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Papel de los Agentes Bioterapéuticos en el Tratamiento de la Diarrea Vanderplas I

Papel de los Agentes Bioterapéuticos en el Tratamiento de la Diarrea Dr. Ivan Vanderplass1 Ya se ha hablado extensamente acerca de los diferentes mecanismos fisiopatológicos y de las distintas causas de la gastroenteritis aguda, y también de la importancia que tiene la diarrea causada por antibióticos. Esto introduce muy bien el tema de la importancia del ecosistema de la microflora gastrointestinal y del uso de probióticos y agentes bioterapéuticos en el tratamiento de la gastroenteritis aguda. La flora gastrointestinal normal comienza a establecerse desde el nacimiento, momento en que se presenta una situación especial, porque el tracto gastrointestinal es estéril y posteriormente se produce una colonización gradual y secuencial durante las etapas infantil y adulta (1, 2).

Microflora (indígena)

gastrointestinal

normal

La microflora contiene muchos microorganismos que la medicina moderna ha dejado de lado, pero que en el futuro van a ser motivo de investigación cada vez mayor. Existen más de 109-12 bacterias de tipo anaeróbicas (bacteriales, eubacterias, bifidobacterias, peptoestreptococos), por gramo de heces, y hay alrededor de 400 especies diferentes. Hay 10 veces más bacterias en las heces que células humanas en el organismo (3) y se ha estimado en más de 1 kg el peso total de las bacterias presentes en el intestino.

La flora gastrointestinal tiene una parte estática residente (autóctona) y una parte transitoria, y el volumen de la última depende de la composición de la microflora autóctona, del ingreso de microorganismos y de la destrucción relativa causada por antibióticos (4) . En el recién nacido, se produce una inoculación oral a partir de la flora vaginal y gastrointestinal de la madre, y se origina un tipo de flora inicial. Después viene el efecto de la dieta, que determina un predominio de bifidobacterias en los lactantes alimentados al pecho y flora diversa en los que reciben fórmula. Por último, con el destete se produce una flora de transición y un paso paulatino hacia la flora del adulto, la que está influenciada por factores intrínsecos (secreciones GI) y extrínsecos (envejecimiento, dieta, estrés, ambiente étnico, drogas probióticas). Esto es importante, ya que los lactobacilos y bifidobacterias tienen efectos promotores para la salud, debido a que inhiben el desarrollo de bacterias dañinas. Sin embargo, cuando se administran los agentes probióticos como tratamiento de una diarrea, se llega demasiado tarde, porque la flora normal ya se ha reemplazado y se ha desarrollado la diarrea. Es decir, la inhibición es un efecto positivo, pero sirve cuando se administra diariamente, no para tratar una diarrea establecida. Estos lactobacilos y bifidobacterias también estimulan la función inmunológica, ayudan a la digestión y absorción de nutrientes alimentarios y minerales, y contribuyen a la síntesis de vitaminas.

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Gastroenterólogo infantil del Hospital Universidad Libre de Bruselas, Presidente, Sociedad Belga de Gastroenterología y Nutrición, Miembro de la Sociedad Europea de Gastroenterología y Nutrición, Miembro Honorario, Sociedad Chilena de Pediatría

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Las bacterias que se utilizan como cepas probióticas en medicina, como estrepto y enterococos, tienen algunos efectos negativos, y aunque esto se limita a la inhibición del crecimiento, algunas de las cepas claramente tienen efectos patogénicos. Por eso hay que tener mucho cuidado con la utilización de estos productos. En resumen, la flora intestinal cumple un papel en la mantención de la salud, la prevención de enfermedades y el equilibrio del ecosistema gastrointestinal, donde no sólo se influye a sí misma sino que interactúa con el ambiente, el sistema nervioso central, el sistema endocrino y, lo que es más importante, con el sistema inmune. Lo que se intenta conseguir con los probióticos y los prebióticos es restablecer el equilibrio normal de esa flora, contrarrestar las alteraciones del sistema inmune y tratar de prevenir la invasión de los patógenos.

Prebióticos, probióticos bioterapéuticos

y

agentes

Algunos conceptos importantes en este tema son el de la comida novedosa, como se denomina cualquier preparación nueva, y el de comida funcional, como se denomina una comida o preparación que tiene cierto valor nutritivo, pero que además tiene efectos de promoción de la salud para el huésped. Por ejemplo, los probióticos y las margarinas bajas en colesterol. Prebiótico Es un alimento no digerible que mejora la salud del huésped porque fermenta en el colon y estimula el crecimiento o la actividad de un grupo de bacterias a ese nivel; es decir, actúa como nutriente de la flora colónica, de modo que se puede considerar que el prebiótico es el alimento de la flora gastrointestinal, porque de él se nutren las bífido-bacterias y lactobacilos. El prebiótico también sirve de nutriente de los probióticos. Probióticos Son microorganismos no patógenos que sobreviven a la digestión normal y llegan vivos al colon, donde también tienen un efecto positivo de promoción de salud en el huésped. Simbiótico Es una combinación de pre y probiótico.

Agente bioterapéutico Es un probiótico con un efecto terapéutico probado, es decir, es un medicamento o fármaco. Existen diferentes grupos de probióticos y es importante no confundir los términos, porque hay grandes diferencias entre ellos. Así, se distinguen los probióticos naturales, los probióticos comercializados, los suplementos alimenticios que contienen probióticos y, por último, los productos medicinales o los agentes bioterapéuticos. Probióticos naturales Están en la alimentación de todos los días, pero no siempre lo sabemos. Los probióticos naturales están presentes en todos los productos lácteos fermentados como yogur, kefir, suero de leche. En Corea existe el kimchi, que también es un producto fermentado, y aquí está el ceviche, que es pescado fermentado y que también contiene probióticos naturales. Las bacterias viables de los productos lácteos descritos son las bífido-bacterias, los lactobacilos acidófilos y bulgaricus, y los estreptococos lactis y cremoris (5). El problema es que es difícil usarlos en condiciones terapéuticas y en entornos médicos, porque se necesita guardarlos en frío y tienen una vida media, en buenas condiciones, limitada. Sin embargo, la principal limitante para su uso es que la cantidad de microorganismos que contienen es tan baja que habría que tomar varios litros de yogur cada día para obtener algún efecto médico, y eso no es viable, ya que a un paciente con gastroenteritis aguda no se le puede indicar que tome 2 litros de yogur al día. Entonces, estos productos pueden ser parte de una alimentación sana, pero no tienen eficacia terapéutica. Por otra parte, las bacterias del yogur no son resistentes a los ácidos gástricos y a la bilis, y ciertamente no resisten los antibióticos. Si se ingiere el antibiótico junto con el yogur los microorganismos morirán inmediatamente. No es que no haya que consumir yogur, pero no hay que esperar de él un efecto terapéutico (6, 7). Probióticos comercializados La industria alimenticia ha descubierto muy recientemente, lo que llama la atención, que muchas poblaciones en el mundo han utilizado los probióticos naturales en su gastronomía diaria y en su cultura culinaria, y lo que ha hecho la

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industria, en la actualidad, es simplemente comercializar estos productos. Por ejemplo, distintas empresas han comercializado yogures

naturales en formato comercial, a partir de diferentes cepas, como se ve en la lista siguiente:

También se están usando los probióticos en los alimentos para lactantes, para manipular la flora gastrointestinal de éstos, porque se ha demostrado que la flora gastrointestinal de los lactantes alimentados con fórmula es diferente de la de los que reciben leche materna. Por lo tanto, aquí el objetivo es desarrollar o emular el desarrollo de la flora normal de los lactantes con leche materna.

cápsula en vez de comerse un yogur, pero es lo mismo; da la impresión de que es un medicamento, pero no lo es.

La industria puede hacer esto, como lo demuestra un estudio realizado en tres grupos de recién nacidos que recibieron leche materna, fórmula láctea completa y fórmula láctea completa adicionada de bífido-bacterias, respectivamente. Los resultados indicaron que, al mes de edad, 60% de los lactantes con leche materna ya estaban colonizados, sobre todo por bífido-bacterias; con la fórmula normal sólo 20% estaban colonizados, pero con la leche fermentada también se había conseguido 60% (8). Esto demuestra que es posible intervenir en el desarrollo de la flora gastrointestinal de los lactantes alimentados con fórmulas lácteas mediante la administración de fórmulas acidificadas; sin embargo, no significa que ellas tengan una eficacia terapéutica. Suplementos alimenticios que contienen probióticos Este grupo no es muy distinto de los alimentos comercializados que contienen probióticos. La única diferencia está en que el probiótico no está contenido en el alimento, sino que está encapsulado, separado. La persona toma una

El producto se adquiere como bacteria viable, en forma seca, en gránulos o cápsulas en negocios de alimentos para la salud, y su distribución se rige por criterios de las leyes de alimentos, no de medicamentos. Parten de flora natural, pero no son resistentes a la mayoría de los antibióticos (9, 10, 11). A estos productos se les aplican diferentes leyes para evitar problemas como el engaño en las etiquetas; el contenido de la cápsula suele ser totalmente distinto de lo que aparece en la etiqueta, en cuanto a contenido microbiológico. Sin embargo, tampoco hay que esperar una eficacia terapéutica, contra los efectos benéficos que proclaman los fabricantes. Esto también rige en el caso de los productos genéricos, que no están estudiados, evaluados ni sometidos a controles de calidad (12, 13). Probióticos que se usan en medicina El uso de probióticos en medicina se conoce también con el nombre de “bioterapia”, término descrito por el ruso Metchnikov, Premio Nobel 1908. Los agentes bioterapéuticos son microorganismos que tienen un efecto terapéutico demostrado, es decir, son medicamentos o fármacos, que para ser eficaces deben tener las características siguientes: •

Deben ser resistentes a la gran mayoría de los antibióticos que se usan comúnmente, luego las cepas bacterianas probióticas son

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• •

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peligrosas cuando se usan en grandes cantidades. Deben tener efectos terapéuticos inmediatos. Deben tener efectos múltiples: inhibición de la adhesión de los patógenos, efectos de inmunomodulación, competencia con las toxinas por los receptores de éstas y, por supuesto, competencia por los nutrientes.

Saccharomyces (Perenteryl®)

Boulardii

En un estudio reciente, en el que se enviaron 3000 cuestionarios a los pediatras de diferentes partes de Europa, se obtuvieron los siguientes datos: •

Sólo 84% de ellos usaban rehidratación oral y, de ellos, 16% rehidrataban en un plazo rápido de 3 a 4 horas (como se recomienda) 45% rehidrataban en 3 a 6 horas 17% prolongaban la rehidratación más allá de lo recomendado, 12-24 horas.

•

Sólo 21% de los médicos recomendaban realimentación rápida con concentración normal a las 3-4 horas, según la recomendación, y de ellos, 43% comenzaban con la fórmula completa (como se recomienda) 36%, con fórmula con lactosa, lo que también se ciñe a la recomendación 35% usaban fórmulas sin lactosa u otras.

•

La mayoría de los pediatras, 60% o más, no reemplazaban las pérdidas en curso con rehidratación oral como se recomienda. Peor aún, 25% suspendían la lactancia materna (14).

liofilizado

Aunque también hemos hecho estudios con probióticos bacterianos, aquí se hablará principalmente de un probiótico no bacteriano, del grupo de las levaduras, resistente a antibióticos y antibacterianos, cuyo nombre comercial es Perenteryl. El Saccharomyces Boulardii es una levadura no patógena, aislada en Indochina, que crece a temperatura alta (37°C) y se comercializa en forma viable, congelada y seca. Se presentarán estudios aleatorios, prospectivos, doble ciego, que por supuesto no son todos los publicados. En Europa Occidental hay 2 estudios recientes, realizados en los Países Bajos, en los que se encontró que la gastroenteritis aguda representa 0,8% de los motivos de consulta, 3,3% en el Reino Unido, y que la incidencia en la población es de 20% al año, lo que quiere decir que uno de cada seis pacientes con diarrea consulta a su médico de familia y, por tanto, hay una gran proporción que no consulta. En Inglaterra y Gales, cuyas poblaciones suman 50 millones, se producen 300 muertes al año y la morbilidad alcanza a 35.000 hospitalizaciones al año. En los pacientes que consultan al médico de familia por diarrea, los coprocultivos son positivos, en 39% en Holanda y en 55% en el Reino Unido, y el agente que se ha encontrado corresponde a bacterias en 17% de los casos, en los Países Bajos, y 66,6% en el Reino Unido. En los Países Bajos, la causa viral es de 15%. Con respecto al manejo básico, un aspecto sobre el cual hay consenso es que se debe hacer rehidratación y realimentación rápidas, de modo que los pilares del tratamiento son rehidratar durante 3 a 4 horas y realimentar al lactante con la fórmula normal, en concentración normal, inmediatamente después de ese lapso.

•

Perenteryl en gastroenteritis aguda Hay varios estudios controlados con placebo acerca del uso de Perenteryl, además de las soluciones de rehidratación oral, en la gastroenteritis aguda. En un estudio realizado en 1994, en 130 niños con diarrea aguda de evolución mayor de 4 días, se encontró 75% más de eficacia de Sacharomyces Boulardii que en el placebo, lo que tuvo importancia estadística (15). También se ha visto que funciona en adultos, como lo demostró un estudio realizado en 92 adultos con diarrea aguda de más de 7 días de evolución, en el que también se encontró 75% más de eficacia que en el placebo, con valores de importancia estadística (16). Hay dos estudios aleatorios realizados con los lactobacilos acidophilus. Uno de ellos tuvo resultados positivos con un acortamiento importante de la diarrea, pero habría que estudiar si tiene importancia clínica presentar diarrea durante 57 horas versus 43 horas; eso queda a

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juicio propio (17). El otro estudio de diarrea aguda en niños, con control de placebo, no tuvo importancia estadística (18).

que la ubicación post píloro de la sonda, y la mayor duración de la alimentación por esta vía, eran factores de riesgo (23).

Con el lactobacilo GG, que probablemente es el mejor probiótico (bacteriano), existe un estudio controlado con placebo, realizado por la Sociedad Europea de Gastroenterología Pediátrica, en el que se administraron sales hidratantes, con agregado de lactobacilo GG o placebo, a 147 pacientes, y se observó una reducción de la diarrea de 123 a 110 horas en relación con todas las causas, y un resultado similar con el rotavirus, lo que tiene importancia estadística, aunque queda a criterio personal determinar si también tiene importancia clínica. Sin embargo, cuando la causa de la diarrea era un microorganismo invasor, no había diferencia (19).

En niños, hay tres estudios doble ciego, controlados con placebo, en que se evaluó la prevención de la diarrea asociada a alimentación por sonda, mediante la administración de Perenteryl, y en los tres se observó una disminución importante de su incidencia y gravedad (24, 25, 26).

En Venezuela, se hizo un estudio similar, con Perenteryl, en 120 niños menores de 5 años con diarrea aguda, tratados con sales hidratantes más Saccaromyces o placebo. Se encontró una reducción importante de la cantidad de heces, a los 3 días, en el grupo total y en el de rotavirus. Al contrario de lo que se observó con lactobacilos GG, también hubo una reducción importante, en el grupo con etiología bacteriana, a los 5 días de tratamiento. Además, hubo una reducción importante de los síntomas. Se concluyó que la terapia con Saccaromyces B. era eficaz, bien tolerada y sin efectos colaterales (20). Queda claro que Perenteryl tiene una indicación en la diarrea aguda, en adultos y también en niños, ya que la adición de Perenteryl a la rehidratación oral mejora el resultado del paciente. Perenteryl en diarrea crónica, diarrea del viajero y diarrea por sonda Su indicación en diarrea crónica está avalada por un estudio realizado en Cuba en 40 niños con diarrea crónica, en el que se encontró una eficacia de 67% (21); su utilidad en la prevención de la diarrea del viajero se demostró en un estudio controlado con placebo, realizado en 1230 viajeros, en quienes se demostró una eficacia de 34% (22). Respecto a Clostridium difficile, en un estudio que se realizó en pacientes hospitalizados se demostró que tanto la adquisición de la bacteria como la incidencia de diarrea asociada a ella tenían un aumento importante en los pacientes que recibían alimentación por sonda, y

Perenteryl en diarrea asociada a antibióticos La diarrea asociada a antibióticos (DAA) tiene una incidencia que oscila entre 5% y 39%, y su gravedad puede ser muy variable, desde diarreas sin complicaciones hasta colitis seudomembranosa grave. En su patogenia hay trastorno de la flora normal, sobrecrecimiento de los patógenos y desbalances metabólicos, y su presencia ocasiona un fuerte aumento de la estadía hospitalaria y del costo para el paciente (27). En México se hizo un estudio, en niños, para ver la incidencia de DAA en 716 niños de 6 a 36 meses de edad, a los que se trató, por otitis media aguda, con cefuroximo en dosis de 30 mg/kg/día o amoxicilina/clavulánico en dos dosis distintas (40 y 80 mg/kg/día); se encontró una incidencia de 10% a 18% (mayor con la dosis más alta) (28). También se ha visto que los lactobacilos GG profilácticos reducen la DAA en niños con infecciones respiratorias, como lo demostró un estudio con placebo, realizado en 167 niños, en el que la incidencia del problema se redujo de 16% a 5%, aunque, cuando hubo diarrea, no hubo diferencias en su gravedad y duración (29). Por otra parte, en un estudio muy reciente de la Clínica Mayo se usaron lactobacilos GG o placebo, para evaluar la prevención de la DAA, en 302 adultos hospitalizados que recibieron antibióticos. Se siguió a los pacientes durante tres semanas y al cabo de ese tiempo se comprobó que no hubo una diferencia importante en la incidencia de diarrea en ambos grupos. O sea, también hay estudios negativos sobre la eficacia preventiva, en la DAA, por parte del lactobacilo GG. En cambio, en la literatura hay cuatro estudios aleatorios, doble ciego y controlados con placebo, que evalúan el Perenteryl, y los cuatro demuestran que, al agregar este medicamento al tratamiento antibiótico,

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disminuye en grado importante la incidencia de DAA (30, 31, 32, 33). Perenteryl en diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) Este problema suele recurrir durante varios años, a pesar de tratamientos frecuentes con antibióticos, y su recurrencia es similar, independientemente del antibiótico causal. No suele haber aumento de la gravedad con el número de recaídas y las complicaciones serias son poco frecuentes, pero aumenta en gran medida el costo de la atención médica, en U$ 11.000 por paciente, aproximadamente (34). En un estudio que se hizo en 97 pacientes con DACD recurrente, se trató a los pacientes, durante 10 días, con vancomicina en dos dosis (2.000 y 500 mg/día) o con metronidazol (1 gr/día). Al séptimo día, se les asignó aleatoriamente para recibir S. boulardii en altas dosis ( 1 gr/día) o placebo, durante 28 días. Se encontró que cuando el número de unidades colonizadoras de S. boulardii en las heces era 10.000, la tasa de recaídas bajaba a 54%. Por lo tanto, la mitad de los pacientes portadores de DACD recurrente, que es un cuadro grave que no responde a los tratamientos clásicos, mejoraba con este tratamiento. Hay, por lo tanto un grado de eficacia bastante específico en el tratamiento del Clostridium Difficile (35). Perenteryl y SIDA Los agentes bioterapéuticos estimulan el sistema inmunológico, pero, por otra parte, existe el peligro teórico de un posible efecto negativo en pacientes con depresión inmunológica. Por eso, resulta interesante un estudio realizado en 35 pacientes con SIDA, en el que el Perenteryl no sólo redujo la gravedad de la diarrea, sino que, más importante aún, se toleró bien y no produjo ningún efecto colateral (36). Enfermedades inflamatorias crónicas intestinales Es muy probable que, en el futuro, los agentes bioterapéuticos tengan una indicación muy importante en las enfermedades de este tipo. Hay un estudio muy interesante realizado en 32 pacientes portadores de la enfermedad de Crohn, en el que se analizó la recaída con mesalamine, en pacientes que recibieron, además, Perenteryl o placebo. La recaída fue de 6% y 37,5%, respectivamente, es decir, hubo una diferencia muy importante (37).

Es posible que la levadura module el sistema inmunológico del paciente y prevenga las recaídas de la enfermedad de Crohn. Hay que investigar este aspecto más a fondo en el futuro.

Efectos colaterales Todo medicamento que se use tiene la posibilidad de producir efectos colaterales; sin embargo, no se ha demostrado este tipo de efectos en animales de laboratorio inmunodeprimidos (38), tampoco en pacientes con SIDA, como ya se describió. El único efecto colateral que se ha descrito con el uso de Perenteryl es la fungemia por S. boulardii, con menos de 50 casos comunicados en todo el mundo, en más de 10 años. Todos se vieron en pacientes portadores de catéter venoso central y todos se recuperaron con tratamiento antimicótico. No se ha descrito ninguna complicación con el uso ambulatorio; sólo los pacientes hospitalizados, la mayoría en UCI y con catéter venoso central, pueden presentar una fungemia. El mayor factor de riesgo para que ocurra es que el medicamento se manipule muy cerca del catéter y facilite su colonización. La bacteremia también se ha descrito como un posible efecto colateral de los agentes bioterapéuticos. Con los lactobacilos GG se han descrito endocarditis, meningitis, neumonia y sepsis (39, 40, 41, 42); también se ha informado de bacteremias por lactobacilos GG (43, 44, 45, 46), sepsis por Enterococcii en prematuros (47) y epidemias nosocomiales por E. faecium resistentes a vancomicina, en pacientes oncológicos, con una mortalidad de 73% (48, 49). Por cierto, una vez que hay translocación con esta cepa probiótica, ya no hay manera de tratar al paciente y está demostrado que la bacteria láctica puede volverse patogénica en determinadas circunstancias (50). Queda claro, entonces, que los estudios controlados con placebo demuestran que el Perenteryl es eficaz en diversas condiciones clínicas.

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Farmacocinética de S. boulardii

diarrea inoculadas con Entamoeba histolytica (63); por reducción de la población de Candida albicans en ratones, curativa y preventiva (64), y de Salmonella y Shigella flexneri virulentas; por reducción de la mortalidad por Staphylococcus aureus enteritis (65, 66, 67).

S. boulardii resiste el jugo gástrico y la bilis, pero lo interesante, y esto vale para todas las probacterias, es que si se detiene la administración durante 2 a 5 días, queda indetectable, de modo que se puede usar varias veces y estimular repetidamente el sistema inmunológico (51, 52).

•

Se puede detectar vivo en todo el sistema digestivo si se administra diariamente, en forma congelada o seca (53, 54, 55).

Efecto antisecretor El efecto antisecretor contra las toxinas es específico en las levaduras y no se encuentra en los otros agentes bioterapéuticos.

Es resistente a antibióticos (56, 57), lo que es una ventaja, pero al mismo tiempo es relativamente sensible al tratamiento antimicótico, ya que la nistatina elimina completamente el S. boulardii del tracto GI; así, si se produce una fungemia, es relativamente fácil tratarla y, si fuera necesario usar antimicóticos como el fluconazol en forma concomitante con la levadura, basta con administrarlos separados, durante 4 a 6 horas, para que ambos actúen sin que se produzca ningún efecto sobre la viabilidad.

Farmacodinámica del Perenteryl Sus principales efectos son: 1. 2. 3.

El efecto antagonista directo El efecto antisecretor, que es importante El efecto trófico y estimulante de la actividad enzimática, y de los mecanismos de defensa intestinal de la mucosa.

Efecto antagonista In vitro, se ha demostrado que el S. boulardii: •

• •

reduce el crecimiento de Candida albicans, E. coli, Shigella, S. typhi, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Entamoeba histolytica (58, 59, 60); inhibe la invasión celular de S. Typhimurium y Yersinia Enterocolitica (61); preserva la función de la barrera gstrointestinal y modula la señal de la vía de transducción, inducida por el E. coli que infecta las células Th4 (62).

Este efecto también se ha demostrado in vivo: •

por una reducción importante en el número y gravedad de los síntomas, en ratas con

•

El S. boulardii produce dos proteínas de distinto peso molecular. Una de ellas es la proteína de 120 kDa, de actividad no proteolítica, que compite específicamente con la hipersecreción del V. cólera y del ECET; reduce el AMP cíclico en las células intestinales (68); reduce la cantidad y gravedad de las lesiones intestinales que produce la toxina del cólera (69); y reduce las pérdidas de sodio y agua en las infecciones por V. cólera, ECET y ECEP (70, 71, 72). Es por tanto muy útil en diarreas debidas a estos microorganismos. Hay estudios impresionantes en colitis recurrente por Cl. Difficile. La otra proteína es la proteína de 54 kDa, que es una proteasa que hidroliza las toxinas A y B del Clostridium difficile. Varios estudios han demostrado que la levadura tiene un efecto antagonista contra las toxinas de este microorganismo y que, por lo tanto, es eficaz en su tratamiento. Reduce la secreción líquida y la permeabilidad inducida por la toxina A (73, 74); hidroliza las toxinas A y B; hidroliza la membrana del borde en cepillo del enterocito (75, 76); y baja la tasa de mortalidad y las lesiones intestinales causadas por C. Difficile (77, 78). Efecto trófico en la mucosa En los niños, este efecto sería el más importante. Depende de las poliaminas (spermina, spermidina) que contiene el S. boulardii y: • • •

aumenta la longitud y peso del intestino (en seres humanos), mejora la adaptación celular (después de enterectomía proximal en ratas), mejora la adaptación funcional del intestino remanente (yeyuno e íleon) a proteína, sacarasa, glucoamilasa y aminopeptidasa,

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aun depués de 28 días, si sólo se administra durante 8 días (79, 80).

• •

En seres humanos, las poliaminas (spermina, spermidina) del S. boulardii tienen los efectos siguientes:

•

•

•

• •

estimulan las enzimas de maduración (lactasa, sacarasa, maltasa y aminopeptidasa). Como la indicación del tratamiento es realimentar con fórmula completa con lactosa, después de 3 a 4 horas de rehidratación, este efecto estimulante de la actividad de la lactasa es muy útil; incrementa la secreción de inmunoglobulina A, que ayuda al huésped a luchar contra los microorganismos invasores; por último, y no menos importante, incrementan el número de transmisores de glucosa en la membrana del enterocito, esto es, aumenta las propiedades absortivas de la glucosa en el intestino y, como existe absorción combinada de glucosa y sodio; es posible que, por ese motivo, haya mejores resultados con la rehidratación si se agrega la levadura inmediatamente, una vez que se inicia este tratamiento en la gastroenteritis aguda (81 a 88).

Conclusiones Hay beneficios teóricos, especialmente con los probióticos no bacterianos. Es difícil hacer una evaluación crítica de su eficacia, porque hay muchos microorganismos diferentes en el mercado, que tienen indicaciones diferentes, se usan en combinaciones diferentes y tienen muchas variables que confunden. Con respecto a los probióticos bacterianos, los estudios in vitro tienen resultados interesantes, pero, in vivo, muchos probióticos bacterianos tienen resultados pobres. Con Lactobacillus GG hay informaciones prometedoras. En cambio, el S. boulardii es un agente bioterapéutico con resultados sistemáticamente positivos, en estudios aleatorios y controlados (89) que demuestran su eficacia: • •

en prevención de diarrea asociada con antibióticos, en prevención de diarrea durante la alimentación por sonda,

•

•

en prevención de diarrea del viajero, en tratamiento de la diarrea crónica recurrente por C. difficile, en tratamiento de diarrea aguda en niños y adultos, en tratamiento de diarrea crónica por giardiasis, en prevención de recaídas en la enfermedad de Crohn, en tratamiento de diarrea en pacientes con SIDA.

Por último, hay que destacar que existe un mundo de diferencia entre los agentes bioterapéuticos bacterianos y las levaduras, porque los primeros se concentran en la función de promover la salud, que es propia de varias bacterias; en cambio, la levadura tiene actividades específicas, como el efecto antisecretor y el efecto trófico, que no se encuentran en los agentes bioterapéuticos bacterianos. Por lo tanto, es un medicamento singular.

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Papel de los Agentes Bioterapéuticos en el Tratamiento de la Diarrea Vanderplas I

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