifica a la acetilcolinesterasa tiene su localización a nivel del locus 7q22. Estudios recientes de las variantes genéticas de la butirilcolinesterasa en la enfermedad de Alzheimer demuestran que los pacientes tienen un deterioro cognitivo mas lento que los individuos con colinesterasas usuales. Los pacientes con alteraciones genéticas tienen también un periodo de latencia para la demencia más tardío y son capaces de mantener la atención58. RESPUESTA A LA SUCCINILCOLINA SEGÚN EL GENOTIPO La respuesta a la Sch varía según el genotipo y por lo general los heterocigóticos son moderadamente sensibles mientras que los homocigóticos son muy sensibles.

Sujetos heterocigóticos Los portadores del gen E1u E1a presentan un bloqueo Tabla 5

Fenotipos que influyen en la disminución en la colinesterasa Acolinesterasemia

Hipocolinesterasemia Deficiencia de butirilcolinesterasa

Secundaria a la inactividad del gen de la colinesterasa. El axón 2 interrumpido por la inserción de un grupo Alu de 342 bp55. Resistente al fluoruro, tipo japonesa (Leu330ile) por exposición a pesticidas órgano fosforados. try128cys.

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despolarizante típico tras la administración de Sch; sólo en el 10% de los casos la transmisión neuromuscular no se normaliza hasta pasados 20 minutos de la administración del fármaco. Los pacientes E1u E1f presentan tiempos de apnea entre 30 y 120 minutos con una media de 60 minutos. En los sujetos con el gen E1u E1s la duración del bloqueo puede verse ligeramente prolongada. En los sujetos portadores del gen E1f E1a o E1f E1s la respuesta a la Sch es muy intensa con periodos de apnea y de recuperación prolongados presentado el bloqueo signos de comienzo de la fase II requiriendo unos 30 minutos para que se recupere la respiración. Finalmente, los pacientes con los genes E1a E1s son extremadamente sensibles a la Sch con largos periodos de depresión respiratoria que van desde los 90 minutos hasta las tres horas y media comportándose como los pacientes homocigóticos. En el caso de que los pacientes con genes heterocigóticos que hemos visto anteriormente concurran en situaciones en las que disminuya la CP (p.e. cesárea en embarazada) pueden presentar periodos de bloqueo exageradamente prolongados, no esperados por su genotipo.

Sujetos homocigóticos Los pacientes con el gen atípico E1a E1a presentan una marcada sensibilidad a la Sch con parálisis de 25 a 250 minutos de duración e insuficiencias respiratorias de 166 minutos de duración media. Su ND se sitúa alrededor de 20. La recuperación espontánea del bloqueo se divide en cuatro fases: la fase A dura entre 30-50 minutos con una respuesta abolida a la estimulación eléctrica. La fase B, de unos 20-25 minutos de duración se caracteriza por un aumento constante de la fuerza muscular y la respuesta al TOF. En la fase C persisten las características de la anterior. Finalmente la fase D aparece a los 80-90 minutos tras la administración de la Sch, elevándose el índice TOF terminando con la recuperación completa del sujeto. Los homocigóticos E1s E1s son también pacientes extremadamente sensibles a la Sch con periodos de apnea de 70 a 330 minutos según los casos y depresiones respiratorias de unas y dos horas. Los individuos con el gen E1f E1f son moderadamente sensibles y hacen apneas de unos 20 minutos siendo estos tiempos más largos que los presentados por los homocigóticos E1u E1u, pero más cortos que los que sufren los heterocigóticos E1a E1f; de esto se desprende que el gen fluoruro resistente produce una CP que tiene alguna actividad enzimática in vivo. BLOQUEO EN FASE II EN SUJETOS CON GENES ANORMALES DE LAS COLINESTERASAS En los individuos con genotipos E1a E1a, E1a E1f, E1f E1s aparece un bloqueo en fase II (BFII) tras la administración de Sch a dosis habituales de 1 mg/kg. El grado de bloqueo depende del tiempo de exposición de exposición de los receptores de Sch y tiene varias etapas: – Bloqueo despolarizante típico. 513

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– Estado de taquifilaxis con disminución a dosis repetidas. – Estado de inhibición de Wedenski: amortiguación de estímulos tetánicos de alta frecuencia. – Estado de amortiguación y potenciación postetánica durante el cual los anticolinesterásicos pueden mejorar la transmisión neuromuscular. – Etapa de bloqueo no despolarizante típico. El BFII podría deberse a un bloqueo despolarizante de los receptores presinápticos por la Sch o a una hiperpolarización producida por la bomba de Na o de K, sobre estimulada por la apertura continua del canal iónico del receptor. Los pacientes heterocigóticos para el gen normal E1u y los genes anormales E1a, E1f y E1s hacen un bloqueo en fase I después de la primera inyección de Sch. MIVACURIO El mivacurio es un BNMND de acción corta. Es hidrolizado por la CP con una tasa del 70-80% de la tasa de hidrólisis de la Sch. Estudios clínicos en sujetos con genotipo normal y actividad normal o baja de CP demuestra una correlación inversa entre dicha actividad y la duración de acción del mivacurio. Los pacientes heterocigóticos con el gen usual y atípico E1u E1a sufren un bloqueo de 10 minutos más tras la administración de mivacurio que los pacientes sanos. En el otro extremo están los pacientes homocigotos con el gen E1a E1a cuyo bloqueo se prolonga hasta 128 minutos18. Este bloqueo tiene la particularidad de ser reversible con edrofonio. Cuando la disminución de la actividad de la CP se debe a fármacos o procesos patológicos intercurrentes es necesaria una disminución del enzima mayor del 20% para que la prolongación del bloqueo sea evidente clínicamente. Ante la imposibilidad de reconocer preoperatoriamente a los enfermos con déficit de CP deberían monitorizarse a todos en los que se use y debería demorarse la dosis de mantenimiento hasta observar una recuperación en el TOF. DIAGNÓSTICO En los pacientes con respuesta anómala a la Sch y prolongación de la apnea se debe realizar un estudio genético aunque el diagnóstico de apnea succinilcolínica se sospecha por la clínica. El primer signo es el no reestablecimiento de la respiración espontánea tras administrar dosis clínicas normales de Sch. Siempre debe de confirmarse mediante un estimulador de nervios periféricos. En el estadio inicial nos encontraremos con un bloqueo neuromuscular completo y durante la fase de recuperación de la función neuromuscular aparecerán signos de bloqueo de fase II con desvanecimiento de la respuesta tras la estimulación TOF. Existen diferentes test para el estudio genético pero hay escasos centros hospitalarios donde se realicen en nuestro país. 514

TRATAMIENTO Inmediatamente tras la administración de Sch predomina el bloqueo despolarizante (fase I). La cantidad de BNM va disminuyendo por la redistribución, la eliminación urinaria y la hidrólisis alcalina. Entonces comienza a aparecer el bloqueo no despolarizante (fase II). Saber qué tipo de bloqueo predomina en un momento dado es muy difícil, incluso empleando un neuroestimulador, por lo que no se recomienda la utilización de neostigmina, ya que pueden ocurrir: (a) potenciación del bloqueo, (b) periodo de mejoría seguido de una potenciación del bloqueo, (c) reversión sólo parcial del bloqueo. El tratamiento consiste en mantener el soporte ventilatorio y una sedación suave hasta que se reestablezca un patrón respiratorio adecuado. En el grupo de pacientes con CP anormales y un índice TOF > 30 no puede hacerse reversión con neostigmina. Se aconseja administrar 45 mg de extractos purificados de colinesterasa humana (Serum Cholinesterase Behring Instilule. Behringwerke, A.G.D 3550 Margurg Rea) que hidroliza la Sch libre anulando el bloqueo despolarizante. Tras 10 minutos la respuesta al neuroestimulador debe ser normal. Si persiste el bloqueo utilizaremos entonces neostigmina 0,03 mg/kg. Existen escasos artículos publicados en referencia a la utilización de colinesterasas purificadas y plasma fresco o congelado59-61. Sin embargo, recientemente en 2008 se ha utilizado plasma fresco congelado en una paciente que había desarrollado una parálisis prolongada después de la utilización de mivacurio, demostrando su estudio genético que era homocigota atípica y heterocigótica para la variante K59. La transfusión de plasma fresco congelado revirtió la parálisis respiratoria con una recuperación completa. Sch permanece como el BNM estándar para la intubación traqueal en las situaciones de emergencia y en pacientes con alto riesgo de regurgitación gastroesofágica62. La prolongación del bloqueo tras la Sch, es debida a la presencia de alteraciones farmacogenéticas que se conocen con el nombre de “apnea succinilcolínica”. En la actualidad se siguen encontrando diversas mutaciones responsables de alteraciones en la respuesta a la Sch. En 200563 se estudian varios pacientes con bloqueo de 14 minutos a 5 horas, encontrando que 7 de estos pacientes tenían mutaciones y 5 de éstos presentaban más de una mutación, siendo las variantes más frecuentes la A y la K. En 2003 el grupo de Viby-Mogensen64 estudió la farmacocinética y farmacodinámica en pacientes fenotípicos heterocigotos con pacientes usuales y atípicos, encontrando que los pacientes heterocigotos para las variantes usuales y atípicas la potencia del mivacurio es alta, siendo asimismo las necesidades de infusión del mismo bajas y el tiempo de recuperación prolongado en comparación con los pacientes fenotípicamente normales. La presencia de algún individuo con nula actividad colinesterásica en una familia con resultados normales en los estudios habituales de inhibición nos tendrá que poner sobre la pista de que sea portador de genes atípicos. En ellos es imprescindible la realización de estudios genéticos Rev Esp Anestesiol Reanim. 2011;58:508-516

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en su árbol genealógico para identificar las variantes anormales y prevenir posibles reacciones adversas. En nuestra experiencia hemos encontrado casos de genes silentes 30, y teniendo en cuenta la aparición de variantes atípicas en una muestra de la población, hemos realizado un estudio genético en la población gaditana y otro en la población adulta de Cataluña28,29. En la actualidad y debido a normativas de disminución del consumo de recursos en los hospitales, se han eliminado de las pruebas de examen complementarias la determinación de las colinesterasas. Al no poder determinar éstas habitualmente, lo que hacemos si en la preanestesia se informa de alguna anomalía en otra anestesia del paciente o familiares en relación con la recuperación de la respiración, se toma una muestra sanguínea de la familia y del paciente y se remite al centro de referencia del Hospital Dr Peset de Valencia (antes General Sanjurjo), donde analizan las muestras y dan los resultados. Como conclusión creemos importante el estudio genético de todos los pacientes que presenten alguna respuesta anómala a Sch e incluso con otros BNM como el mivacurio. AGRADECIMIENTOS A Marcelo Raiter de Oliveira estudiante de Medicina por la ayuda en la realización de este artículo.

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