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Med Clin (Barc). 2011;136(7):298–302

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Revisio´n

Pentosidina: un nuevo biomarcador de las complicaciones en la diabetes mellitus ˜ oz-Torres b,* Sonia Morales a,b, Jose´ A. Garcı´a-Salcedo a,b y Manuel Mun a b

Fundacio´n para la Investigacio´n Biosanitaria de Andalucı´a Oriental Alejandro Otero (FIBAO), Granada, Espan˜a Unidad de Metabolismo O´seo (RETICEF), Servicio de Endocrinologı´a y Nutricio´n, Hospital Universitario San Cecilio, Granada, Espan˜a

´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artı´culo: Recibido el 28 de octubre de 2009 Aceptado el 1 de diciembre de 2009 On-line el 11 de marzo de 2010

La diabetes mellitus provoca una elevada morbilidad y mortalidad.. Los advanced glycation end products (AGE, ‘productos finales de glicacio´n avanzada’) se forman a partir de reacciones de glicacio´n no enzima´ticas entre proteı´nas y azu´cares reductores como la glucosa. Particularmente, las reacciones oxidativas (glicoxidaciones) son esenciales para la formacio´n de algunos AGE como la pentosidina. El incremento de las concentraciones de pentosidina se encuentra ligado a distintas enfermedades asociadas a la hiperglucemia y al aumento del estre´s oxidativo. En individuos con diabetes mellitus, la formacio´n y la acumulacio´n de pentosidina se desarrolla a un ritmo acelerado, principalmente en ce´lulas sin control insulı´nico. La pentosidina tiene un papel crucial en las complicaciones de la diabetes, probablemente como consecuencia de las diversas propiedades de este compuesto que, en sistemas biolo´gicos, modifica la estructura y la funcio´n de las mole´culas. En este artı´culo se revisa la relacio´n entre la modificacio´n de la concentracio´n siste´mica de pentosidina en pacientes con diabetes y las complicaciones ma´s frecuentes de la enfermedad, entre las que se incluyen la retinopatı´a, la nefropatı´a, la neuropatı´a, la lesio´n vascular y la afectacio´n o´sea. Se discuten los nuevos enfoques terape´uticos que pueden prevenir o mejorar los efectos nocivos de los AGE en la iniciacio´n y la progresio´n de las complicaciones diabe´ticas. ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. ß 2009 Elsevier Espan

Palabras clave: Diabetes mellitus Complicaciones de la diabetes Productos finales de glicacio´n avanzadas Receptor de productos finales de glicacio´n avanzada Pentosidina Estre´s oxidativo Inflamacio´n

Pentosidine: a new biomarker in diabetes mellitus complications A B S T R A C T

Keywords: Diabetes mellitus Diabetes complications Advanced glycation end products Receptor for Advanced Glycation Endproducts Pentosidine Oxidative stress Inflammation

Diabetes mellitus causes an increase of morbidity and mortality. Advanced glycosilation end products (AGE) are formed by non-enzymatic glycation between proteins and reducing sugars as glucose. Oxidative reactions (glycoxidations) are essential for the formation of some AGE, for example pentosidine. Increased concentrations of pentosidine can be found in pathological conditions associated with hyperglycaemia and also related to increased oxidative stress. In individuals with diabetes mellitus, pentosidine formation and accumulation is developed at an accelerated rate in cells without insulin control for glucose uptake. Pentosidine has a pivotal role in diabetic complications, probably as a consequence of the diverse properties of this compound, which alters the structure and function of molecules in biological systems. The following review discusses the alterations in the concentration of pentosidine in the body, particularly in relation to changes occurring in diabetes and its complications such as vascular and bone disease, nephropathy, neuropathy and retinopathy. Novel therapeutic approaches which can prevent or ameliorate the toxic effects of AGE in the initiation and progression of diabetic complications are reviewed. ß 2009 Elsevier Espan˜a, S.L. All rights reserved.

Introduccio´n La diabetes mellitus constituye un grupo de enfermedades metabo´licas caracterizadas por la presencia de hiperglucemia originada por defectos en la secrecio´n o la accio´n de la insulina1. La

* Autor para correspondencia. ˜ oz-Torres). Correo electro´nico: [email protected] (M. Mun

Federacio´n Internacional de Diabetes estimo´ en 246 millones el ˜o nu´mero de personas afectadas con esta enfermedad para el an 2007 a nivel mundial, lo que suponı´a un 6% de la poblacio´n adulta ˜ os. La diabetes mellitus de tipo 2 representa el 85– entre 20–79 an 95% del total de casos de diabetes en los paı´ses desarrollados. La teorı´a de la glicacio´n ocupa un papel central para explicar la patogenia de las complicaciones cro´nicas de la diabetes. La glicacio´n, o reaccio´n de Maillard, consiste en la reaccio´n no enzima´tica del grupo carbonilo de azu´cares reductores, como el de

˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2009 Elsevier Espan doi:10.1016/j.medcli.2009.12.001

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la glucosa, con grupos amino de proteı´nas, lı´pidos o a´cidos nucleicos, lo que origina los llamados productos finales de glicacio´n, conocidos como advanced glycation end products (AGE, ‘productos finales de enfermedades avanzadas’), que no retornan a sus sustratos de origen. La glicacio´n modifica la estructura de las proteı´nas nativas, sus propiedades fisicoquı´micas y sus funciones biolo´gicas, y permite la formacio´n de puentes intercatenarios estables entre las proteı´nas. La glicacio´n ocurre en condiciones fisiolo´gicas, pero en el caso de la diabetes mellitus se encuentra acelerada por perı´odos de hiperglucemia. El grado de glicacio´n en pacientes diabe´ticos depende de la concentracio´n de glucosa en sangre, de la permeabilidad de los tejidos a e´sta, del tiempo de vida media de la proteı´na y de la accesibilidad en el seno de la estructura proteica2. La pentosidina, uno de los miembros mejor caracterizados de AGE, se forma mediante una reaccio´n esponta´nea, denominada glicoxidacio´n (glicacio´n y oxidacio´n), entre pentosas y grupos amino libres de los aminoa´cidos lisina o arginina de proteı´nas. Los pacientes diabe´ticos, en comparacio´n con individuos sanos, muestran valores ma´s elevados de pentosidina en plasma. Adema´s, aquellos pacientes afectados por complicaciones cro´nicas muestran valores aun ma´s altos de pentosidina que los pacientes sin estas complicaciones. Los niveles de pentosidina en plasma pueden usarse para evaluar el control metabo´lico en pacientes diabe´ticos a ˜ os anteriores al ana´lisis. Esto muy largo plazo, incluso de an representa una gran ventaja en comparacio´n con los para´metros tradicionales de control metabo´lico, como la medida de los niveles plasma´ticos de glucosa, que indican los valores de glucemia inmediatamente anteriores al ana´lisis, o de hemoglobina glucada3 (producto de glucacio´n primaria), que revelan los valores de glucacio´n de 5 semanas previas desde el momento en que se practica el ana´lisis. Cuando los valores de glucosa se corrigen, ra´pidamente se normalizan los valores de hemoglobina glucada y ambos muestran una correlacio´n lineal entre sı´. Los mecanismos que provocan el aumento de los valores de AGE, y en concreto de pentosidina, ası´ como su influencia fisiopatolo´gica4–7 en pacientes diabe´ticos se examinara´n a continuacio´n. Mecanismo de actuacio´n de los productos finales de glicacio´n y sus consecuencias biolo´gicas Los AGE actu´an a trave´s de 2 mecanismos: 1.o, modifican proteı´nas intracelulares y extracelulares, lı´pidos y a´cidos nucleicos; 2.o, desencadenan procesos intracelulares por la unio´n con sus receptores especı´ficos denominados receptores de AGE (RAGE). Los AGE pueden modificar proteı´nas, lo que provoca cambios en ˜ ar su estructura, de forma la carga de su superficie, ası´ como dan que incluso podrı´an convertirse en inmunoge´nicos. De esta forma, podrı´an aparecer autoanticuerpos, los que podrı´an reconocer no solo la proteı´na diana, sino tambie´n otras proteı´nas glicadas tisulares o circulantes. La modificacio´n irreversible por glicacio´n sobre a´cidos nucleicos reviste una especial importancia — ya que son mole´culas de vida prolongada — y se podrı´an inducir mutaciones o provocar trastornos de la expresio´n gene´tica8,9 que se mantendrı´an durante todo el ciclo de vida celular. Un ejemplo de mutacio´n como consecuencia de la glicacio´n del ADN se puede observar en los pacientes en dia´lisis por fracaso renal, que presentan una alta frecuencia de tumores debido a que la principal vı´a de eliminacio´n de AGE es la orina. La glicacio´n del ADN tambie´n puede contribuir a la sobreexpresio´n de defensas enzima´ticas antiglicacio´n,, principalmente glioxalasa I, que esta´ implicada en la resistencia a mu´ltiples fa´rmacos10, incluyendo ciertos fa´rmacos suministrados en tratamientos de quimioterapia contra el ca´ncer. En los tejidos, la acumulacio´n de proteı´nas glicadas formadas in ˜o situ o procedentes del suero circulante11 causan un dan

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estructural por su capacidad de producir uniones covalentes con las proteı´nas constitutivas. Este proceso es de especial relevancia si estas proteı´nas poseen una baja tasa de recambio. Esta acumulacio´n favorece el entrecruzamiento de proteı´nas y se forma un tejido ma´s rı´gido, resistente a proteasas y que conlleva la pe´rdida de funcio´n. Se puede encontrar un aumento de los valores de pentosidina en diferentes tejidos humanos, como la piel y el ˜ o´n12, en el cristalino13, el plasma14, el suero15 y la orina16. rin Por otra parte, la expresio´n del RAGE se reduce durante el desarrollo y, en condiciones fisiolo´gicas, su expresio´n es mı´nima. En adultos, el incremento de su expresio´n esta´ implicado en la respuesta inflamatoria17,18 y en estados patolo´gicos, como la propia diabetes mellitus y procesos inflamatorios inmunes19,20. Los RAGE se expresan en la superficie de una gran variedad de ce´lulas, como macro´fagos, monocitos, linfocitos T, ce´lulas endoteliales, ce´lulas del mu´sculo liso vascular, ce´lulas del tejido neural y miocitos cardiacos. La interaccio´n AGE-RAGE podrı´a modular las modificaciones de las funciones vascular, neural y cardı´aca, que tienen lugar tanto en la diabetes mellitus como en el envejecimiento normal21. La presencia de receptores en linfocitos T sugiere que estas ce´lulas podrı´an servir de intermediarios en una respuesta inmunitaria iniciada por la acumulacio´n de AGE22. La interaccio´n de AGE con RAGE, adema´s de causar estre´s oxidativo, desencadena ˜ alizacio´n intracelular por la activacio´n del la modulacio´n de la sen ˜ alizacio´n factor nuclear NF-kB, por vı´a p21ras y la cascada de sen MAP cinasa19. El factor nuclear NF-kB modula la transcripcio´n de genes implicados en la secrecio´n de citoquinas proinflamatorias, como la interleuquina-1, la interleuquina-6 y la expresio´n del factor de necrosis tumoral a20. La expresio´n de factores de crecimiento y mole´culas de adhesio´n esta´ realzada por esta interaccio´n, ası´ como la estimulacio´n de la proliferacio´n celular, el incremento de la permeabilidad vascular, la induccio´n de la migracio´n de macro´fagos y otros efectos citoto´xicos20,23,24. Por otra parte, diversos polimorfismos gene´ticos de los RAGE25 han mostrado asociacio´n con algunos estados patolo´gicos, como ˜ o vascular, respuesta inflamacomplicaciones de la diabetes, dan toria y estado antioxidante, entre otros19,20,24,25. Implicaciones fisiopatolo´gicas El conocimiento del mecanismo por el que la acumulacio´n de AGE, particularmente la pentosidina, contribuye a las complicaciones cro´nicas de la diabetes, como la enfermedad cardiovascular y la disfuncio´n renal, entre otras, es au´n limitado26. A continuacio´n se describen los efectos tisulares por acumulacio´n de pentosidina conocidos. Nefropatı´a La nefropatı´a diabe´tica es una de las principales complicaciones microvasculares en la diabetes de tipo 1 y de tipo 2, y causa un importante incremento de morbilidad y mortalidad en estos ˜ o tisular y se pacientes. La generacio´n de AGE provoca dan considera uno de los mecanismos patoge´nicos ma´s relevantes de la nefropatı´a diabe´tica. Asimismo, se ha descrito la acumulacio´n de pentosidina en el glome´rulo renal de pacientes con diabetes3. Adema´s, la insuficiencia renal es el determinante del aumento de ˜ o´n es su principal vı´a concentracio´n de pentosidina26, ya que el rin de eliminacio´n27–29. Varios estudios han examinado la concentracio´n de pentosidina en el suero de pacientes diabe´ticos con nefropatı´a manifiesta o en aquellos con enfermedad renal cro´nica y e´sta se encuentra elevada3,30, sobre todo en etapas avanzadas de la enfermedad renal31. Adema´s, el transplante renal tiene un efecto beneficioso en la disminucio´n de las concentraciones de pentosidina en plasma26.

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Un modelo de nefropatı´a diabe´tica de tipo 2 en ratas demostro´ que un consumo calo´rico restringido normalizaba el contenido de pentosidina renal y mejoraba la proteinuria y las modificaciones morfolo´gicas renales32. La correccio´n de la obesidad, aunque parcialmente, normalizaba el contenido renal de pentosidina y disminuı´a el estre´s oxidativo. Esto ocurrı´a a pesar de que, en este modelo, la mejora del control de glucosa e hiperlipidemia era limitada. En cualquier caso, la relacio´n precisa entre inicio de enfermedad renal e incremento de concentraciones de pentosidina tiene que aclararse. Del mismo modo, ya que se requiere de la oxidacio´n para la formacio´n de pentosidina, serı´an de gran utilidad estudios para delimitar el papel del estre´s oxidativo en la nefropatı´a diabe´tica y la uremia. Enfermedad macrovascular Las complicaciones vasculares esta´n asociadas al efecto producido por los AGE, formados lentamente durante meses y ˜ os sobre las proteı´nas estructurales de vida media larga, como an por ejemplo el cola´geno. Estudios epidemiolo´gicos han revelado que los pacientes diabe´ticos con un mal control gluce´mico tienen un riesgo ma´s alto de enfermedad cardiovascular que aquellos con un buen control33,34. Los AGE se consideran fundamentales en el desarrollo de la macroangiopatı´a en pacientes con diabetes y se ha descrito su acumulacio´n en placas aterosclero´ticas de la arteria coronaria35,36. En pacientes con diabetes de tipo 2 se observan altas concentraciones de pentosidina en suero y en las paredes vasculares, lo que aumenta la rigidez y el grosor arterial debido al estı´mulo que ejerce sobre la proliferacio´n de ce´lulas del mu´sculo liso. La consecuencia es un alto riesgo de presentar enfermedad cardiovascular37,38, ası´ como futuros acontecimientos cardiacos17,33. Los pacientes diabe´ticos que desarrollan enfermedad cardiovascular muestran concentraciones de pentosidina ma´s altas que aquellos sin enfermedad cardiovascular33,37,38. Puesto que la sı´ntesis de pentosidina implica tanto glicacio´n como oxidacio´n, el incremento de su concentracio´n en suero puede reflejar el aumento del estre´s oxidativo en pacientes con diabetes y, en efecto, el estre´s oxidativo ˜ o vascular asociado con aterosclerosis. se ha implicado en el dan Como previamente se ha comentado, la interaccio´n AGE-RAGE causa, entre otros efectos, produccio´n de citoquinas proinflamatorias y radicales libres adversos para las ce´lulas endoteliales39. Aunque la importancia de la inflamacio´n y el estre´s oxidativo en la patoge´nesis de la cardiopatı´a haya sido extensamente reconocida, el significado clı´nico del sistema de AGE-RAGE no se ha examinado en profundidad.

ya tengan o no diabetes, presentan valores elevados de pentosidina en el cristalino respecto a individuos sanos45. En cualquier caso, los valores elevados de pentosidina en el cristalino o en el vı´treo ocular pueden usarse como biomarcadores para detectar cataratas y retinopatı´a diabe´tica, respectivamente, ası´ como factor de alarma en la etapa preproliferativa de la retinopatı´a, lo que ayudarı´a a prevenir las complicaciones oculares. Enfermedad osteoarticular El incremento de pentosidina en el suero y en el fluido sinovial de pacientes con osteoartritis se correlaciona con marcadores de destruccio´n de cartı´lago46. La induccio´n de la formacio´n de AGE en animales por inyeccio´n de precursores de su formacio´n se asocia a un aumento de los niveles de pentosidina en la zona tratada y a un empeoramiento de los para´metros de osteoartritis47. Adema´s, en pacientes diabe´ticos de tipo 1 y de tipo 2 se ha indicado la implicacio´n del alto nivel de pentosidina en el aumento del riesgo a sufrir fracturas48. Este efecto se ha demostrado recientemente en pacientes con diabetes de tipo 2 ancianos49 y en mujeres posmenopa´usicas50. En este u´ltimo caso, las pacientes diabe´ticas con fracturas vertebrales muestran el contenido o´seo y plasma´tico de pentosidina aumentado respecto a las que no presentan fracturas. Desafortunadamente, en la diabetes de tipo 2 la densidad mineral o´sea no es un buen predictor del riesgo a tener fracturas50. Los valores son comparables o incluso ma´s altos que en controles no diabe´ticos. Por esto, la determinacio´n de los niveles de pentosidina puede ser u´til para evaluar el riesgo de fracturas en estos pacientes. Neuropatı´a La glicacio´n proteica provoca disminucio´n del ensamblaje del ˜ales citoesqueleto y agregacio´n de proteı´nas, y aumenta las sen intracelulares por medio de los RAGE, lo que provoca estre´s oxidativo y una respuesta inflamatoria. Estos receptores se expresan en neuronas de pacientes diabe´ticos. En los nervios sural, peroneo y safeno de estos pacientes se han encontrado ligandos —AGE— de estos receptores, ası´ como en ce´lulas endoteliales, en pericitos de microvasos endoneurales y en fibras mielinizadas y no mielinizadas51. El contenido en pentosidina, en concreto, se observo´ aumentado en extractos proteicos de mielina y en el citoesqueleto del nervio sural. En ratas a las que se les indujo diabetes por tratamiento con estreptozotocina se observo´ un aumento de pentosidina en las proteı´nas del citoesqueleto del nervio cia´tico, que disminuyo´ al practicarles un trasplante de islotes. Por tanto, el control gluce´mico de pacientes diabe´ticos darı´a como resultado una disminucio´n de la glucacio´n proteica en los nervios.

Retinopatı´a

Otros procesos

En pacientes diabe´ticos, la acumulacio´n excesiva de AGE en los tejidos influye tambie´n en el desarrollo de retinopatı´as40. Se ha podido comprobar que los niveles de pentosidina en el vı´treo ocular en pacientes con retinopatı´a diabe´tica son significativamente ma´s altos que en individuos sanos41. Se ha postulado que este incremento en el vı´treo es el causante de la induccio´n de la produccio´n de citoquinas proinflamatorias en ce´lulas retinianas y ˜ a a las ce´lulas endoteliales vasculares y a los pericitos. En que dan concreto, se ha demostrado una correlacio´n entre la pentosidina y las citoquinas interleuquina-642 y el factor de crecimiento vascular endotelial43. Al realizarse un tratamiento en un modelo de rata con diabetes de tipo 2 con un bloqueante del receptor angiotensina II (receptor de AGE), se observo´ la inhibicio´n del desarrollo de retinopatı´a diabe´tica por reduccio´n de la acumulacio´n de pentosidina y la disminucio´n del factor de crecimiento vascular endotelial en la retina44. Por otra parte, los pacientes con cataratas,

El estre´s oxidativo facilita la formacio´n de productos de glicoxidacio´n como la pentosidina6. El aumento de sus niveles en suero de pacientes con artritis reumatoide52, lupus eritematoso siste´mico52, en diversos tejidos de pacientes con la enfermedad de Alzheimer53 y con enfermedad inflamatoria intestinal54 (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn) indica que este compuesto no es un marcador simple de glicoxidacio´n en la diabetes y ciertas complicaciones de e´sta, sino que puede usarse como un nuevo potencial biomarcador de otras enfermedades, donde existan altos niveles de estre´s oxidativo e inflamacio´n cro´nica. Prevencio´n y estrategias farmacolo´gicas de las complicaciones de la diabetes Se reconoce la exposicio´n prolongada a la hiperglucemia como el factor primario causante de la mayorı´a de complicaciones de la

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diabetes. Cuando los niveles de glucosa se mantienen controlados, la concentracio´n de pentosidina es ma´s baja. A pesar de esto, cuando las complicaciones esta´n presentes, la sola mejora de los niveles de glucosa no es suficiente para prevenir la progresio´n continuada de estos procesos patolo´gicos, potencialmente debidos a la irreversibilidad de la formacio´n de AGE ası´ como a los de´biles mecanismos de eliminacio´n. Las estrategias farmacolo´gicas para prevenir la formacio´n de AGE esta´n bajo investigacio´n. Se basan en la inhibicio´n de la formacio´n de AGE, en la ruptura de los enlaces cruzados de AGE con otras mole´culas o en impedir la interaccio´n de AGE con su receptor. En diabetes experimental, diversos compuestos nucleofı´licos pueden inhibir la formacio´n de AGE: piridoxamina, tenilsetam, 2,3diaminofenazona o aminoguanidina. En concreto, la aminoguani˜ o´n y retarda el dina reduce la acumulacio´n de AGE en el rin desarrollo de albuminuria y la proliferacio´n mesangial55. La formacio´n de pentosidina y otros AGE en las aortas de ratas diabe´ticas se suprime tambie´n mediante tratamiento con aminoguanidina56. Las pruebas clı´nicas con esta mole´cula podrı´an demostrar que las concentraciones de pentosidina en plasma podrı´an usarse como una medida bioquı´mica a corto plazo de la eficacia del tratamiento, ası´ como que la pentosidina puede ser un marcador nuevo para la clasificacio´n del riesgo en pacientes con enfermedad cardı´aca. Otros inhibidores de la glicacio´n no enzima´tica de proteı´nas, ensayados in vitro, son pentoxifilina, pioglitazona y metformina. La pentoxifilina57 tambie´n se ha evaluado en un estudio con pacientes afectados de nefropatı´a ˜ o´n, diabe´tica. Este compuesto tuvo un efecto protector del rin produjo una inhibicio´n de las citoquinas proinflamatorias y de la inflamacio´n y atenuo´ la progresio´n de la enfermedad. En ensayos experimentales con animales a los que se les administra alagebrium, una mole´cula capaz de romper las interacciones entre AGE y proteı´nas, se reduce la rigidez de grandes arterias, la velocidad del pulso se normaliza, mejora el gasto cardiaco y la distensibilidad diasto´lica del ventrı´culo izquierdo58. Esta mole´cula tambie´n mejora la funcio´n cardı´aca en corazones envejecidos de animales diabe´ticos56. Por otra parte, la administracio´n de RAGE recombinantes impiden la interaccio´n AGE-RAGE, ası´ como anticuerpos anti-AGE y anti-RAGE. Otros tratamientos en investigacio´n se esta´n dirigiendo hacia la induccio´n de la defensa enzima´tica antiglucacio´n51.

Conclusio´n La ge´nesis de los AGE ocurre mediante reacciones de glicacio´n no enzima´tica entre proteı´nas y azu´cares reductores. Su acumulacio´n conduce a modificaciones quı´micas de proteı´nas y otras macromole´culas ası´ como a la formacio´n progresiva e irreversible ˜ o tisular. de enlaces cruzados intermoleculares causantes de dan Los AGE desencadenan tambie´n procesos intracelulares por unio´n con sus RAGE especı´ficos. Actualmente se conocen mu´ltiples compuestos pertenecientes al grupo de los AGE. Uno de ellos es la pentosidina, producida por reacciones de glicoxidacio´n. Estas reacciones se intensifican en enfermedades mediadas por estre´s oxidativo y aquellas que cursan con valores de azu´cares elevados. En pacientes diabe´ticos, la pentosidina se forma, fundamentalmente, a partir de glucosa debido a la hiperglucemia cro´nica que presentan estos enfermos. ˜ an los altos Las evidencias del importante papel que desempen niveles de pentosidina quedan patentes en las complicaciones tardı´as de la diabetes. La pentosidina esta´ implicada en la patogenia de la retinopatı´a, la nefropatı´a, la neuropatı´a, la lesio´n vascular y la afectacio´n o´sea de pacientes diabe´ticos. La concentracio´n de pentosidina se correlaciona con la gravedad de estas complicaciones y predice su desarrollo, de forma que la

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determinacio´n clı´nica del nivel de pentosidina proporcionarı´a ˜ o acumulado en los tejidos. informacio´n de la extensio´n del dan Evitar la glucacio´n mediante el control de la hiperglucemia y la consecuente disminucio´n de la formacio´n de productos de la glicacio´n avanzada, entre ellos la pentosidina, parecen ser las herramientas ma´s efectivas para retrasar y tratar las complicaciones de pacientes diabe´ticos. Las perspectivas de posibles tratamientos farmacolo´gicos en humanos con el fin de prevenir las complicaciones diabe´ticas esta´n bajo intensa investigacio´n. Esencialmente, las estrategias consisten en el uso de compuestos activos que incluyen inhibicio´n de la formacio´n de AGE y de la interaccio´n con sus receptores ası´ como en la ruptura de los enlaces cruzados entre AGE y otras mole´culas. El potencial clı´nico de la medida de pentosidina es excepcional, ya que el desarrollo de las complicaciones de la diabetes podrı´a pronosticarse y monitorizarse. Bibliografı´a 1. American Diabetes Association. Diagnosis and classification of diabetes mellitus. Diabetes Care. 2009;32:627. 2. Iglesias P, Dı´ez JJ. Enfermedades no enzima´ticas de proteı´nas en la diabetes mellitus. Med Clin (Barc). 1997;108:23–33. 3. Miyata T, Ueda Y, Shinzato T, Iida Y, Tanaka S, Kurokawa K, et al. Accumulation of albumin-linked and free-form pentosidine in the circulation of uremic patients with end-stage renal failure: Renal implications in the pathophysiology of pentosidine. J Am Soc Nephrol. 1996;7:1198–206. 4. Sell DR, Monnier VM. End-stage renal disease and diabetes catalyze the formation of a pentose-derived crosslink from aging human collagen. J Clin Invest. 1990;85:380–4. 5. Baynes JW. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes. Diabetes. 1991;40:405–12. 6. Sell DR, Nagaraj RH, Grandhee SK, Odetti P, Lapolla A, Fogarty J, et al. Pentosidine: A molecular marker for the cumulative damage to proteins in diabetes, aging and uremia. Diabetes Metab Res Rev. 1991;7:239–51. 7. Miyata T, Hori O, Zhang J, Yan S. The receptor for advanced glycation end products (RAGE) is a central mediator of the interaction of AGE-beta2 microglobulin with human mononuclear phagocytes via an oxidant-sensitive pathway: Implications for the pathogenesis of dialysis-related amyloid. J Clin Invest. 1996;98:1088–94. 8. Gugliucci A, Bendayan M. Histones from diabetic rats contain increased levels of advanced glycation products. Biochem Biophys Res Commun. 1995;212:56–62. 9. Kaneto H, Fujii J, Myint T, Miyazawa N, Islam KN, Kawasaki Y, et al. Reducing sugars trigger oxidative modification and apoptosis in pancreatic beta-cells by provoking oxidative stress through the glycation reaction. Biochem J. 1996;320:855–63. 10. Thornalley PJ. Protecting the genome: Defence against nucleotide glycation and emerging role of glyoxalase I overexpression in multidrug resistance in cancer chemotherapy. Biochem Soc Trans. 2003;31:1372–7. 11. Makita Z, Bucala R, Rayfield EJ, Friedman EA, Kaufman AM, Korbet SM, et al. Reactive glycosylation end products in diabetic uremia and treatment of renal failure. Lancet. 1994;343:1519–22. 12. Beisswenger PJ, Moore LL, Brink-Johnsen T. Increased collagenlinked pentosidine levels and advanced glycosylation end products in early diabetic nephropathy. J Clin Invest. 1993;92:212–7. 13. Nagaraj RH, Sell DR, Prabhakaram M, Orthwerth BJ, Monnier VM. High correlation between pentosidine protein crosslinks and pigmentation implicates ascorbate oxidation in human lens senescence and cataractogenesis. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88:10257–61. 14. Odetti P, Fogarty J, Sell DR, Monnier VM. Chromatographic quantitation of plasma and erythrocyte pentosidine in diabetic and uremic subjects. Diabetes. 1992;41:153–9. 15. Takahashi M, Kushida K, Kawana K, Ishihara C, Denda M, Inoue T, et al. Quantification of the cross-link pentosidine in serum from normal and uremic subjects. Clin Chem. 1993;39:2162–5. 16. Takahashi M, Ohishi T, Aoshima H, Kawana K, Kushida K, Inoue T, et al. The Maillard protein cross-link pentosidine in urine from diabetic patients. Diabetologı´a. 1993;36:664–7. 17. Koyama Y, Takeishi Y, Arimoto T, Niizeki T, Shishido T, Takahashi H, et al. High serum level of pentosidine, an advanced glycation end product (AGE), is a risk factor of patients with heart failure. J Card Fail. 2007;13:199–206. 18. Chavakis T, Bierhaus A, Nawroth PP. RAGE (receptor for advanced glycation end products): A central player in the inflammatory response. Microbes Infect. 2004;6:1219–25. 19. Yan SD, Schmidt AM, Anderson GM, Zhang J, Brett J, Zou YS, et al. Enhanced cellular oxidant stress by the interaction of advanced glycation and products with their receptors/binding proteins. J Biol Chem. 1994;269:9889–97. 20. Bierhaus A, Hofmann MA, Ziegler R, Nawroth PP. AGEs and their interaction with AGE-receptors in vascular disease and diabetes mellitus. I. The AGE concept. Cardiovasc Res. 1998;37:586–600.

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