. Potencia antimicrobiana Se mide en términos de concentración mínima inhibitoria (CMI) y concentración mínima bactericida (CMB): Concentración mínima inhibitoria (CMI): es la menor concentración capaz de inhibir el crecimiento de 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo en 18−24 h. Concentración mínima bactericida (CMB): es la menor concentración capaz de matar 105 bacterias en 1 ml de medio de cultivo en 18−24 h. Efecto postantibiótico Consiste en la persistencia del efecto antimicrobiano después de la exposición del organismo al antibiótico. Aunque su mecanismo no está totalmente aclarado, se presume que la recuperación de la síntesis protéica alterada por el antibiótico requiere un cierto tiempo. También se sabe que las penicilinas en concentraciones extremadamente bajas son capaces de inducir la formación de "protoplastos" en medio isosmótico (bacterias que han perdido en parte la funcionalidad de su pared); en tales condiciones los microorganismosno no pueden sobrevivir. También se sabe que algunos antibióticos se incorporan a las células del sistema inmunitario (macrófagos, sobre todo) y son lentamente eliminados en el foco infeccioso (macrólidos, entre otros). De cualquier modo, los agentes que actúan sobre la síntesis protéica parecen poseer un efecto post−antibiótico algo más prolongado: Inhibidores de la pared: (Duración del efecto postantibiótico 0,5−1 h) Penicilinas Cefalosporinas Imipenem Inhibidores de la síntesis protéica: (Duración del efecto postantibiótico 1,5−3 h) Macrólidos Tetraciclinas Rifampicina No obstante, el efecto postantibiótico representa sólo una ventaja relativa, pues la eficacia del antibiótico depende fundamentalmente de que se alcancen niveles superiores a la CMI en el foco infeccioso. Mecanismo de acción. Al describir cada uno de los antiinfecciosos se hará mención expresa de su mecanismo de acción. Ahora baste saber que los antibióticos pueden atacar a los 1

gérmenes a través de cualquiera de los siguientes mecanismos: Inhibición de la síntesis de la pared: Beta−lactámicos, fosfomicina, cicloserina, vancomicina, bacitracina. Desorganización de la membrana: Polimixinas, anfotericina, nistatina. Inhibición de la síntesis protéica: Tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina, lincosánidos. Interferencia con la síntesis de ácidos nucléicos: Rifampicina, metronidazol, quinolonas. Por analogía con precursores metabólicos: Sulfamidas, trimetoprima, sulfonas, zidovudina, aciclovir. Reacciones adversas. Debe tenerse claro que los antibióticos, a pesar de ser agentes etiotrópicos, pueden ser origen de reacciones adversas, algunas de ellas graves. El hecho de que estos compuestos sean frecuentemente utilizados (sexto puesto en el ranking de productos más frecuentemente prescritos; 60.000 millones ptas. en el año 1994) hace que la incidencia de reacciones adversas por su uso sea relativamente elevada (tercer lugar en el conjunto de fármacos; 10% del total, incluyendo los antineoplásicos). Las erupciones cutáneas constituyen el cuadro clínico más frecuente y el shock anafiláctico por beta−lactámicos el más grave por su presentación súbita. No conviene olvidar que el propio efecto antibiótico puede ocasionar la aparición de sobreinfecciones. La descripción detallada de las reacciones adversas de cada grupo de antibióticos se hará en los capítulos correspondientes y de modo global en el capítulo "Reacciones adversas a los antibióticos". Desarrollo de resistencias. La resistencia de los microorganismos a los antibióticos puede interpretarse como un mecanismo natural de supervivencia. Hay microbios primariamente resistentes a ciertos antibióticos. Tal resistencia es la que determina la amplitud del espectro de actividad del fármaco, posibilitando o limitando su empleo, según los casos. Junto a la resistencia primaria, cobra mayor importancia clínica, si cabe, la resistencia adquirida, es decir, aquélla que aparece en un germen que previamente era sensible. Ello puede plantear serios problemas clínicos y obliga, además, a estudios bacteriológicos que encarecen la terapéutica. Los mecanismos que producen tal tipo de resistencia son variados y serán específicamente expuestos para cada antibiótico. Desde un punto de vista general, 2

pueden resumirse del siguiente modo: Por mutación cromosómica espontánea. Las mutaciones espontáneas son muy poco frecuentes. Aparecen en una de cada 106 − 1012 células. Las bacterias mutantes y resistentes son seleccionadas por el antibiótico y continúan sobreviviendo. Este tipo de resistencia puede observarse de manera rápida (en un escalón) o puede necesitar la presencia continuada del antibiótico (multi−escalón). Las sustancias que afectan la síntesis protéica, como la estreptomicina, suelen producir resistencia rápida, pero no son las únicas. Por mecanismos extracromosómicos. Por transformación. Supone la entrada en la bacteria de un segmento de DNA homólogo, el cual se combina con el DNA de ésta transformándolo en heterocigoto. Por transducción. Fragmentos de cromosomas de bacterias resistentes son transferidas a las bacterias sensibles a través de bacteriófagos. Por conjugación. Se realiza por plasmidos. Se trata de material DNA, independiente del material cromosómico, con capacidad para autorreproducirse. Los factores de resistencia en el caso de las bacterias gram negativas se denominan factores R (fR). Los fR se componen de dos clases de genes: unos determinan la resistencia (fD) y otros promueven la transferencia de una célula a otra (fTR). La conjugación se realiza a través de los pili sexuales. El número de fD regula el número de antibióticos a los que es resistente el germen. Este tipo de resistencia es frecuente entre las enterobacterias. Como este tipo de resistencia ha podido hallarse también en bacterias que nunca habían sido expuestas a antibióticos comercializados se supone que la conjugación es un mecanismo natural de defensa frente a antibióticos generados por la propia flora intestinal. Por ejemplo, observaciones realizadas en Miruru, población interior de Borneo, alejada de la civilización demostraron resistencia de esta clase a aminoglucósidos. En la siguiente Tabla se detallan los mecanismos de resistencia más característicos contra antibióticos de frecuente uso:

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ANTIBIÓTICO MECANISMO BASE GENÉTICA GERMEN Betalactaminas Alteración en la fijación a proteínas específicas Cromosómica S aureus S epidermidis S pneumoniae Pseudomonas H influenzae Neisseria Reducción de la permeabilidad Cromosómica Psudomononas Enterobacter Serratia Klebsiella Producción de beta−lactamasas Plasmidos y cromosómica S aureus S epidermidis Enterococci Pseudomonas Enterobacter Bacteroides Neisseria Moraxella Acinetobacter Aminoglucósid Disminución fijación a ribosomas Cromosómica Streptococci Bacteroides Captación reducida Cromosómica Pseudomonas Enterobacter Modificación enzimática Plasmidos Staphylococci Enterococci Streptococci Enterobacter Neisseria Cloranfenicol Acetil−transferasa Plasmidos y cromosómica Staph, Strep, enterobact, neisseria Tetraciclinas Alteración síntesis protéica Plasmidos Staphylococci Streptococci Enterococci Enterobacter Bacteroides Glicopéptidos Diana alterada Plasmidos y cromosómica Enterococci Staphylococci Quinolonas ADN girasa alterada Cromosómica Staphylococci Enterobacter 4

Pseudomonas Disminución permeabilidad Cromosómica Enterobacter Pseudomonas Macrólidos Enzimas de metilación Plasmidos y cromosómica Streptococci Enterococci Staphylococci Cotrimoxazol Diana alterada Plasmidos y cromosómica Staphylococci Streptococci Enterobacter Neisseria Farmacocinética. En el recorrido hacia el lugar donde se localiza la infección, el antibiótico encuentra una serie de obstáculos, de suerte que la concentración que finalmente se alcanza en el foco depende de su éxito en superarlos. Así, un antibiótico administrado por vía oral debe poseer suficiente estabilidad en el jugo gástrico, debe absorberse en proporción adecuada en el intestino, no debe ser metabolizado por el hígado en un primer paso, debe fijarse en escasa proporción a las proteínas plasmáticas y debe poseer, además, la necesaria solubilidad para difundir hacia los tejidos. A este respecto, son pocos los antibióticos que pueden atravesar la barrera hematoencefálica o que puedan acceder a los compartimentos oculares o articulares. Una pobre biodisponibilidad por vía oral determina, además, la posible aparición de mutantes intestinales. El pKa del fármaco puede hacer que la penetración en algunos compartimentos sea dificultosa y variable (cambios del pH urinario causan alteraciones en la concentración del antibiótico). Por lo tanto, a la hora de seleccionar una sustancia antimicrobiana es preciso tener en cuenta todos estos aspectos de su farmacocinética. Con cada antibiótico se detallarán las más importantes y en el capítulo "Selección de un antibacteriano" se aportan varias tablas relacionadas con el asunto Elección de un antimicrobiano. Es evidente que la prescripción de un antimicrobiano tiene como finalidad modificar la interacción agente infeccioso/huésped en favor del huésped. Por lo tanto, la correcta elección de un antimicrobiano debe contemplar simultáneamente las características del germen y a las características del huésped. Por ejemplo, una piodermitis en un sujeto joven sin enfermedad sistémica puede solucionarse fácilmente con la administración de penicilina G; ese mismo proceso en un sujeto inmunodeprimido requerirá seguramente el uso de un antibiótico de reserva. La selección de un antimicrobiano, por ello, puede convertirse en un asunto de gran complejidad. El capítulo "Selección de un antibacteriano" se dedica enteramente a este asunto. 5

BETA−LACTAMINAS Naturaleza química y tipos de beta−lactaminas Se denomina así a un grupo de compuestos que poseen en su estructura un anillo beta−lactámico, como el que se presenta a continuación. Un anillo beta−lactámico es una amida cíclica, formada del siguiente modo:

Las beta−lactaminas que se usan en clínica se agrupan en dos familias: Penicilinas: poseen un núcleo penam (beta−lactama condensada con anillo tiazolidina). Cefalosporinas: poseen un núcleo cefem (beta−lactama condensada con dihidrotiazina). Existen además otros beta−lactámicos con ciertos rasgos propios: aztreonam (monobactama) e imipenem (carbapenem), que serán expuestos al final del presente capítulo.

Mecanismo de acción y resistencias Aunque existen grandes diferencias en el espectro antibacteriano de estos compuestos, su mecanismo de acción presenta rasgos comunes. Ante todo inhiben la formación del péptido−glicano de la pared bacteriana produciendo acción bactericida. Esto es, para la formación de la estructura tridimensional de la pared es necesaria la intervención de transpeptidasas que unen los restos terminales d−alanil del péptido fijo al N−acetil−murámico con los l−lisil del fijo al N−acetil−murámico de la cadena paralela a través de un puente de pentaglicina (ver diagrama más abajo). Dichas transpeptidasas son inhibidas por las beta−lactaminas, dada su semejanza estructural con el dipéptido d−alanil−d−alanina. Tal inhibición origina alteraciones en la estructura y en la función de la pared lo que provoca la destrucción del microorganismo. Las peptidasas a las que se fijan las beta−lactaminas se conocen como "PBP" (penicillin−binding proteins = proteinas fijadoras de penicilina). Su número, composición y funciones es muy variado, dependiendo del microorganismo, por lo que el proceso recién expuesto debe ser considerado válido 6

sólo a efectos didácticos. También existen hidrolasas que intervienen fugazmente durante la división celular, las cuales pueden ser inhibidas por las beta−lactaminas. La resistencia a penicilinas se debe a la intervención de plásmidos y factores R. Ello puede conducir a la producción de beta lactamasas (que rompen el anillo beta−lactámico) o hidrolasas, o a la incapacidad del antibiótico para fijarse a las PBP.

PENICILINAS Tipos Las penicilinas se introdujeron en la clínica a partir de los años 40, gracias a los cultivos del hongo Penicillium notatum, pero el rendimiento fue mejorado con el Penicillium chrisogenum. La primera penicilina, penicilina G o bencil−penicilina, demostró poseer efecto bactericida frente a cocos gram positivos y gram negativos en un orden de concentración de 0,04 mcg/ml. Su utilidad se vió dificultada, no obstante, por las siguientes limitaciones: corto espectro rápida eliminación sensibilidad a las beta−lactamasas producidas por microorganismos resistentes baja biodisponibilidad oral por inestabilidad en el jugo gástrico Ello obligó a la búsqueda y desarrollo de nuevos compuestos, la mayoría de ellos semisintéticos. Muchas de las modificaciones en la molécula fueron posibles gracias al aislamiento del ácido 6−aminopenicilánico, compuesto inactivo obtenido del medio de cultivo del hongo. Acido 6−amino−penicilánico Hasta el momento, los compuestos de mayor interés clínico son los siguientes: Penicilinas naturales y derivados Penicilina G (bencilpenicilina). Es la penicilina clásica obtenida del P. notatum. Se emplean las sales sódica o potásica, ambas de idénticas propiedades antibacterianas. Poseen una vida media corta y un estrecho espectro antibacteriano. Alcanzan niveles máximos 15−30 minutos depués de su administración por vía intramuscular. Penicilinas activas por vía oral. Fenoximetilpenicilina (Penicilina V).− Se diferencia de la penicilina G solamente en que es estable en el medio ácido del estómago. Los niveles se alcanzan a 7

los 30−45 min de su administración. Penicilinas de vida media prolongada. Penicilina G−Procaína y Penicilina G−Benzatina (parenterales).− Se consiguen por la formación de sales de la penicilina G con sustancias de carácter básico, como la procaína o la benzatina. Se diferencian de la penicilina G en que consiguen un alargamiento de la vida media. Con la procaína los niveles máximos se retrasan 1−3 h y con la benzatina pueden observarse concentraciones plasmáticas hasta 4 semanas después. Penicilinas de espectro ampliado: Ampicilina y amoxicilina (con actividad por vía oral).− Son alfa−amino−bencil−penicilinas. Con estos compuestos se consigue no sólo ampliar el espectro sino aumentar la disponibilidad oral, sobretodo en el caso de la amoxicilina. Dentro de este grupo también se encuentran una serie de ésteres de ampicilina estables en el jugo gástrico que son transformados en ampicilina en el plasma (bacampicilina, pivampicicilina), por lo que pueden considerarse profármacos de la ampicilina. También se han preparado sales de ampicilina con benzatina. La ampicilina debe reservarse para uso parenteral. Amoxicilina Penicilinas antiestafilocócicas. Cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina.− Son las denominadas penicilinas isoxazólicas que, además de ser activas por vía oral, son estables frente a las beta−lactamasas producidas por estafilococos, pero no poseen mayor espectro antibacteriano que las penicilinas naturales. Penicilinas antipseudomónicas Carboxipenicilinas (ticarcilina) y ureidopenicilinas (piperacilina, azlocilina, mezlocilina).− Son compuestos con actividad preferente sobre organismos gram negativos, entre los que destaca Pseudomona sp. Sin embargo, en este momento son muchas las cepas resistentes al antibiótico. Son activas sólo por vía parenteral. Penicilinas anti−enterobacterias. Amidinopenicilinas (mecilinam, pivmecilinam).− Son antibióticos de actividad casi específica frente a enterobacterias, aunque de potencia limitada. Sólo pueden administrarse por vía parenteral. Combinaciones con inhibidores de beta−lactamasas Se han desarrollado compuestos sin actividad antibacteriana directa pero con capacidad para inhibir las beta−lactamasas producidas por algunos microorganismos. Su asociación a compuestos activos permite que éstos puedan desarrollar sus efectos. De 8

esta clase de compuestos cabe destacar: el ácido clavulánico que suele combinarse con amoxicilina o con ticarcilina, el sulbactam que suele combinarse con ampicilina y el tazobactam con piperacilina Espectro antibacteriano de las penicilinas Aunque ya se ha mencionado parcialmente, el diagrama adjunto resume sus rasgos principales. Téngase en cuenta que el buen uso de estos antibióticos depende del correcto conocimiento de su espectro de actividad. La meticilina es un antibiótico resistente a betalactamasas que no se utiliza en clínica por su pobre tolerancia. Sirve para identificar la resistencia de cepas de estafilococos productores de beta−lactamasas (MRSA=methicillin resistant Staphylococcus aureus). DIchos gérmenes suelen requerir tratamiento con fármacos no beta−lactámicos. Debe advertirse que la sensibilidad bacteriana a estos agentes varía con el transcurso del tiempo y, además, puede ser diferente según el lugar geográfico. Por todo ello, en muchas ocasiones será prudente determinar la sensibilidad mediante antibiograma. Ello será imprescindible en el tratamiento de infecciones graves. Penicilina G Penicilinas isoxazólicas Penicilinas de espectro ampliado Espectro ampliado + inhibidor Antipseudo− mónica Cocos gram + aerobios Streptococcus Staphylococcus Excepto MRSA Excepto MRSA Excepto MRSA Enterococcus Bacilos gram + aerobios Listeria Cocos gram − Neisseria Bacilos gram − Enterobacterias No enterobacterias Anaerobios Bacilos g + Bacilos g − Como puede verse, los cocos y bacilos aerobios y anaerobios gram + son habitualmente sensibles a estos antibióticos. Mayor grado de resistencia se encuentra con los bacilos gram − aerobios y anaerobios. La Neisseria, inicialmente sensible, muestra resistencia creciente a estos antibióticos. Farmacocinética Los parámetros farmacocinéticos varían ligeramente entre las diferentes sustancias. Su vida media oscila entre los 30 y los 60 min. La fijación a proteínas plasmáticas es variable también, siendo baja para las 9

ureído y aminobencilpenicilinas (10−15%) y elevada para el resto (90%). Todas se eliminan en elevadas proporciones por el riñón mediante procesos de filtración y secreción tubular y algunas alcanzan también concentraciones elevadas en la bilis (ampicilina). El proceso de secreción tubular puede ser inhibido por el probenecid, agente antigotoso de uso infrecuente. En general, todas las penicilinas atraviesan con dificultad la barrera hematoencefálica, siendo necesarias dosis elevadas en el caso de infecciones meníngeas. Reacciones adversas La reacción adversa más frecuente es el rash cutáneo (2%−4% de pacientes). También puede observarse eosinofilia o fiebre con alguna frecuencia. A pesar de todo, el cuadro más temible, aunque poco frecuente (<1%) es el shock anafiláctico por penicilina G. Puede ser súbito y mortal. Las aminobencilpenicilinas, como la amoxicilina, además de rash pueden producir diarrea, náuseas y vómitos. A altas dosis pueden originar estimulación del SNC. Las penicilinas antipseudomonas pueden originar trastornos de la coagulación. Las de amplio espectro pueden producir disbacteriosis y superinfecciones. Las dosis altas por vía IV pueden provocar sobrecarga salina dado su contenido en sodio o potasio. La asociación amoxicilina/ácido clavulánico puede originar diarreas con cierta frecuencia. Indicaciones clínicas Serán estudiadas conjuntamente con las de las cefalosporinas. RECAPITULACIÓN Penicilinas naturales y derivados (Penicilina G y similares): Son de uso principalmente parenteral, de actividad preferente sobre Gram + y rápida eliminación. Debe ponerse atención al posible desarrollo de reacciones alérgicas agudas. Penicilinas de espectro ampliado: Tipo amoxicilina. Pueden utilizarse por vía oral. Su actividad alcanza a algunos gram − Penicilinas antiestafilocócicas (isoxazólicas) Pueden usarse por vía oral. Espectro de actividad estrecho. Penicilinas antipseudomonas Tipo piperacilina. Sólo pueden usarse por vía parenterel Asociaciones de beta−lactámico + inhibidor de la beta−lactamasa 10

Tipo amoxicilina + ác. clavulánico. Poseen un espectro más amplio que la amoxicilina. Pueden administrarse por vía oral

Volver a PORTADA CEFALOSPORINAS Bajo esta denominación se incluyen tanto las cefalosporinas propiamente dichas, obtenidas del Cephalosporium spp, como las cefamicinas producidas por Streptomyces spp (con una sustitución 7−metoxi en el anillo beta−lactámico, véase figura). Las sustituciones en R1 y R2 de la estructura básica producen cambios notables en las propiedades farmacocinéticas y en el espectro antibacteriano, como se verá enseguida.

Clasificación Las cefalosporinas se clasifican en "generaciones" de acuerdo con su actividad antibacteriana. Hasta hace poco se agrupaban en tres generaciones; recientemente se ha propuesto una cuarta. Posteriormente se expondrá con cierto detalle el espectro antimicrobiano. Cefalosporinas de primera generación. Poseen un espectro preferente sobre cocos gram positivos y son sensibles a beta−lactamasas. Los enterococos son resistentes, al igual que los bacilos gram negativos. Son activas frente a los anaerobios de la mucosa oral pero no frente a B fragilis. Ejemplos de estas sustancias son: Parenterales: Cefazolina, cefalotina Orales: Cefalexina, cefadroxilo Cefazolina posee una vida media más larga, alcanza mayores niveles plasmáticos y su administración intramuscular resulta menos dolorosa. El cefadroxilo se absorbe por vía oral en mayor proporción que la cefalexina. Cefalosporinas de segunda generación. Son algo menos activas que las de primera sobre gram + 11

y más activas frente a gram − (E Coli. Klebsiella, Proteus, H. influenzae, M catarrhalis), pero no son activas frente a Pseudomonas. Frente a anaerobios poseen una actividad semejante a las de primera, excepto las cefamicinas, que son activas frente a B. fragilis. Algunos ejemplos de éstas son: Parenterales: cefuroxima, cefonicid, cefoxitina (una cefamicina). Orales: Cefaclor, cefuroxima axetilo (acetiloxietil éster de la cefuroxima). Cefuroxima Cefalosporinas de tercera generación. Son menos activas que las de primera frente a cocos gram +, pero más activas frente a bacilos gram −. A pesar de ello, su actividad es poco constante sobre Pseudomonas, Serratia y Acinetobacter. Dos de ellas poseen una actividad antipseudomona más intensa: cefatzidima y cefoperazona. Su actividad frente a B. fragilis es algo menor. Cefixima es la única activa por vía oral, aunque alcanza niveles plasmáticos inferiores a las otras. Entre la larga serie de compuestos de este tipo citamos por poseer mayor experiencia con ellas las siguientes: cefotaxima, ceftizoxima, ceftriaxona, ceftazidima

Cefatzidima Cefalosporinas de cuarta generación. De momento, la única comercializada es la cefepima, la cual posee un mayor efecto sobre cocos gram + así como sobre enterobacterias y Pseudomonas aeruginosa, pero no es activa frente a B fragilis, ni MRSA. Farmacocinética Al igual que las penicilinas, las cefalosporinas se eliminan preferentemente por vía renal en elevadas concentraciones. Su fijación a las proteínas plasmáticas es muy variable: hay compuestos como la cefalexina que tan sólo se fijan en 5−15% mientras que otros, como la ceftriaxona, lo hace en un 90%. La vida media sérica es semejante a la de las penicilinas, excepto en los casos de la cefonicida (4 h), de la cefixima (4 h) y de la ceftriaxona (8 h). En general, estos compuestos atraviesan pobremente la barrera hematoencefálica, excepto cefepima. Casi todas se eliminan por el riñón sin modificar, excepto la cefoperazona que se excreta por la bilis y la ceftriaxona que lo hace por vía renal y biliar. Reacciones adversas Como con otras beta−lactaminas el rash es la reacción más frecuente. Por otro lado, las alteraciones 12

hematológicas (eosinofilia, anemia, alteraciones en la coagulación) no son infrecuentes. También pueden observarse alteraciones en la función hepática. Trastornos en la coagulación (por hipoprotrombinemia e inhibición de la síntesis de vitamina K) y reacciones disulfiram−like han sido descritas para sustancias que poseen un grupo 3−metiltiotetrazol (como cefamandol o cefmetazol): Aunque no está claro que los sujetos alérgicos a penicilina también lo sean a cefalosporinas, es prudente no usarlas en tales circunstancias a menos que sea imprescindible y tomando en tales casos todas las precauciones necesarias. CARBAPENEMAS Imipenem Es un derivado N−formimidoil de la tienamicina, la beta−lactamina de más amplio espectro que se conoce. Es activa frente a cocos gram + (los estafilococos pueden ser resistentes), bacilos gram − y anaerobios. Es inactivada por una dipeptidasa renal por lo que se asocia cilastatina, sustancia que inhibe dicha peptidasa. No se absorbe por vía oral y se elimina por el riñón más de un 70% en forma activa. Puede producir vómitos y diarreas. Meropenem Recientemente se ha introducido un derivado, el meropenem, con actividad semejante, que no necesita asociarse cilastatina. MONOBACTAMAS Aztreonam Es un monobactam que no posee actividad frente a gram + ni frente a anaerobios. No se absorbe por vía oral y se elimina inalterado por el riñón en una proporción de más del 60%. Es bien tolerado y las alergias cruzadas con penicilina son muy raras (menos de un 1%). Se reserva su uso para infecciones urinarias e infecciones graves por Pseudomonas. RECAPITULACION: INDICACIONES CLINICAS DE LAS BETA−LACTAMINAS Infecciones ORL. Amigdalitis bacteriana Penicilina G Profilaxis fiebre reumática Penicilina G Otitis media y sinusitis aguda Amoxicilina Sinusitis crónica Penicilina G Infecciones respiratorias Neumonía extrahospitalaria Penicilina G Neumonía intrahospitalaria Penicilina antipseudomona 13

Neumonía aspirativa Penicilina G Exacerbación de la bronquitis Amoxicilina Infecciones óseas y articulares S aureus Cloxacilina Infecciones cutáneas y de tejidos blandos S pyogenes, S aureus, B anthracis Penicilina G,V Cefoxitina Infecciones SNC Neonato (E Coli) Ampicilina Un mes−10 años (H Influenzae) Cefotaxima, ceftriaxona >10 años (Meningococo, neumococo) Penicilina G Infecciones urinarias E. Coli Amoxicilina Infecciones ginecológicas Enterobacterias y anaerobios Cefoxitina Enfermedades de transmisión sexual Sífilis Penicilina G Gonococia Ceftriaxona Infecciones intestinales (sólo en casos necesarios) Shigellas, Salmonella, E Coli Amoxicilina, mecilinam Endocarditis Estreptococos Penicilina G + Aminoglucósido Enterocococos Penicilina G + Aminoglucósido Estafilococos Cloxacilina Infecciones dentarias Anaerobios Penicilina G Amox/clav Otras Difteria Penicilina G Cl Tetani Penicilina G Actinomicosis Penicilina G DOSIFICACION DE LAS BETA−LACTAMINAS (PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS) Amoxicilina Adultos 250−500 mg/8 h (PO, IM), 1 g bolo IV, 2 g IV lenta, max 12 g/d Niños 6,7 mg/kg/8 h, 16,6−33 mg/kg/8 h IM, 25−50 mg/kg/6 h IV Amoxicilina/clavulánico Adultos 500 mg/8h, 875 mg/8−12 h (oral), 1 g/6−12 h IV Niños, como amoxicilina sola Ampicilina Adultos 250−500 mg/6 h PO, IM , IV max 12 g/d Niños 25mg/kg/6h Aztreonam Adultos 1−2 g/8h Niños 30−50mg/kg/6 h Bencilpenicilina Adultos 1−5 millones UI/4−6 h IM IV Niños 10000−40000 UI/kg/4−6 h IM IV Bencilpenicilina−benzatina Adultos 1,2 milllones dosis única Niños 50000 ui/kg dosis única Cefaclor Adultos 250−500 mg/8 h Niños mayores de un mes 8,3 mg/kg/8 h 14

Cefadroxilo Adultos 500 mg/12 h Niños 15 mg/kg/12 h Cefalexina Adultos 250−500 mg/6 h Niños 6,25−12,5 mg/kg/6 h Cefalotina Adultos 0,5−1 g/6h IM IV Niños 20−40 mg/kg/6 h Cefazolina Adultos 0,25−1 g/6−8 h IM IV Niños 6,3 − 25 mg/kg/6 h Cefixima Adultos 400 mg/24 h, 200 mg/12h Niños 8 mg/kg/24h, 4 mg/kg/12 h Cefonicid Adultos IV IM 1g/24h Cefotaxima Adultos 1−2 g/6−8 h IM IV max 12 g/d Niños 12,5−30 mg/kg/6h IM IV Cefoxitina Adultos 1−2 g/6−8 h Niños 20−40 mg/kg/6 h Ceftazidima Adultos 1g/8−12 h Niños 30−50 mg/kg/8h Ceftriaxona Adultos 1−2 g/24 h max 4g/d Niños 24−37,5 mg/kg/12 h. En meningitis 75 mg/kg seguido de 50 mg/kg/12 h Cefuroxima Adultos 0,75−1,5 g/8h Niños 16,7−33,3 mg/kg/8 h Cloxacilina Adultos 250−500 mg/6h 1g/6h Niños 12,5−25 mg/kg/6h PO IM IV Imipenem Adultos 500−750 mg/12 h IM Niños 15mg/kg/6h max 2g/24 h Penicilina procaina Adultos 600000−1,2 millones UI/24 h Penicilina V Adultos 125−500 mg/6h Niños 15mg/kg/6h Piperacilina Adultos 2−4 g/4−6 h IV, IM max 24 g /d iv, 2 g im PRECAUCIONES ESPECIALES CON EL GRUPO DE BETALACTAMINAS En general, según la información facilitada en el Catálogo General de Especialidades del Consejo de Colegios de Farmacéuticos, estos fármacos están contraindicados en la alergia a penicilinas, mononucleosis infecciosa, leucemia y sarcoma, en madres lactantes y en niños pequeños. Deberá someterse a un riguroso control clínico, con determinaciones analíticas periódicas, a los pacientes con historial de colitis ulcerosa, enteritis regional y colitis asociada a antibióticos. Así mismo deberá ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave. RECAPITULACION Las beta−lactaminas constituyen uno de los recursos más eficaces y seguros en la lucha contra las infecciones, pero deben usarse sólo en los casos en que se hallen indicadas para evitar la emergencia de resistencias. AMINOGLUCOSIDOS 15

Características comunes Los aminoglucósidos pueden resultar indispensables para el tratamiento de algunas infecciones graves por bacterias aerobias gram −. Se caracterizan por las siguientes propiedades: Pobre absorción oral Actividad sobre aerobios gram − Oto y nefrotoxicidad Actividad sobre Mycobacterium tuberculosis Efecto sinérgico con beta−lactámicos Estructura química La estructura química común de este tipo de antibióticos consiste en dos o más aminoazúcares unidos por un enlace glucosídico a una hexosa o a un aminociclitol, colocados en posición central en la mayoría de compuestos o en uno de los extremos como en el caso de la estreptomicina. El aminociclitol puede ser la estreptidina como en el caso de la estreptomicina o la 2−desoxiestreptamina en el caso de los otros aminoglucósidos. Son compuestos hidrosolubles y su actividad antibacteriana resulta inhibida en medio ácido, en anaerobiosis y en presencia de pus. Clasificación No se ha propuesto ninguna clasificación de interés clínico. Atendiendo a su estructura química pueden agruparse del siguiente modo: Grupo de la estreptidina: Estreptomicinas A y B Hidroxiestreptomicina Dihidroestreptomicina Grupo de la desoxiestreptamina. Subgrupo de la neomicina: Neomicinas Ribostamicina Paromomicinas I yII Lividomicinas A y B Subgrupo de la kanamicina: Kanamicinas Kanamicinas A, B y C Dibekacina Amikacina Tobramicina Subgrupo de la gentamicina: Gentamicinas Sisomicina Netilmicina Aminociclitoles: Espectinomicina Dihidroespectinomicina Compuestos de interés clínico 16

El primer antibiótico de este grupo, la estreptomicina, fue obtenido en 1943 de una cepa de Streptomyces griseus aislada del suelo. Activa sobre ciertas bacterias gram positivas y sobre varias especies gram negativas resistentes a la penicilina, la estreptomicina se mostró particularmente activa frente al Mycobacterium tuberculosis, pero la utilización incontrolada del antibiótico provocó la rápida aparición de bacterias resistentes limitando así su eficacia clínica La neomicina, aislada en 1949, sólo se utiliza en forma tópica dada su elevada oto y nefrotoxicidad. La kanamicina se obtuvo en 1957. Su utilización es hoy dia limitada ya que cerca del 50% de las cepas que eran inicialmente sensibles se han hecho resistentes. En 1.963 se aisló de una cepa de Micromonospora purpurea la gentamicina, aminoglucósido eficaz contra numerosas bacterias gram negativas, incluyendo la Pseudomonas aeruginosa. Seguidamente se introdujeron la tobramicina, la sisomicina y la dibekacina. La amikacina y la netilmicina son productos semisintéticos Mecanismo de acción Los aminoglucósidos son bactericidas tras una fase de latencia de pocos minutos, actuando por inhibición de las síntesis de proteínas. Deben ser transportados activamente a través de la membrana de la célula bacteriana, uniéndose a la subunidad 30 S de los receptores específicos de las proteínas de los ribosomas bacterianos e interfiriendo con el complejo de iniciación entre el ARNm y la subunidad 30 S. El ARN se lee de forma errónea, produciendo proteínas no funcionales. Como se verá luego, el cloranfenicol posee un mecanismo de acción semejante, por lo que pueden interferirse mutuamente. Resistencia La resistencia bacteriana a los aminoglucósidos puede variar enormemente de un país a otro, de una institución sanitaria a otra e, incluso, de un servicio a otro dentro de un mismo hospital. La resistencia mediada por plásmidos unida a un uso excesivo puede explicar estas disparidades. En muchas regiones del mundo sólo la amikacina, que es la más resistente a los enzimas bacterianos, es todavía eficaz contra la Pseudomonas aeruginosa. La inactivación por enzimas microbianos, es la forma de resistencia más frecuente. Estos enzimas son capaces de fosforilar, adenilar o acetilar grupos hidroxilo o amino específicos. Espectro antibacteriano Son activos frente a aerobios gram − como Pseudomonas 17

aeruginosa, E. coli, Proteus sp, Klebsiella sp, Enterobacter sp, Serratia sp y Citrobacter sp. Los aminoglucósidos son inactivos frente a todos los aerobios gram + con excepción de los estafilococos. Se utilizan en clínica en combinación con beta−lactámicos para potenciar la actividad antiestafilocócica de éstos. Todos los estreptococos son resistentes a los aminoglucósidos en concentraciones clínicas, pero la asociación con beta−lactámicos hace que se vuelvan sensibles. Los anaerobios estrictos y facultativos en condiciones de anaerobiosis son resistentes a los aminoglucósidos. Por último, de todos los aminoglucósidos, la estreptomicina es el más eficaz contra el Mycobacterium tuberculosis. Farmacocinética Los aminoglucósidos poseen un perfil farmacocinético semejante entre sí, tal como puede verse en la siguiente tabla: Gentamicina Tobramicina Netilmicina Amikacina Estreptomicina Fijación protéica Menos de un 10% 30−35% Vol. distr. (L/kg) Entre 0,2 y 0,3 Penetración en líquor Pobre. Sólo hasta un 20% de las concentraciones plasmáticas si existe inflamación meningea. Excreción urinaria Más de un 95% sin modificar 70−90% t1/2 Alrededor de 2 h si el aclaramiento es normal t1/2 en insuficiencia renal 30−60 h 50−70 h 60 h 30−86 h 100 h Son compuestos policatiónicos, hidrosolubles, con exigua absorción intestinal (1% de la dosis) y pobre penetración en líquido cefaloraquideo y humor vítreo. Son bien tolerados por vía intramuscular y absorbidos completa y rápidamente. No se metabolizan y su eliminación es fundamentalmente renal. El tejido renal constituye un lugar de fijación encontrándose allí concentraciones de 10 a 100 veces mayores que las plasmáticas. Los aminoglucósidos se filtran y se reabsorben a nivel del túbulo proximal acumulándose en el cortex durante varios meses. En los pacientes con función renal comprometida, la vida media varía de 20 a 40 veces respecto a los individuos con función renal normal. La determinación de los niveles plasmáticos de estas sustancias es conveniente para el correcto control de la posología. La toma de muestras debe hacerse antes de administrar una dosis y 30 minutos después. Las 18

concentraciones deben determinarse varias veces por semana. Deben administrarse con precaución en prematuros y neonatos pues su inmadurez renal puede originar un alargamiento de la vida media. Reacciones adversas Todos los aminoglucósidos pueden producir toxicidad vestibular, coclear y renal, asunto que pasamos a considerar. Ototoxicidad Se produce una acumulación del fármaco en la perilinfa del oido interno, lo que ocurre principalmente cuando las concentraciones plasmáticas son elevadas y la difusión retrógrada desde el oído al torrente circulatorio es lenta. La vida media de los aminoglucósidos es 5 a 6 veces mayor en los líquidos óticos que en el plasma. La difusión retrógrada se facilita cuando las concentraciones plasmáticas del fármaco llegan a niveles bajos. Así, la ototoxicidad es más evidente en pacientes con concentraciones mantenidas del fármaco en el plasma. La ototoxicidad es el resultado de la destrucción progresiva de las células sensitivas vestibulares y cocleares. Concentraciones elevadas causan depleción de sodio y aumento de potasio en la endolinfa con lo que no se mantiene su balance iónico deteriorándose la actividad eléctrica y la conducción nerviosa. Los cambios osmóticos o quizás el propio antibiótico, dañan irreversiblemente las células pilosas. Los tratamientos repetidos con aminoglucósidos pueden llevar a la sordera y los pacientes mayores son más suceptibles a la otoxicidad. El ataque a la rama coclear se anuncia con la aparición de acúfenos (zumbidos) y pérdida auditiva para sonidos de alta frecuencia. Si continúa el tratamiento resultan también afectados los sonidos de baja frecuencia, llegándose a la sordera completa. La afectación de la rama vestibular se manifiesta como una laberintitis aguda, con cefalea intensa y vértigo en posición ortostática, pudiendo aparecer ataxia. Interrumpiendo el tratamiento se consigue la recuperación al cabo de uno a dos meses. Nefrotoxicidad La toxicidad de estos antibióticos aparece como consecuencia de su acumulación y retención en la corteza renal, a nivel del túbulo proximal. Inicialmente se manifiesta por la aparición en la orina de enzimas procedentes de las células en cepillo del túbulo proximal; posteriormente se observa un defecto de la capacidad de concentración renal, proteinuria leve y aparición de cilindros granulares hialinos; el índice de filtración glomerular se reduce 19

después de varios días de tratamiento adicional. En cualquier caso, la disminución de la función renal es casi siempre reversible. Incidencia relativa de oto y nefrotoxicidad: Nefrotoxicidad (% pacientes) Ototoxicidad (% pacientes) Vestibular Coclear Gentamicina 1,4 3,2 8,3 Tobramicina 12,9 3,5 6,1 Amikacina 9,4 2,8 13,9 Netilmicina 8,7 1,4 2,4 Estreptomicina <5 25−75 4−15 Bloqueo neuromuscular. Pacientes con insuficiencia renal previa, afectos de miastenia gravis, o en hipoxia o en los que se emplean sedantes, anestésicos o curarizantes, sometidos a tratamiento con estreptomicina, neomicina, paromomicina, kanamicina y gentamicina a altas dosis o administrados por via intraperitoneal o intrapleural pueden sufrir bloqueo neuromuscular que se manifiesta como parálisis respiratoria. Efectos teratogénicos. Los aminoglucósidos atraviesan la barrera placentaria y dado su potencial oto y nefrotoxiciad no se aconseja su empleo en la mujer gestante. Interacciones Debe evitarse su asociación con furosemida o ácido etacrínico porque aumenta el riesgo de ototoxicidad; del mismo modo debe evitarse su asociación a anfotericina, ciclosporina o vancomicina por el riesgo de mayor nefrotoxicidad. No deben asociarse a cloranfenicol pues disminuye su actividad. Indicaciones clínicas Los aminoglucósidos continúan siendo, después de 25 años, antibióticos de elección en el tratamiento de algunas infecciones serias. Sus indicaciones clínicas se esquematizan a continuación: Aminoglucósido Indicación clínica Terapia combinada Gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina Sospecha de infección severa por bacilos gram − Beta−lactámicos Infecciones graves por estafilococos resistentes (endocarditis) Vancomicina, teicoplanina Sospecha de infección por Pseudomonas aeruginosa Penicilina antipseudomona (ticarcilina, piperacilina) o ceftazidima Neumonía por bacilos gram − Beta−lactámicos Pielonefritis Ampiclina o cefalosporinas; 20

cotrimoxazol Meningitis por bacilos gram − resistentes a otros antibióticos Infecciones intra−abdominales mixtas Clindamicina, metronidazol o cefoxitina Estreptomicina Endocarditis por enterococos Penicilina Tularemia Peste Brucelosis Tetraciclina Tuberculosis Isoniazida+rifampicina+ etambutol Neomicina Ulceras cutáneas, dermatitis, quemaduras Eritromicina Preparación del colon para la cirugía Coma hepático 12. DOSIFICACION DE AMINOGLUCOSIDOS Amikacina Adultos y niños 5 mg/kg/8h Espectinomicina Adultos 2 g administración única Niños 40 mg/kg administración única Estreptomicina Adultos 1−2 g/d Niños 10−20 mg/kg/12−24 h Gentamicina Adultos 1−1.7 mg/kg/8h Niños 2−2.5 mg/kg/12 h Netilmicina Adultos 1.3−2.2 mg/kg/8h Niños 1.8−2.7 mg/kg/8h Tobramicina Adultos 1.5 mg/kg/8 h Utilización en dosis única diaria. Recientemente se viene preconizando el uso de dosis mayores a intervalos de tiempo más largos con el objeto de conseguir una mayor eficacia, una menor toxicidad, una mayor comodidad y una más fácil monitorización. Esto significa pasar de una dosis estandar de 0,8−1,2 mg/kg/día de gentamicina, repartidos en dos a cuatro dosis, a 5 mg/kg/día en una sola vez. Aunque los resultados de esta nueva pauta parecen alentadores, aún no se ha llegado a su aceptación definitiva. PRECAUCIONES ESPECIALES CON LOS AMINOGLUCOSIDOS Se hallan contraindicados en la alergia a los aminoglucósidos, así como en pacientes embarazadas. Deberá someterse a un riguroso control clínico a los pacientes con historial de asma bronquial, sordera, tinnitus, vértigo, enfermedad de Parkinson y/o miastenia gravis. En ancianos y en pacientes con insuficiencia renal deberá ajustarse la dosis. AJUSTE DE DOSIS EN LA INSUFICIENCIA RENAL Existen diferentes maneras de ajustar las dosis de los aminoglucósidos en la insuficiencia renal. Unas se basan en procedimientos gráficos, otras requieren la determinación de los niveles plasmáticos del antibiótico y otras, por fin, necesitan conocer determinados parámetros directos del estado de la 21

función renal. Dado que este manual va dirigido a médicos que ejercen en circunstancias en que la obtención de estos datos puede resultar difícil, a continuación se proporciona un método que puede ayudar, al menos de modo aproximado, a resolver el problema. En cualquier caso, en cuanto sea posible, debe hacerse un ajuste más fino mediante la determinación de niveles plasmáticos del antibiótico. El procedimiento consiste en la determinación del denominado "factor de ajuste" (FA). Para ello hace falta conocer el Aclaramiento de Creatinina (ClCr) y disponer de un manual de farmacología para obtener la denominada "fracción de excreción" (FE), es decir, la proporción de fármaco que se elimina por la orina sin modificar (expresado en tantos por uno). El ClCr se puede calcular de modo indirecto, si no se conoce, según la siguiente fórmula: ClCr=Peso en kg x (140−edad en años)/creatininemia en mg/dl x 72 Para ajustar la pauta se puede entonces alargar el intervalo o disminuir la dosis. Si se desea modificar el intervalo, se multiplica FA por el intervalo entre dosis recomendado para sujetos normales. Para disminuir la dosis se divide FA por la dosis normal. Un ejemplo. Debe ajustarse la dosis de gentamicina en un paciente de 56 años del que no se conoce su aclaramiento pero del que se sabe que su creatininemia es de 14,8 mg/dl. Pesa 68 kg . ClCr = 68 x (140−56)/2.8 x 72 = 28.3 ml/min Teniendo presente que la FE de gentamicina es 0,95 (ver la anterior tabla con datos cinéticos de aminoglucósidos), la FA será: FA=1/0,95((28,3/120)−1)+1= 4,46 Teniendo en cuenta que el intervalo normal de administración de gentamicina es 8 h (ver tabla de dosis), se puede calcular el nuevo intervalo multiplicando por 4,46 es decir aproximadamente 36 h. o bien puede reducirse la dosis hasta ¼ de la normal, es decir 0,2−0,4 mg/kg cada 8 horas. Estos ajustes no pueden hacerse de este modo en caso de insuficiencia renal aguda ni en pacientes ancianos ni en pacientes en hemodiálisis ni cuando el ClCr sea inferior a 8 mg/dl. RECAPITULACION 1. Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas, de amplio espectro (más activos frente a gram −) e inhibitorios de la síntesis protéica a nivel ribosómico. 2. Pueden asociarse con los beta−lactámicos. 3. No deben asociarse con cloranfenicol. 4. No son activos frente a anaerobios. 5. Deben utilizarse con cautela en tratamientos 22

prolongados por su oto y nefrotoxicidad y particularmente en la insuficiencia renal.

Volver a PORTADA MACROLIDOS Estructura química La reacción de un grupo hidroxílico con un grupo carboxílico pertenecientes ambos a una misma molécula forma un éster que se denomina lactona: Tal como puede verse en la estructura química representada más abajo, los antibióticos macrólidos están constituidos por lactonas macrocíclicas. De ahí su nombre de macrólidos. La eritromicina, primer compuesto desarrollado de este grupo, fue descubierto en 1952 en los productos metabólicos de Streptomyces erythreus. En la estructura que aparece a continuación, la sustitución de R por diferentes radicales ha originado el desarrollo de familias de macrólidos que pasamos a describir. Clasificación Compuestos con ciclo de 14 átomos: Eritromicina Roxitromicina Claritromicina Oleandomicina Diritromicina Fluritromicina Compuestos con ciclo de 15 átomos: Azitromicina Compuestos con ciclo de 16 átomos: Espiramicina Diacetilmidecamicina Josamicina Miocamicina Rokitamicina Rosaramicina Kitasamicina Mecanismo de acción Los macrólidos se fijan a la fracción ribosómica 50S, impidiendo el proceso de traslocación del ARNt en el ribosoma y, por lo tanto, la síntesis protéica. Algunos compuestos inhiben además la formación del enlace peptídico previo a la traslocación. Pueden producir efecto bactericida si alcanzan concentraciones 2−4 veces mayores que la CMI. Poseen efecto postantibiótico (ver capítulo "Introducción") Se incorporan a los macrófagos y son liberados en el 23

foco infeccioso. El cloranfenicol y los lincosánidos pueden interferir con su acción. Espectro antibacteriano. Solo se expone el de los antibióticos de uso más frecuente. Eritromicina Es activa frente a Strept. pyogenes y pneumoniae, Clostridium perfringens, Corynebacterium difteriae y Listeria monocytogenes. Su actividad frente a gram − es más modesta, pero N. gonorrheoae, P. multocida, Borrelia, B. pertussis y C. jejuni pueden ser sensibles. Mycoplasma pneumoniae y Legionella pneumophyla son también sensibles. Claritromicina Es más activa que la eritromicina sobre gram +, pero menos activa frente a N. gonorrheoae. Es igual de activa frente a Legionella, Chlamydia, Borrelia y Mycoplasma. Resulta de interés su actividad frente a Toxoplasma gondii y a algunos plasmodios, así como frente a M. avium intracellulare. Azitromicina Se caracteriza por su menor actividad frente a gram + . Sin embargo gérmenes gram − tradicionalmente resistentes a estos antibióticos son sensibles a azitromicina. Entre ellos H. influenzae y B. catarrhalis. Campylobacter también es sensible, así como M. avium. Roxitromicina Posee un espectro semejante a eritromicina pero muestra actividad, además,frente a Toxoplasma gondii y Pneumocystis carinii Espiramicina Es semejante a eritromicina pero menos activa. Sin embargo T. gondii y P. carinii resultan sensibles. Las enterobacterias, y los anaerobios (particularmente el B. Fragilis) suelen ser resistentes Farmacocinética En la tabla que aparece a continuación se dan datos farmacocinéticos de interés clínico. De todos modos, cabe destacar los siguientes rasgos: La eritromicina base es inactivada en el jugo gástrico. La forma estolato muestra una absorción 4 veces mayor que la estearato. Se incorporan al tejido bronquial y a las secreciones bronquiales. Roxitromicina alcanza los mayores niveles plasmáticos. Azitromicina posee efectos biológicos prolongados (se recomiendan tratamientos de sólo tres días). Eritromicina Claritromicina Azitromicina 24

Roxitromicina Disponibilidad oral Variable 55 40 70−85 Cmax (mg/L) 1,9−3,8 0,7−0,8 0,4 5,7 Vida media (h) 1,5−2,5 3−4 11−14 8−13 Fijación protéica % 70−75 65−75 7−50 73−96 Metabolismo Hepático en todos los casos Metabolitos activos No Sí No No Vía de excreción Biliar y renal Biliar y renal Biliar Biliar y renal Indicaciones clínicas En su mayoría, las infecciones que se relacionan a continuación pueden tratarse con eritromicina. También es necesario considerar que para algunas de ellas existen alternativas de mayor interés (v.g. tetraciclinas para las clamidias, penicilina para la sífilis, cetriaxona para la gonorrea, fluorquinolonas para Campylobacter)  Neumonia atípica.  Enfermedad del legionario.  Ulcus con participación de Helycobacter pilori (claritromicina).  Eritrasma (producida por el Corynebacterium minutissimum).  Erradicación del bacilo diftérico.  Tratamiento de la tos ferina.  Infecciones por Mycobacterium avium (claritromicina).  Neumonía neumocócica.  Infecciones por Chlamydia trachomatis o pneumoniae (azitromicina).  Otitis y sinusitis (azitromicina).  Estafilococias no graves.  Toxoplasmosis.  Erradicación de Clostridium tetani.  Sifilis.  Gonorrea. Otras:  Acné (administración en forma tópica y sistémica) Reacciones adversas Son antibióticos bien tolerados en general. Irritación gastrointestinal frecuentemente (epigastralgia intensa a dosis altas de eritromicina que puede confundirse con pancreatitis). Menos frecuentes con los más modernos. Hepatitis colostática (se ha observado con la forma estolato de eritromicina). Aparece a los 10−20 días del tratamiento. Pérdida de audición (con dosis elevadas de eritromicina por vía IV). Interacciones 25

La eritromicina aumenta los niveles plasmáticos de: Teofilina Carbamazepina Warfarina Ciclosporina LINCOSANIDOS Clindamicina Es un derivado desoxiclorado de la lincomicina, antibiótico natural obtenido del Streptomyces lincolnensis, hoy en desuso. Se diferencia de éste por su mayor potencia (2−4 v) y favorable farmacocinética.

Mecanismo de acción Se fija a la fracción 50 S ribosómica e inhibe la peptidil−transferasa. Posee efecto bacteriostático. Espectro antibacteriano Semejante al de eritromicina pero destaca su actividad frente a anaerobios ( B. fragilis, B. melaninogenicus, Peptostreptococcus, Peptococcus y Clostridium). Farmacocinética En general, su biodisponibilidad oral es de un 90%. Fijación protéica de 90%. Su excreción se lleva a cabo por vía renal y biliar. Vida media de 2−3 h. Indicaciones clínicas La clindamicina posee indicaciones muy restringidas: Infecciones anaeróbicas infradiafragmáticas o .de tejidos blandos o broncopulmonares. Osteomielitis por Staphylococcus aureus (no meticilin resistentes). Profilaxis quirúrgica de la cirugía colorectal "sucia". Infecciones por T. gondii o P. carinii en enfermos de SIDA Reacciones adversas Este compuesto se ha asociado con el desarrollo de colitis pseudomembranosa la cual se debe a infección por Clostridium dificile. Puede requerir tratamiento con vancomicina. También puede desencadenar reacciones de hipersensibilidad Interacciones Potencia el bloqueo neuromuscular inducido por los relajantes musculares DOSIFICACIÓN DE MACRÓLIDOS Y LINCOSÁNIDOS Azitromicina Adultos 500 mg primer día, seguido de 250 mg/24h durante 4 d más. Niños 10 mg/kg/24 h Claritromicina Adultos 250 mg/12 h. Niños 7,5 mg/kg/12 h. 26

Clindamicina Adultos 150−450 mg/6−8 h PO, 300−600 mg/6−8 h IM IV. Niños 2− 5 mg/kg/6 h PO, 4−10 mg/kg/6 h IM IV. Eritromicina Adultos 250 mg/6h PO IV. Niños 7,5 −25 mg/kg/6h. Espiramicina Adultos 500 mg/6−8h. Niños 12,5 mg/kg/6h. Roxitromicina Adultos 150 mg/12 h. Niños 2,5−5 mg/kg/12 h. PRECAUCIONES La eritromicina no debe administrarse a madres lactantes y deben ajustarse dosis en insuficiencia hepática u obstrucción biliar. RECAPITULACIÓN Los macrólidos clásicos poseen un perfil de actividad semejante a las penicilinas. Los macrólidos más modernos, tipo azitromicina, se caracterizan por su actividad frente a Haemophylus y frente a Branhamella. Los macrólidos clásicos producen molestias gastrointestinales con cierta frecuencia, las cuales no se observan con los más recientes.

Volver a PORTADA TETRACICLINAS Y CLORANFENICOL TETRACICLINAS Clortetraciclina · Son derivados de la naftacenocarboxamida. El primero, la clortetraciclina, se obtuvo del Streptomyces aureofaciens en 1948. En 1972 se comercializó el último de estos compuestos, la minociclina. · Las principales diferencias entre los antibióticos de este grupo son de tipo farmacocinético. Ello hace, por ejemplo, que las más lipófilas, doxiciclina y minociclina, sean las más activas. Mecanismo de acción · Las tetraciclinas inhiben la síntesis protéica al fijarse reversiblemente a la subunidad ribosómica 30S, donde alteran la fijación del complejo ARNt/aminoácido al complejo ARNm/ribosoma. Las tetraciclinas, en las bacterias sensibles, se incorporan por un proceso de transporte activo. · La resistencias primarias se deben a déficit en el sistema de transporte. En las enterobacterias puede deberse a plásmidos. Espectro de actividad Aunque inicialmente mostraron un espectro de actividad amplio, en la actualidad casi una tercera parte de Staphylococcus, Streptococcus, Haemophylus, Branhamella, E Coli, Klebsiella, Salmonella y Shigella 27

se han hecho resistentes, lo cual ha limitado notablemente su uso. Contando con esta limitación, hoy se pueden seguir considerando eficaces frente a H. ducreyi, Pseudomonas pseudomallei, Brucella melitensis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophyla, Campylobacter, Helycobacter, Yersinia pestis y Y. enterocolitica, Francisella tularensis, Pasteurella multocida, Actinomyces, Rickettsias, Borrelia, T. pallidum, Chlamydia y Mycoplasma. Algunos anaerobios pueden ser sensibles, pero existen mejores alternativas. Farmacocinética Antibiótico Absorción Fijación Vida media Clortetraciclina 30% 47% 6 h Doxiciclina 93% 93% 15−20 h Minociclina 95% 76% 15 Las tetraciclinas se eliminan por filtración glomerular, excepto la doxiciclina que se elimina por vía biliar. No es recomendable el uso de tetraciclinas por vía IM dados sus efectos irritantes. Reacciones adversas Aumento de la presión intracraneana. Fotosensibilización. Puede aparecer con cualquiera pero, sobretodo, con la demetil−clortetraciclina. Alteraciones dentarias por formación de quelatos tetraciclina−ortofosfato cálcico. Éstas afectan más intensamente al tejido en crecimiento; por ello, las tetraciclinas no deben administrarse a los niños de edad inferior a los 10 años ni a las embarazadas. Dispepsia. Alteraciones hepáticas. Se ha observado infiltración grasa del hígado preferentemente en embarazadas. Nefropatía. Aparece con tetraciclinas que han superado la fecha de caducidad. Diabetes insípida. Algunas tetraciclinas pueden producir inhibición de la secreción de ADH. En ocasiones, esta acción ha sido aprovechada terapéuticamente (ascitis resistente a diuréticos). Vértigos. Se han descrito tras el uso de minociclina. Efecto catabólico protéico. Tras la administración de dosis elevadas de tetraciclinas puede apreciarse un incremento en la eliminación urinaria de nitrógeno. Interacciones Los cationes divalentes pueden interferir con la absorción intestinal de estos compuestos. En tal sentido la ingesta de leche, por su contenido en calcio, causa una disminución en su absorción. Por otra parte, su asociación a antibióticos beta−lactámicos puede dar lugar a disminución del efecto antibacteriano. Por último, pueden potenciar el efecto de los anticoagulantes, antidiabéticos y digoxina y, por el contrario, pueden reducir la 28

eficacia de los anticonceptivos. Indicaciones clínicas Pueden usarse como antibióticos de primera elección en algunas infecciones raras en nuestro medio: brucelosis, chancro blando, cólera, fiebre de las Montañas Rocosas, fiebre recurrente, peste y tularemia. También pueden ser de primera elección en el ulcus por Helicobacter pylori en combinación con metronidazol y subnitrato de bismuto. Pueden considerarse antibióticos de segunda línea para el tratamiento de las infecciones producidas por los gérmenes sensibles, siempre que haya otros activos, o en caso de alergia a los de primera elección. También puede usarse en el acné y en las infecciones dentarias.

Volver a PORTADA CLORANFENICOL Se trata de un nitroso benceno derivado de la dicloroacetamida obtenido del Streptomyces venezuelae en 1947 y sintetizado en 1948. El tiamfenicol es un derivado metil−sulfóxido mejor tolerado que el cloranfenicol. Mecanismo de acción Se fija en la subunidad 50S ribosómica impidiendo a su vez la fijación del complejo ARNt/aminoácido en el ribosoma. Sólo posee un lugar de fijación protéica en el ribosoma, pudiendo ser inhibido competitivamente por macrólidos y lincosánidos que se fijan en el mismo lugar. El cloranfenicol puede también inhibir la síntesis protéica mitocondrialen las células de los mamíferos, siendo las células mielopoyéticas las más sensibles a este efecto. Espectro de actividad y resistencias · Su espectro, al igual que en el caso de las tetraciclinas, ha ido cambiando con el tiempo. Hoy los gérmenes habitualmente sensibles son: H. influenzae, N. meningitidis, Strept pneumoniae, Salmonella, Brucella, Bordetella, Vibrio cholerae, Shigella, Chlamydia y Mycoplasma. Sobre los anaerobios es especialmente activo, tanto frente a gram + (Clostridium, Corynebacterium), como frente a gram − (Bacteroides o Fusobacterium). El Staph. aureus puede ser sensible pero requiere concentraciones elevadas. La Pseudomonas aeruginosa es resistente al igual que, en general, las enterobacterias. El tianfenicol tiene un espectro comparable aunque es menos activo, en particular sobre los gémenes gram −. · La resistencia en las bacterias gram negativas se 29

debe a la presencia de acetiltransferasa que produce derivados diacetilados inactivos. La transmisión se verifica por plásmidos. Farmacocinética CLORANFENICOL TIANFENICOL Absorción oral Completa Completa Unión a proteínas plasmáticas (%) 50 10−20 Metabolismo hepático sí escaso t1/2 sérica (h) normal 4 2−3 t1/2sérico(h) aclar <10ml/min 4 13 Se absorben por vía oral, se fijan en un 50% a las proteinas plasmáticas, se conjugan en el hígado con ac. glucurónico y se eliminan por el riñón en forma inactiva. En el líquido cefalorraquídeo alcanza concentraciones de un 45−90% de las existentes en plasma. Su vida media se modifica con la edad: 24 h en el recién nacido, 12 h en el lactante y 4 h en el adulto. Reacciones adversas Trastornos digestivos. Puede aparecer anorexia, náuseas, vómitos, diarreas y dolor abdominal cuando se administran dosis superiores a 2 g al día. Se ha descrito también sensación de quemazón en la boca y a veces estomatitis por Candida albicans (por sobreinfección). Alteraciones hematológicas. Hay que distinguir entre dos tipos de alteraciones. La primera es una inhibición reversible de la hematopoyesis debido a una inhibición de la síntesis de proteínas en las mitocondrias. Este efecto es reversible y se produce tanto con el cloranfenicol como con el tianfenicol. SU aparición se favorece por las dosis elevadas (4 g/día o más), los tratamientos prolongados y las tasas séricas superiores a 25 mcg/ml. El otro tipo de toxicidad es la anemia aplásica. Su mecanismo exacto es desconocido, aunque parece estar relacionado con la presencia del grupo nitroso en el anillo bencénico asociado a una predisposición genética. Para su desencadenamiento no hacen falta dosis elevadas (ha podido observarse tras administración oftálmica), aunque es más frecuente después de tratamientos repetidos. El cuadro, por otra parte, puede sobrevenir durante el tratamiento o al cabo de semanas, o de meses, después de haberlo suspendido. La incidencia global es de 1/25.000−1/40.000 pacientes tratados. El cloranfenicol también puede producir anemia hemolítica en los pacientes que presentan deficiencia de glucosa 6−fosfato deshidrogenasa. 30

Alteraciones neurológicas Se han descrito casos de neuritis óptica con disminución de la agudeza visual después de tratamientos prolongados. También han sido comunicados casos de neuritis periférica y encefalopatías con delirio, confusión y alucinaciones. Síndrome gris del recién nacido En recién nacidos y prematuros, la capacidad de glucuronización está muy reducida, acumulándose cloranfenicol libre. El tiempo de vida media de éste se alarga, pudiendo aparecer el llamado "síndrome gris" que se caracteriza por distensión abdominal, vómitos, cianosis, colapso periférico y muerte en el 40% de los pacientes. Un síndrome similar se puede observar en caso de sobredosificación en los adultos. Interacciones Inhibe el metabolismo de anticoagulantes y antidiabéticos orales. Indicaciones El empleo del cloranfenicol y tianfenicol está plenamente indicado en el tratamiento de las fiebres tifoideas o paratifoideas, aunque las aminopenicilinas y el cotrimoxazol producen resultados equivalentes (actualmente, las cefalosporinas de tercera generación y las fluoroquinolonas son tratamientos alternativos con buenos resultados). Pueden ser fármacos de elección en el tratamiento empírico de los abscesos cerebrales por bacilos Gram − anaerobios. También en meningitis por Haemophylus (asociado a ampicilina), en meningitis neumo o meningocócica (es una alternativa en alérgicos a beta−lactaminas). Existen, no obstante, otras alternativas más seguras (ceftriaxona, por ejemplo). Para el resto de las infecciones producidas por bacterias sensibles, dada su toxicidad, deben ser considerados como medicamentos de reserva. Entre tales indicaciones se incluyen las siguientes: − Infecciones estafilocócocicas por cepas resistentes a penicilinas. − Infecciones por Bordetella. − Infecciones por Brucella y Pasteurella. − Sífilis, leptospirosis y fiebre recurrente. − Infecciones por Rickettsia y Chlamydia. − Infecciones por Mycoplasma. El tianfenicol no parece producir anemia aplásica y puede emplearse en la policitemia rubra vera. DOSIFICACION DE TETRACICLINAS Y CLORANFENICOL Clortetraciclina Adultos 250−500 mg/6h Niños mayores de 8 años 6,25−12,5 mg/kg/6 h Doxiciclina Adultos 100 mg/12h primer día y después 50−100 mg/12 (PO, IV) Cloranfenicol Adultos y niños 12,5−25 mg/kg/6h 31

INDICACIONES AUTORIZADAS PARA EL CLORANFENICOL Abscesos cerebrales, artritis séptica, brucelosis, celulitis, epiglotitis, fiebre tifoidea y paratifoidea. Infecciones abdominales y óseas. Meningitis, otitis media supurada crónica, neumonía, septicemia y sinusitis. PRECAUCIONES Tetraciclinas Pacientes embarazadas, madres lactantes y niños menores de 8 años. Deben evitarse exposiciones prolongadas al sol. No se aconseja conducir vehículos ni manejar maquinaria peligrosa durante el tratamiento. Cloranfenicol Pacientes embarazadas y lactantes. Reajustar dosis en insuficiencia hepática y/o renal, así como en niños prematuros o con inmadurez metabólica. RECAPITULACIÓN Las tetraciclinas son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro que han sido desplazados por las beta−lactaminas como consecuencia de su mejor tolerancia y mayor espectro. No obstante, las tetraciciclinas poseen la ventaja de su administración por vía oral, manteniendo un papel importante en el tratamiento de las infecciones dentarias. No deben administrarse en niños de edad inferior a los 8 años. Los fenicoles son fármacos bacteriostáticos de segunda línea. Su empleo, dada su toxicidad hematológica, debe reservarse al tratamiento de los abscesos cerebrales, de las meningitis, asociado a la ampicilina, a las fiebres tifoideas y algunas infecciones anaerobias. Para estas indicaciones, no obstante, existen otras opciones igualmente eficaces y más seguras.

SULFAMIDAS, NITROFURANOS, QUINOLONAS Y NITROIMIDAZOLES primera.gifVolver a PORTADA SULFAMIDAS Concepto Se trata de una familia de quimioterápicos de síntesis, introducidos en 1932 por Domagk, cuyo primer miembro se obtuvo a partir de un colorante, el prontosil rojo. Este producto resultaba inactivo "in vitro", pero al ser administrado "in vivo" sufría un proceso de azorreducción transformándose en p−amino−benceno−sulfonamida, también conocida como sulfanilamida, la cual demostró poseer efectos bacteriostáticos frente a bacterias gram positivas y gram negativas, algunos protozoos y actinomicetos, lo que le convirtió en el primer antibacteriano clínicamente útil. 32

Sulfanilamida Mecanismo de acción La rápida emergencia de resistencias, la brevedad de sus efectos y su toxicidad (renal y hemática sobretodo) fueron razones para buscar nuevos compuestos. Aunque se han conseguido agentes con propiedades cinéticas mejoradas (sobre todo por sustituciones en el N amídico de la molécula), el problema de las resistencias no ha podido resolverse, lo que, unido al desarrollo imparable de la antibioterapia, ha determinado que las sulfamidas hayan ido desapareciendo paulatinamente del arsenal terapéutico. No obstante, en la década de los 70 se produjo su relanzamiento pues se encontró que la asociación con un antipalúdico de síntesis, el trimetoprim, producía una sinergia del efecto antibacteriano. Tal asociación tenía como fundamento el hecho, conocido desde hacía tiempo (1948, Greenberg), de la existencia de una sinergia superaditiva antipalúdica entre sulfamidas y diaminopirimidinas, cuyo mecanismo consistía en la inhibición de la síntesis del ácido dihidrofólico por las sulfamidas, al que se añadía el del trimetoprim (diaminopirimidina) inhibiendo la dihidrofolato−reductasa (véase diagrama adjunto). Dado que, primero, las bacterias necesitan sintetizar ácido fólico y, segundo, que la afinidad del trimetoprim por la dihidrofolato−reductasa humana es 40.000 veces inferior que por la bacteriana, la asociación de ambos resultaba clínicamente útil. Sulfamidas de interés clínico Como ya ha quedado dicho, las sulfamidas no son antibacterianos de primera línea mas que en contadas infecciones y los compuestos que continúan comercializados son escasos. El producto constituido por la asociación de la sulfamida (concretamente sulfametoxazol) con el trimetoprim se conoce como co−trimoxazol, que sigue poseyendo interés, pero las resistencias bacterianas frente al mismo también han ido aumentando, lo que ha llevado a una restricción en sus indicaciones. A pesar de todo, sigue poseyendo interés en las infecciones por pneumocistis carinii y en algunas estafilococias. Otras sulfamidas más clásicas, como las que se indican en el cuadro expuesto más abajo, resultan de poca utilidad hoy en día. Farmacocinética La biodisponibilidad oral de las sulfamidas es de un 70−80%. Su eliminación se hace por vía renal en forma libre y acetilada, distinguiéndose compuestos de rápida, media y prolongada vida media (ver cuadro). 33

t1/2 (h) Intervalo (h) Sulfisomidina 6 6 Sulfametoxazol 10 10 Sulfamoxol 10 12 Sulfadimetoxina 35 24 Para la asociación con el trimetoprim se eligió el sulfametoxazol, de vida media "media" (8−16 h). Las sulfamidas se fijan en elevada proporción a la albúmina plasmática ocasionando interacciones por desplazamiento con los antidiabéticos orales, con algunos antiinflamatorios y con los anticoagulantes orales. Espectro antibacteriano Las sulfamidas clásicas poseen un espectro relativamente amplio, actuando sobre gérmenes gram positivos, gram negativos y algunos otros organismos. Esta actividad aumenta en el caso del co−trimoxazol y otras asociaciones semejantes, tal como ya se ha dicho. Dado que es éste el producto de mayor interés en el presente, véase cual su espectro de actividad: Strept pyogenes y pneumoniae pueden ser sensibles, al igual que el Staph aureus. Entre los gram −, E coli, Proteus mirabilis, los Haemophylus, Klebesiellla, Samonella, Shigella, Neisseria meningitidis, Brucella, Serratia, Yersinia y Pseudomonas pseudomallei pueden también ser sensibles. Asímismo, Nocardia, Actinomyces y Chlamidia son sensibles Reacciones adversas Los principales efectos indeseables de las sulfamidas son: alteraciones hematológicas, cristaluria y problemas gastro intestinales. Pueden ocasionar también reacciones cutáneas graves como el síndrome de Steven−Johnson o el de Lyell. Indicaciones clínicas El cotrimoxazol resulta de utilidad en el tratamiento de las infecciones del tracto urinario por enterobacterias. También se halla indicado en las infecciones respiratorias por H influenzae y Strept pneumoniae. En las infecciones gastrointestinales por Shigellas y en los portadores de S tiphy puede ser útil. Por último, en los pacientes de SIDA infectados con P carinii también es útil. NITROFURANOS A pesar de su corto espectro y de su mediana potencia, al eliminarse en concentraciones elevadas por la orina, estos compuestos pueden resultar útiles para el tratamiento de las infecciones urinarias, razón por la que también se les conoce como antisépticos urinarios. La nitrofurantoina, compuesto de esta clase, de uso clínico frecuente, es activa frente a E coli, S 34

faecalis y S aureus, aunque pueden encontrarse resistencias con frecuencia. Se absorbe bien por vía oral, posee una vida media corta y alcanza en la orina concentraciones de hasta 250 mcg/ml. Puede producir reacciones adversas variadas: digestivas, cutáneas, pulmonares, neurológicas y hemáticas (anemia hemolítica por deficit de G−6PDH).

Volver a PORTADA QUINOLONAS El desarrollo de las quinolonas (ac. nalidíxico y ac. oxolínico) ha hecho que los nitrofuranos hayan pasado a un segundo lugar en la terapéutica de las infecciones urinarias. Es más, puede afirmarse que las fluorquinolonas (a las que nos referiremos más abajo) ocupan hoy un lugar de primer orden en el tratamiento de las infecciones en general, no sólo en las urinarias. Las quinolonas propiamente dichas se siguen utilizando como antisépticos urinarios en las infecciones por E coli, Proteus y Klebsiella. Los cocos gram positivos suelen ser más resistentes. Sus efectos adversos más frecuentes son: trastornos digestivos, fotosensibilidad, trastornos de la visión y problemas psíquicos. Estructura general de las quinolonas Fluorquinolonas La introducción de un radical flúor en X (anterior fórmula) originó un aumento de la potencia antibacteriana de las quinolonas, originando una de las series de fármacos de mayor relevancia clínica en el presente. Entre ellos se encuentran norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, sparfloxacina, lomefloxacina, fleroxacina, pefloxacina, amifloxacina, cinoxacina y enoxacina. Espectro antibacteriano Su actividad corresponde a la de antibióticos de elevada potencia, lo que parece depender de su capacidad para penetrar en las bacterias a través de las porinas e incluso, al igual que los antibióticos policatiónicos, promoviendo su propia entrada por desestructuración de la membrana externa (fijándose a iones Mg). Ello hace que amplíen su espectro siendo activas frente a gérmenes gram − a bajas concentraciones. Su perfil de actividad se caracteriza por una mayor acción contra gram negativos: E coli, H influenzae, Branhamella, Legionella, Neisseria, Brucella, PSeudomonas aeruginosa, Salmonella, Shigella, Campylobacter son sensibles a estos antibióticos. Pero también son sensibles algunos gram positivos, entre 35

ellos Staph aureus, incluso los MRSA, así como los enterococos. Poseen, no obstante, una pobre actividad frente a Strep neumoniae y anaerobios (excepto sparfloxacina). Por último, son activos frente a Mycoplasma y algunos de sus miembros pueden ser activos también frente a Mycobacterium. Mecanismo de acción Es bien conocido que el ADN bacteriano precisa estar sobreenrollado para ocupar el menor espacio posible. En los procesos replicativos, las cadenas necesitan desenrollarse para volverse a enrollar. De dirigir estos procesos se ocupan las topoisomerasas. Pues bien, una de ellas, la ADN girasa, es inhibida por las quinolonas. En consecuencia, las moléculas de ADN ocupan un espacio excesivo incompatible con el tamaño de la bacteria lo que conduce a su lisis. Se han desarrollado decenas de quinolonas fluoradas, las cuales se diferencian entre sí principalmente por sus propiedades cinéticas. A continuación, se ofrecen algunos datos relativos a cuatro de los compuestos comercializados. Farmacocinética Las características cinéticas de algunos de estos compuestos se recogen en la siguiente tabla Ciprofloxacina Norfloxacina Ofloxacina Enoxacina Cmax mg/l 2−3 1,5 3,5−5 2−3 t1/2, h 3−4,5 3−4,5 5−6 4−6 Unión a prot. % 35 15 8−30 43 Biodisponibilidad 85% 80% 85−95% 90% Excreción urinaria sí sí sí sí Como se ve, estas sustancias se absorben bien por vía oral, alcanzando después de cuatro dosis niveles plasmáticos semejantes a los que se obtienen por vía IV. Los alimentos no interfieren en la absorción, solamente retrasan algo el tiempo en el que se alcanza el pico sérico. La unión a proteínas plasmáticas es baja. Sus concentraciones en orina, tejido prostático, riñón, heces, bilis, pulmón y neutrófilos, son mayores que las séricas. La ciprofloxacina alcanza, en general, en el tejido óseo concentraciones terapéuticas si las bacterias causantes de la infección son bacilos gram negativos, por lo que las osteomielitis por enterobacterias o Pseudomonas sensibles a este fármaco, son una de sus indicaciones principales. Las quinolonas son eliminadas por la orina en forma activa mediante procesos de secreción y filtración, alcanzándose con cualquiera de ellas concentraciones bactericidas. La pefloxacina se elimina por vía extrarrenal. Interacciones con otros fármacos La absorción oral de todas las quinolonas es 36

interferida de forma importante por los antiácidos que contienen sales de magnesio, aluminio y calcio por formación de complejos insolubles. Lo mismo ocurre con el sucralfato que contiene aluminio. También se interfiere en presencia de hierro y complejos multivitamínicos que contengan zinc. Por lo tanto, estos medicamentos no deben ser administrados dentro de las dos horas antes o después de la administración de las quinolonas. La eliminación de ciclosporina y teofilina disminuye en presencia de ciprofloxacina, enoxacina y en menor medida con pefloxacina, lo que obligará a cambiar el tratamiento o a monitorizar los niveles de teofilinemia. Se pueden producir cuadros de excitación y convulsiones en tratamientos combinados con antiinflamatorios no esteroideos y quinolonas. Resistencias El aumento del uso de quinolonas incrementa la posibilidad de desarrollar resistencias entre bacterias causantes de infecciones. El mecanismo de resistencia más conocido consiste en mutaciones cromosómicas que reducen la susceptibilidad a las quinolonas, bien por alteración de la DNA girasa o por disminución de la permeabilidad de la bacteria para el antibiótico a través de la pared celular. Indicaciones clínicas Infecciones del tracto urinario Prostatitis Uretritis gonocócica Infecciones gastrointestinales, si el cuadro clínico lo aconseja Infecciones respiratorias Osteomielitis. Reacciones adversas Artralgias, cefaleas, vértigos, convulsiones, alucinaciones y reacciones cutáneas pueden aparecer en un 5 % de pacientes. Aunque se ha comunicado que su uso puede causar trastornos en el cartílago de crecimiento, estudios posteriores no han podido confirmar claramente este hecho. A pesar de todo, su uso en la edad prepuberal no está plenamente aceptado. 5−NITROIMIDAZOLES El metronidazol, primer compuesto de esta clase, se introdujo por su actividad antiprotozoaria (E Histolytica, G lamblia, T vaginalis). Posteriormente pudo observarse que el compuesto poseía actividad frente a los anaerobios .

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Estructura de los 5−nitro−imidazoles Por sustituciones en R se han desarrollado los siguientes compuestos: metronidazol, tinidazol, nimorazol, ornidazol y benzmidazol. Mecanismo de acción 1. El metronidazol difunde a las células de los microorganismos pero no a las células humanas. 2. Los anaerobios poseen en exclusividad una nitrorreductasa que reduce el grupo 5'−nitro del fármaco. 3. El compuesto reducido no dona electrones al NAD o NADP, bloqueando su transporte; además, se producen superóxidos aniónicos que lesionan el DNA bacteriano. Espectro antibacteriano Habitualmente son activos en infecciones producidas por Bacteroides, Clostridium, fusobacterium, Peptostreptococcus, Peptococcus, Eubacterium y Helicobacter. Farmacocinética Los nitroimidazoles se absorben por vía oral y su volumen de distribución es del 80% del peso corporal. Se alcanzan concentraciones terapéuticas en casi todos los tejidos. El metronidazol posee una t1/2 de 8 h, mientras que la de ornidazol y tinidazol es de 13 h. El metronidazol y el ornidazol se metabolizan intensamente en el hígado. La vía de eliminación preferente es la renal para todos ellos. Reacciones adversas Resultan bien tolerados. Son raras las reacciones adversas serias. Las más importantes corresponden a la posible aparición de convulsiones, ataxia, encefalopatía y neuropatía periférica. Gusto metálico puede ser manifestado hasta por un 12% de pacientes. Puede aumentar la vida media de la warfarina. En pacientes que ingieren alcohol, el metronidazol puede originar un efecto semejante al del disulfiram. El fármaco es mutagénico, pero los estudios a largo plazo no han demostrado un aumento en el riesgo de padecer cáncer. En cualquier caso no debe utilizarse en el primer trimestre del embarazo a menos que existan causas bien justificadas. Indicaciones clínicas Como las infecciones por anaerobios son casi siempre mixtas, los nitro−imidazoles se utilizan habitualmente en asociación a otros antibacterianos. Sus indicaciones más relevantes son las siguientes: 1. Infecciones abdominales y pelvianas originadas por flora intestinal o génito−urinaria. 2. Abscesos cerebrales, pulmonares y de órganos 38

sólidos. 3. Osteomielitis de causa mixta. 4. Infecciones dentales y orales. 5. Infecciones mixtas de tejidos profundos y otras infecciones mixtas. 6. Tratamiento de elección de la colitis pseudomembranosa producida por Clostridium difficile. 7. Profilaxis de la cirugía génito−urinaria, abdominal y de la apendicetomía de urgencia. DOSIFICACIONES Ciprofloxacina 250−750 mg/12 h PO Cotrimoxazol Adultos 800/160 mg/12 PO Niños 20/4 mg/kg/12 h PO Metronidazol Adultos 500−750 mg/6−12 h PO PRECAUCIONES Cotrimoxazol Contraindicado en gestantes, lactantes, por debajo de los dos meses si hay deficit de glucosa−6−fosfato−deshidrogenasa Fluorquinolonas Embarazadas y lactantes. Pacientes epilépticos, insolación, no conducción de vehículos. No usar por debajo de los 15 años Metronidazol Seguimiento analítico en pacientes con historia de discrasias sanguíneas y enfermedades hepáticas. Advertir sobre el efecto tipo disulfiram que puede surgir durante la ingesta de etanol. RECAPITULACION Las sulfamidas clásicas poseen actualmente poco valor terapéutico. El cotrimoxazol continúa siendo un medicamento útil y barato para el tratamiento de algunas infecciones comunes así como en la pneumocistosis. Las quinolonas clásicas pueden utilizarse todavía en el tratamiento de algunas infecciones urinarias. Las fluorquinolonas pueden considerarse como antibióticos de amplio espectro, aunque de acción preferente sobre gram negativos. Su uso indiscriminado conduce a la aparición de cepas resistentes. Son fármacos que pueden encarecer la terapéutica cuando se utilizan por vía IV, debiendo cambiar a la vía oral en cuanto la infección lo permita. El metronidazol resulta de utilidad en el tratamiento de las infecciones por anaerobios o en su profilaxis. Volver a PORTADA ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS Y OTROS ANTIBIÓTICOS GLICOPÉPTIDOS Tipos Dos compuestos han sido comercializados hasta el presente: la vancomicina, obtenida del Streptomyces 39

orientalis en 1955 (Borneo e India) y la teicoplanina, obtenida del Actinoplanes teichomiceticus en 1978 (India). Como puede verse en las siguientes figuras, la estructura química de estos compuestos es compleja. En la vancomicina, un heptapéptido sirve de soporte a tres estructuras macrocíclicas cerradas por enlaces éter y carbono−carbono a las que, a su vez, se fijan diferentes azúcares. En el caso de la teicoplanina son cuatro los ciclos soportados por el heptapéptido y existe, además, un ácido graso sustituyente, lo que le confiere una mayor liposolubilidad. Vancomicina Estos antibióticos, durante largo tiempo escasamente usados, han recobrado interés por su actividad frente a estafilococos resistentes a otros antibióticos, sobre todo en el medio hospitalario. Espectro antibacteriano Los siguientes gérmenes son habitualmente sensibles a estos antibióticos: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus neumoniae, Streptococcus viridans, Streptococcus bovis Enterococcus spp (+aminoglucósidos), Corynebacterium spp, Clostridium spp, Bacillus anthracis. Mecanismo de acción Estos compuestos inhiben la síntesis de la pared bacteriana y resultan, por lo tanto, bactericidas para los gérmenes en crecimiento. Poseen una acción semejante a la penicilina, fijándose al dipéptido d−alanil−d−alanina lo que produce un impedimento estérico para que se desarrolle linealmente el peptidoglicano. Resistencias A pesar de su reciente relanzamiento, ya existen cepas de estafilococos que se han vuelto resistentes a estos antibióticos. Tal como se resume en el siguiente esquema, el mecanismo de la resistencia consiste en que el microorganismo sustituye uno de los restos de d−alanina por lactosa para evitar la fijación del antibiótico. Farmacocinética En el siguiente cuadro se resumen sus características cinéticas más notables: t½ (h) Fijación protéica % Vía de excreción Vía de administración Vancomicina 6 55 Filtración glomerular Intravenosa Teicoplanina 50 h 90 Filtración glomerular Intravenosa Intramuscular Puede verse que hay diferencias a favor de teicoplanina en la vida media, en la fijación protéica 40

y en la difusión tisular. Indicaciones clínicas Se trata de antibióticos de reserva cuya utilización debe ser sopesada en cada caso. Las indicaciones más importantes son las siguientes:  Pacientes alérgicos a penicilinas con infección por Staphylococcus aureus, Streptococcus o Enteroccoccus.  Tratamiento de infecciones estafilocócicas graves (sepsis, neumonia, meningitis, infección articular, endocarditis).  Bacteriemias derivadas de cateterismos (asociar a rifampicina o aminoglucósido).  Infección por Corynebacterium en pacientes neutropénicos o con prótesis.  Colitis pseudomembranosa por Clostridium difficile.  Prevención de la endocarditis bacteriana en alérgicos a la penicilina  Profilaxis en la colocación de prótesis cardíacas. La teicoplanina es de dos a cuatro veces más activa que la vancomicina frente a los gérmenes sensibles, aunque puede ser menos potente que vancomicina frente al estafilococo. Reacciones adversas Los glicopéptidos son origen de frecuentes reacciones adversas, las cuales se resumen a continuación: Fiebre. Flebitis en el punto de administración (infrecuente con teicoplanina). Síndrome del "hombre rojo" ("red man syndrome"). Aparece en un 30% de pacientes tras administración IV de vancomicina. Parece depender de la velocidad de administración y es menos frecuente con teicoplanina. Se debe a la liberación de histamina por mastocitos y basófilos. Alteraciones auditivas y vestibulares (infrecuentes con teicoplanina; mayor riesgo con la administración simultánea de aminoglucósidos). Nefrotoxicidad relacionada con la dosis (infrecuente con teicoplanina; mayor riesgo con la administración simultánea de aminoglucósidos). Neutropenia reversible, observable con teicoplanina (2%). La vancomicina puede producir colitis por Cl difficile. FOSFOMICINA Se obtuvo en 1966 del Streptomyces fradiae en Alicante. En la actualidad se obtiene también por síntesis química. Es un epóxido derivado del ácido propiónico en el que un fósforo se une directamente a 41

un carbono sin puente de oxígeno intermedio. Se comercializa en forma de sal disódica para la vía parenteral y de sal cálcica para la vía oral (también se ha desarrollado una sal con trometamol para la vía oral). Mecanismo de acción Según se aprecia en el diagrama que aparece a continuación, la formación de N−acetilmurámico, parte constitutiva de la pared bacteriana, requiere la incorporación de fosfoenolpiruvato a la N−acetil−glucosamina, reacción que es catalizada por una transferasa. La fosfomicina, por su parecido estructural con el fosfoenolpiruvato, inhibe dicho enzima impidiendo la formación de la cubierta bacteriana. N−Acetilglucosamina + fosfoenolpiruvato

fosfomicina UDP−N−Acetilglucosamina−piruvato UDP −N−acetil−murámico Espectro de actividad Este antibiótico posee un espectro semejante a cefalosporinas de segunda generación, es decir, muestra actividad frente a cocos gram + (aunque pueden hallarse muchas cepas resistentes) y también frente a aerobios gram −. Las enterobacterias suelen ser resistentes. Farmacocinética Su biodisponibilidad oral es de un 50%. Su vida media, 2 h. Posee un Vd de 22 L, es decir, posee una buena difusión tisular, penetrando adecuadamente en el líquido cefalo−raquídeo. No se fija a las proteínas plasmáticas. Se elimina por filtración glomerular, sin metabolizar y en gran cuantía Reacciones adversas No se conoce ningún cuadro especialmente característico de reacción adversa a la fosfomicina. La inyección intramuscular puede resultar dolorosa. Indicaciones clínicas Aunque por su inocuidad y buena difusión puede usarse en infecciones producidas por los gérmenes sensibles, suele reservarse su uso para el tratamiento de infecciones urinarias. En cualquier caso, resulta difícil de explicar el escaso empleo de este antibiótico. POLIMIXINAS Se trata de un grupo de antibióticos introducidos en 1947 y obtenidos del Bacillus polymyxa. Tipos de compuestos Polimixina B 42

Polimixina E o Colistina Metansulfonato de colistina (colistimetato, forma parenteral de colistina que puede usarse por vía IM) Mecanismo de acción Son detergentes catiónicos a pH fisiológico: alteran la integridad de la membrana provocando la lisis bacteriana. Poseen, por lo tanto, efecto bactericida. Espectro antibacteriano Las polimixinas se caracterizan por poseer efecto bactericida sobre la mayoría de aerobios gram − (excepto Proteus): E Coli, K pneumoniae, Enterobacter, Salmonella, Pseudomonas aeruginosa. Inactivos frente a Neisseria, cocos gram + y anaerobios. Farmacocinética Estos antibióticos no se absorben por vía oral. La polimixina B se utiliza por vía IV. La colistina puede usarse por vía oral (para efecto tópico intestinal). El colistimetato se reserva para la vía IM. En general, alcanzan niveles bajos en liquor. Elevada concentración en la orina (se eliminan por filtración glomerular). t1/2: Polimixina B 6−7 h Colistimetato 2−4,5 h Usos No son antibióticos de primera línea. Son una alternativa en infección por Pseudomonas. En aplicación tópica se pueden encontrar asociados a otros antibióticos. Reacciones adversas Nefrotoxicidad dosis dependiente (20% pacientes). Neurotoxicidad dosis dependiente (mareo, ataxia, visión borrosa) y bloqueo neuromuscular a altas dosis (parada respiratoria). BACITRACINA La bacitracina es una mezcla de polipéptidos, obtenidos en 1943 del Bacillus subtilis. Posee un anillo tiazolidínico, parecido al de las penicilinas, unido a la cadena polipeptídica. Su elevada toxicidad y su corto espectro han hecho que sólo se utilice en forma tópica. La bacitracina, a pesar de ser un antibiótico polipéptídico, posee un mecanismo de acción diferente del recién expuesto para las polimixinas. En efecto se asemeja al de los glicopéptidos, esto es, produce la inhibición del crecimiento lineal del peptidoglicano. Se fija al fosfolípido transportador de los precursores. Espectro antibacteriano Bacterias Gram +. Algunos Hemophylus y Neisseriae pueden ser sensibles. 43

Usos Solamente tópico, casi siempre en asociación con otros antibacterianos para el tratamiento de las infecciones cutáneas Reacciones adversas Por su elevada nefrotoxicidad no debe administrarse sistémicamente. GRAMICIDINA Es un antibiótico polipéptidico obtenido del Bacillus brevis. Este fármaco actúa como un formador de canales iónicos en la membrana bacteriana. Su espectro de actividad se dirige principalmente contra los gérmenes gram +. Al igual que la bacitracina sólo se utiliza tópicamente. Casi siempre se le asocia a la bacitracina, a la polimixina y a la neomicina. MUPIROCINA Es el éster crotónico del ácido 9 hidroxinonanoico (también llamado ácido pseudomónico A), obtenido de una cepa de Pseudomonas fluorescens. Inhibe la incorporación de isoleucina en las proteínas bacterianas por fijarse a la isoleucil−tRNA−sintetasa. Se aplica sólo tópicamente. No puede administrarse por vía oral debido a que es metabolizado con rapidez por el hígado. Es activo frente a Gram + preferentemente. ÁCIDO FUSÍDICO Antibiótico esteroide obtenido de Fusidium coccineum, activo frente a bacterias G+. Actúa inhibiendo la síntesis protéica y posee un perfil de actividad semejante al de la penicilina G. Se absorbe por vía oral y se elimina por vía biliar y en general es bien tolerado. Indicación fundamental: alternativa en las estafilococias. Se recomienda asociarlo a otros antiestafilocócicos para evitar resistencias. NOVOBIOCINA Es otro compuesto alternativo para el tratamiento de las estafilococias. Se obtiene de cepas de Streptomyces y es un éster carbámico de un glúcido. Actúa produciendo un déficit de magnesio en la bacteria, aunque también se ha descrito una actividad inhibidora de la ADN−girasa, de modo semejante a las quinolonas. En general es bien tolerado. Su uso está limitado por sus poco favorables propiedades cinéticas. ESTREPTOGRAMINAS Son antibióticos polipeptídicos, aunque generalmente se les conoce como peptidólidos. La pristinamicina fue el primer antibiótico desarrollado de este grupo, 44

recomendado para el tratamiento de las estafilococias por vía oral, si bien en España apenas fue empleado. Una nueva serie de compuestos parecen de mayor interés. Entre ellos destaca la asociación de dos compuestos del grupo de las pristinomicinas, la quinupristina y la dalfopristina (RP 59500) la cual se caracteriza por una elevada actividad frente a estafilococos, estreptococos, enterococos, gonococos, hemofilus, legionella, listeria, bacteroides y clostridios. Se utililiza por vía parenteral, posee una vida media de 1−2 h y no se han detectado reacciones adversas dignas de reseñar. DOSIFICACIONES Colistina Niños y adultos 1,25−2,5 mg/kg/12 h IV Fosfomicina Adultos 0,5−1g/8h PO Niños 33−66 mg/kg/8h PO 1g/6−8 h IM, 70 mg/kg/6−8 h IV Niños 33−50 mg/kg6−8 h IM, 70mg/kg/6−8 h IV Fusídico, ácido Adultos 15 mg/kg/8h PO Niños 25 mg/kg/12 h Teicoplanina Adultos 6 mg/kg IV inicial después 3−6 mg/kg/24 h IV Vancomicina Adultos 500 mg/6 h IV Niños 10 mg/kg/6h IV RECAPITULACIÓN Excepto la fosfomicina y los antibióticos de uso tópico, el resto de los antibióticos incluidos en este capítulo son de uso preferente en el medio hospitalario. En este sentido, el incremento de las infecciones hospitalarias por gram +, posiblemente como consecuencia del abuso de agentes de amplio espectro, ha hecho necesario el empleo de vancomicina, teicoplanina y ácido fusídico. Las polimixinas son antibióticos de segunda línea para el tratamiento de infecciones por gram −. Las estreptograminas, de las que se tiene poca experiencia, son antibióticos aparentemente interesantes para el tratamiento de las infecciones por gram +.

primera.gifVolver a PORTADA FÁRMACOS ANTIMICOBACTERIANOS. Aunque los fármacos antituberculosos constituyen el núcleo más importante de los antimicobacterianos, se dedicarán también unas breves líneas a los compuestos usados en el tratamiento de otras enfermedades micobacterianas. FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS Tradicionalmente, los fármacos antituberculosos se clasifican en dos grandes grupos: Fármacos de primera línea: 45

(se acepta que son más eficaces y menos tóxicos) Isoniazida Etambutol Rifampicina Pirazinamida Estreptomicina Fármacos de segunda línea (algo menos eficaces y algo más tóxicos) Amikacina y kanamicina Capreomicina Cicloserina Etionamida Ácido para−aminosalicílico Los fármacos de segunda línea se utilizarán en las siguientes situaciones:  Cuando hayan aparecido resistencias.  Cuando haya que hacer un re−tratamiento como consecuencia de una recaída.  Cuando haya intolerancia a los de primera. En caso de tener que usarlos se administrarán dos de ellos conjuntamente para evitar la aparición de nuevas resistencias. Es importante tener presente que el tratamiento de la tuberculosis debe seguir pautas protocolizadas, tanto en relación con las sustancias a utilizar como con sus dosis, y que es una de las contadas ocasiones en que la asociación de varios fármacos es obligada. Pasemos a describir cada uno de los fármacos que componen los grupos arriba expresados. Tuberculostáticos de primera línea Isoniazida · Introducida en 1952, la hidrazida del ácido isonicotínico (INH), es el tuberculostático más potente conocido y el que reúne las mejores condiciones de utilización. Su acción parece deberse a la inhibición de la síntesis de ácidos micólicos, constituyentes específicos de la pared de estas bacterias. · Su disponibilidad oral es de un 90%, aunque hay un efecto de primer paso hepático. Difunde rápidamente hacia todos los líquidos corporales y se elimina por la orina en forma metabolizada en un 70%. Sufre metabolismo hepático por la acetiltransferasa, distinguiéndose en la población sujetos acetiladores rápidos (vida media 1 h) y acetiladores lentos (vida media 3 h). Sus principales reacciones adversas son:  Neuritis periférica y convulsiones (evitables con piridoxina)  Hepatitis, relacionada con la edad: Prácticamente inexistente por debajo de los 20 años 46

0.3% entre 20 y 34 años 1.2% entre 35 y 49 años 2.3% entre 50 y 64 años Arroja una mortalidad de un 7% y, por lo tanto, en los pacientes tratados debe vigilarse la función hepática y la evolución clínica. La ingesta de alcohol es un factor de riesgo. · Dosis: 5 mg/kg/día (máximo 300 mg). En niños 10−20 mg/kg/día (máximo 300 mg) Rifampicina · Es un antibiótico macrocíclico derivado semisintético de la rifamicina B la cual se obtuvo del Streptomyces meditarranei. Inhibe la RNA polimerasa DNA dependiente. Pueden desarrollarse resistencias rápidamente cuando se utiliza solo. Puede utilizarse también en la profilaxis de la meningitis meningocócica y en el tratamiento de la lepra. · Se absorbe en un 95% por vía oral. Es un potente inductor enzimático por lo que otros medicamentos que se tomen conjuntamente pueden ver disminuida su eficacia. Penetra fácilmente en todos los tejidos y líquidos corporales incluyendo el liquor. Se elimina en elevadas concentraciones por la bilis en forma metabolizada, pero aún así en la orina puede alcanzar concentraciones terapéuticas. · Produce frecuentes trastornos gastrointestinales que pueden acompañarse de ictericia. La hepatitis es menos frecuente que con INH. La rifampicina puede teñir de un color rosado las excretas.  Posee actividad frente a S. aureus, E Coli, Proteus y Klebsiella. · Dosis: 10 mg/kg/d (máximo 600 mg). Niños 10−20 mg/kg/d (máximo 600 mg). Etambutol · Es un compuesto sintético bacteriostático que inhibe la síntesis protéica bacteriana. · Se absorbe rápidamente por vía oral. Se excreta inalterado por los riñones. Atraviesa las meninges si se hallan inflamadas. · Puede producir neuritis retrobulbar sobre todo con dosis por encima de 25 mg/kg/d y en la insuficiencia renal (disminución de la agudeza visual, alteración en la visión de los colores, reducción del campo visual y escotomas periféricos). Es necesario realizar exámenes visuales periódicos. Dosis: 15−25 mg/kg/d. Pirazinamida · Es la pirazina−2−carboxamida. Como tal es inactiva y tiene que ser transformada a ácido pirazinóico, el 47

agente activo, por una pirazinamidasa bacteriana. Su presencia define la sensibilidad del microorganismo. · Se absorbe bien por vía oral, se distribuye ampliamente, se elimina por el riñón y posee una vida media de 10 a 16 h. · Puede inducir hepatotoxicidad que, aunque raramente, suele ser grave, por lo que debe vigilarse la función hepática. Induce hiperuricemia de modo rutinario, casi siempre asintomática. · Dosis: 20−30 mg/kg Estreptomicina Antibiótico aminoglucósido que posee todas las propiedades de los compuestos de su grupo. Debe administrarse por vía IM. Es más ototóxico que nefrotóxico, efectos que son más frecuentes por encima de los 65 años. Apenas se metaboliza, eliminándose en forma inalterada por filtración glomerular. Tuberculostáticos de segunda línea: Amikacina y kanamicina Antibióticos aminoglucósidos cuyas características generales han sido expuestas en el capítulo " Aminoglucósidos". Cicloserina Antibiótico obtenido de Streptomyces, inhibidor de la síntesis de la pared bacteriana (probablemente impidiendo la incorporación de d−alanina). Es activo por vía oral. Puede producir alteraciones neurológicas (contractura y convulsiones, evitables por la administración de piridoxina), y reacciones psicóticas. No debe administrarse con otros tuberculostáticos neurotóxicos. Se elimina en forma activa por orina en concentraciones elevadas. Etionamida Es la tioamida del ácido isonicotínico. Es diez veces menos activa que la INH. Se absorbe por vía oral y se distribuye ampliamente, incluyendo el liquor. Es metabolizada casi completamente. Puede producir trastornos digestivos y es potencialmente tóxica hepática (pruebas funcionales anormales en un 9% e ictericia en 1−3% de pacientes). También puede originar neuritis periférica. Capreomicina Es un antibiótico de estructura peptídica cíclica, de administración IM y causante de reacciones de oto y nefrotoxicidad. Ácido para−aminosalicilico Compuesto comunmente utilizado hace años, ha pasado a un segundo nivel por la aparición de cepas resistentes así como por la necesidad de administrar dosis elevadas y por su escasa tolerancia. Dada su semejanza estructural con el ácido para−amino−benzóico, posee un mecanismo de acción semejante al de las sulfamidas. El 48

fármaco puede administrarse por vía oral. Produce reacciones adversas gastrointestinales y hematológicas sobre todo. Fluorquinolonas Existen datos que indican que el tratamiento con ciprofloxacina y ofloxacina puede originar negativización después de 6−8 meses de tratamiento en la tuberculosis pulmonar cavitaria. Aspectos a considerar en el tratamiento de la tuberculosis Características biológicas de la infección La infección tuberculosa se caracteriza por la presencia simultánea de diferentes colonias de gérmenes infectantes, tal como se resume en el cuadro inferior. Existen organismos localizados a nivel extracelular multiplicándose rápidamente, junto a otros, también extracelulares, en focos caseosos a pH neutro, de crecimiento lento. También es conocido que la actividad de los antituberculosos varía según el tipo de colonia. Esta es otra razón que exige el uso de la asociación de diferentes fármacos. Multiplicación rápida Multiplicación lenta Extracelular pH ácido (intracelular) pH neutro (extracelular) Estreptomicina +++ 0 0 Isoniazida ++ + +/− Rifampicina ++ + + Pîrazinamida + ++ 0 Etambutol +/− +/− 0 Resistencias Un segundo factor a tener en cuenta en el tratamiento de la tuberculosis es la emergencia de resistencias. Se sabe que existen situaciones que incrementan la aparición de éstas, a saber:  Tratamiento antituberculoso previo.  Haber residido recientemente en zonas de alta incidencia.  Reciente exposición a casos resistentes.  Infección por micobacterias diferentes del M tuberculosis. Observancia del tratamiento Por todo ello, es evidente que el tratamiento de los casos nuevos, no tratados todavía, debe seguir unas pautas aceptadas por la comunidad científica debiendo insistir al paciente sobre la necesidad de observarlas rigurosamente. Pautas de tratamiento Existen diversos esquemas de tratamiento plenamente aceptados. Cualquiera de ellos puede resultar válido. Por otra parte, las situaciones que pueden encontrarse 49

en la realidad clínica son muy variadas, lo cual condiciona grandemente la elección del protocolo terapéutico. A continuación se exponen las adoptadas por la American Thoracic Society en 1993. 1. Tratamiento de 6 meses. Los dos primeros meses con INH, RIF y PIR, continuando los 4 meses siguientes con INH y RIF. Inicialmente se agrega también ETB (estreptomicina en los niños demasiados pequeños en los que resulta difícil explorar la agudeza visual) hasta que los resultados de sensibilidad estén disponibles y a menos que exista poca posibilidad de resistencia. 2. Tratamiento de 9 meses. Las personas que no pueden tomar PIR pueden hacer un régimen de 9 meses de INH y RIF. ETB también se añade inicialmente igual que en el caso anterior. Si se demuestra resistencia a INH entonces hay que administrar RIF y ETB durante 12 meses. Profilaxis Se recomienda la profilaxis en las siguientes situaciones:  Sujetos HIV tuberculina positivos.  Sujetos en contacto con tuberculosis pulmonar activa.  Tuberculina positiva en un período reciente (dos años).  Tuberculosos mal tratados.  Sintomatología compatible con tuberculosis pulmonar con bacteriología negativa.  Situaciones de riesgo con tuberculina positiva.  Tuberculina positiva por debajo de los 35 años. Pautas profilacticas  Sujetos adultos inmunocompetentes: INH durante seis meses.  Sujetos HIV positivos: INH durante un mínimo de seis meses AGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR MICOBACTERIUM AVIUM La infección por Mycobacterium avium es una amenaza para los pacientes HIV. El fármaco base para el tratamiento de esta infección es la claritromicina, ya estudiado entre los macrólidos, asociándolo a rifampicina y a etambutol o clofazimina. Para la profilaxis suele utilizarse rifabutina. AGENTES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES POR MICOBACTERIAS DIFERENTES DE M. AVIUM Las infecciones producidas por este tipo de organismos requieren la identificación del germen, ya que el tratamiento debe ser específico. Así, mientras que 50

para el M. kansasii puede utilizarse isoniazida, rifampicina y etambutol, para el tratamiento de las infecciones por M. marinum puede utilizarse tetraciclinas o cotrimoxazol. primera.gifVolver a PORTADA Las infecciones dentarias ocupan un lugar importante en la patología cotidiana y requieren un lugar aparte. AEROBIOS Antibiótico de elección Alternativa Cocos gram + aerobios S mutans, S sanguis, S salivarius. Caries Penicilina G Cefalosporinas I, II Vancomicina Macrólidos Bacilos gram + aerobios Lactobacillus Caries Corynebacterium Pulpitis Rothia dentocariosa Caries, absceso Penicilina G Eritromicina Penicilina G Cloranfenicol o tetraciclina Tetraciclina o penicilina Cefalosporina, eritromicina, aminoglucósido Cocos gram – aerobios Moraxella Flora bucal Cefalosporina 2ª ó 3ª G Quinolona fluorada Bacilos gram – aerobios Enterobacterias Inmunodeprimidos Actinobacillus actinomycetem−comitans Periodontitis juvenil Imipenem Penicilina G + aminoglucósido Ciprofloxacina, cefalosporina 3ª G Cefalosporina 3ªG cotrimoxazol, ciprofloxacina ANAEROBIOS Antibiótico de elección Alternativa Cocos gram + Anaerobios Peptococcus Peptoestreptococcus Absceso periapical Penicilina G Clindamicina cloranfenicol imipenem vancomicina Bacilos gram + Anaerobios Actinomyces Caries Leptotrichia Flora bucal Penicilina G Penicilina G Eritromicina, 51

doxiciclina, clindamicina Cefalosporina 1ª ó 2ª, imipenem, clindamicina Cocos gram − Anaerobios Veillonella Gingivitis Clindamicina o metronidazol Penicilina G Imipenem Cefoxitina Bacilos gram − anaerobios Fusobacterium Gingivitis Prevotella Porphyromonas Mordedura humana Bacteroides Pulpitis Campylobacter Pulpitis Penicilina G Clindamicina o metronidazol Metronidazol Eritromicina Clindamicina, metronidazol, cloranfenicol, cefoxitina Penicilina G Clindamicina, imipenem, cefoxitina Ciprofloxacina aminoglucósido imipenem amoxic/clavul. Bacilo gram − Microaerófilo Capnocytophaga spp Periodontitis Clindamicina Amox/clav imipenem ciprofloxacina Beta−lactámicos Vd (l/kg) Vida Media (h) Cefpodoxima 0,46 2,3 Cefaclor 0,36 0,7 Ceftizoxima 0,36 1,8 Cefixima 0,30 3,0 Ampicilina 0,28 1,3 Carbenicilina 0,28 1,0 Cefalexina 0,26 0,9 Cefalotina 0,26 0,6 Cefoxitina 0,25 0,7 Cefadroxilo 0,24 1,2 52

Cefotaxima 0,23 1,1 Ceftazidima 0,23 1,6 Amoxicilina 0,21 1,7 Ticarcilina 0,21 1,2 Cefuroxima 0,20 1,7 Piperacilina 0,18 0,9 Aztreonam 0,16 1,7 Cefamandol 0,16 0,8 Ceftriaxona 0,16 7,3 Cefazolina 0,14 1,8 Cefonicid 0,11 4,4 Cloxacilina 0,09 0,5 Aminoglucósidos Vd (l/kg) Vida Media (h) Tobramicina 0,33 2,2 Gentamicina 0,31 2,0 Amikacina 0,27 2,3 Kanamicina 0,26 2,1 Netilmicina 0,20 2,3 Macrólidos Vd (l/kg) Vida Media (h) Azitromicina 31 40,0 Claritromicina 2,6 3,3 Clindamicina 1,1 2,9 Eritromicina 0,78 1,6 Quimioterápicos Vd (l/kg) Vida Media (h) Trimetoprim 1,6 10,0 Nitrofurantoina 0,6 1,0 Sulfametoxazol 0,2 10,0 Fluorquinolonas Vd (l/kg) Vida Media (h) Norfloxacina 3,2 5,0 Ciprofloxacina 1,8 4,1 Ofloxacina 1,8 5,7 Tetraciclinas y cloranfenicol Vd (l/kg) Vida Media (h) Cloranfenicol 10,9 4,0 Tetraciclina 1,5 10,0 Doxiciclina 0,7 16,0

Eliminación Eliminación renal Hay antibíóticos cuyo aclaramiento renal es mayor que el aclaramiento de creatinina, indicando que se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. Estos antibióticos, por ello, deberán ser tenidos en cuenta en el tratamiento de las infecciones urinarias. Entre ellos se encuentran muchos de los antibióticos de uso común: el ácido nalidíxico, el ácido pipemídico, penicilinas, cefalosporinas, macrólidos, 53

imipenem, quinolonas fluoradas, rifampicina e isoniazida. Eliminación biliar Asímismo los siguientes antibióticos alcanzan en la bilis concentraciones superiores a las plasmáticas: ampicilina, lincosánidos, macrólidos y rifampicina. Eliminación por la leche La eliminación por la leche también posee interés por los efectos que puede desarrollar en el recién nacido. En cualquier caso se precisaría el uso continuado del antibiótico para que el lactante pudiera llegar a afectarse. En la siguiente tabla se agrupan antibióticos de uso frecuente y su transferencia a la leche. Ratio leche/plasma Antibiótico >1 Eritromicina Isoniazida Cotrimoxazol Metronidazol 1 Estreptomicina Sulfamidas 0,75−1 Tetraciclinas Cloranfenicol 0,3−0,75 Aminoglucósidos Cefalosporinas Penicilinas <0,3 Ac nalidíxico Quinolonas Paso a través de la placenta. La placenta es atravesada sin demasiadas dificultades por todos los antibióticos. Por ello es prudente revisar aquellos compuestos que pueden encerrar riesgo de teratogenia, sobre todo cuando se emplean al principio del embarazo. Los fármacos que pueden revestir un riesgo real son los siguientes: Quinina Aminoglucósidos Tetraciclinas Hay fármacos que pueden ocasionar problemas, pero pueden usarse cuando el beneficio esperado es mayor que el riesgo: Imipenem Claritromicina Fluorquinolonas Sulfamidas y cotrimoxazol Fluconazol Flucitosina Itraconazol Ketoconazol 54

Mebendazol Mefloquina Pentamidina Isoniazida Rifampicina Dapsona Aciclovir y otros antivíricos del mismo tipo Amantadina Penetración en las secreciones bronquiales Una adecuada penetración en las secreciones bronquiales es un factor a considerar en las infecciones respiratorias. Afortunadanamente la mayoría de los antibióticos, a excepción de los aminoglucósidos, alcanzan en las secreciones bronquiales concentraciones superiores a las plasmáticas, destacando los macrólidos y la doxiciclina. Penetración a través de la barrera hemato−encefálica Sólo se señalan los antiinfecciosos con penetración más favorable con meninges inflamadas (más de un 50% de la concentración plasmática): Metronidazol 100% Pirazinamida 100% Cicloserina 100% Flucitosina 90% Isoniazida 90% Cefuroxima 88% Sulfisoxazol 80% Fluconazol 80% Cloranfenicol 66% Pefloxacina 60% Vida media de eliminación Finalmente, la correcta utilización del antibiótico requiere conocer, aunque sea sólo con cierta aproximación, su vida media. Debe aceptarse que las pautas posológicas propuestas por los fabricantes son las idóneas, por lo que a hora de dosificar no se necesita recordar la vida media y calcular el intervalo de las dosis. Sin embargo, cuando haya que seleccionar un antibiótico para una indicación concreta o cuando haya que calcular un ajuste de dosis en la insuficiencia renal, la vida media de eliminación es un dato imprescindible. A lo largo de la obra se han dado datos suficientes sobre este parámetro. A continuación agrupamos los antibióticos de modo global de acuerdo con sus vidas medias. Antibióticos con vida media corta (<1 h) Casi todas las beta−lactaminas y la nitrofurantoina Antibióticos con vida media entre 1 y 2 h Algunas cefalosporinas y eritromicina Antibióticos con vida media entre 2 y 3 h Clindamicina, cloranfenicol, aminoglucósidos, 55

rifampicina Antibióticos con vida media entre 4 y 6 h Cefonicid, vancomicina, tiamfenicol Antibióticos con vida media entre 7 y 12 h Ceftriaxona, tetraciclina, roxitromicina Antibióticos con vida media de más de 12 h Anfotericina B, doxiciclina, azitromicina Los antibióticos con vida media corta (<2 h) deben administrarse a intervalos que sean aproximadamente tres veces su vida media. Los que poseen una vida media larga se administran a intervalos similares a su vida media. ¿En cuánto tiempo espera que mejore la infección? El médico no debe conformarse con prescribir el tratamiento solamente. También debe hacer el seguimiento de la enfermedad. La evolución de una infección aguda sometida a tratamiento antibiótico debe mejorar en la mayor parte de las ocasiones después de unas 48−72 horas. Si después de este tiempo el paciente no ha mejorado, tal vez debe pensar en elegir otro antibiótico. Ahora bien, para tomar esta decisión o para asumir que la infección ha remitido, debe guiarse por uno o varios síntomas "indicadores" que, por lo tanto, deben ser fiables. En ocasiones será necesario además un dato analítico. Recordemos que los síntomas más habituales de los procesos infecciosos son: Fiebre. Escalofríos. Mialgias. Fotofobia. Faringitis. Linfadenopatías. Esplenomegalia. Molestias gastrointestinales. Inflamación local. Leucocitosis o leucopenia. Por su parte, el seguimiento a través del laboratorio será obligado en infecciones específicas tales como tuberculosis, infecciones urinarias, sífilis, etc. No debe olvidarse que muchas infecciones no dan síntomas floridos a pesar de lo cual pueden ser muy graves, y que en otras el tratamiento debe proseguirse a pesar de que los hallazgos de laboratorio sean favorables. Por ello, el clínico debe acometer el tratamiento de una infección con criterio flexible, al tiempo que racional. De manera general, es buena práctica mantener el tratamiento antibiótico durante las 48 horas siguientes a la desaparición de la fiebre. REACCIONES ADVERSAS A LOS ANTIBIÓTICOS Tal y como se indicó en la Introducción, las reacciones adversas a los antibióticos se encuentran 56

entre las más frecuentes dentro del conjunto de reacciones adversas. Por otra parte, en la descripción de cada grupo terapéutico se han ido detallando aquéllas que deben ser tenidas en cuenta por su frecuencia o por su gravedad. A pesar de todo, se ha creído de interés recoger de un modo sinóptico, las situaciones patológicas a que pueden dar lugar el uso de los antibacterianos atendiendo sobre todo a su mayor relevancia clínica (sólo se señalan aquellas reacciones con una incidencia entre un 5% y un 30% o las que revisten cierta gravedad). Sólo la acumulación de sospechas de reacciones adversas puede promover el estudio controlado sobre la asociación de un determinado efecto con un fármaco. De aquí que se hayan establecido métodos de farmacovigilancia, como el Sistema de Notificación Espontánea (conocido como "Tarjeta Amarilla") del Sistema Español de Farmacovigilancia: mediante la comunicación de las sospechas de reacciones adversas por parte de los profesionales sanitarios, se logra la acumulación de suficientes datos para la evaluación y estudio de nuevas reacciones adversas asociadas al empleo de un medicamento. A este respecto, todos los médicos que ejerzan en la Comunidad Autónoma de Canarias tienen a su disposición el Centro Regional de Farmacovigilancia para enviar, debidamente cumplimentada, la correspondiente "tarjeta amarilla". Efectos Secundarios Frecuentes Efectos Secundarios Esporádicos Penicilinas − No frecuentes pero de extrema gravedad son las reacciones alérgicas inmediatas (anafilaxia, urticaria, broncoespasmo) o tardías (erupciones cutáneas, fiebre) − Trastornos digestivos (náuseas, vómitos, diarrea) − Reacciones locales (i.m. dolor; i.v. flebitis) − Alteraciones hematológicas (anemia hemolítica) − Alteraciones neurológicas (toxicidad directa por irritación, dosis dependiente: encefalopatía, confusión, agitación, mioclonías, convulsiones) − Nefritis Cefalosporinas − Reacciones alérgicas inmediatas semejantes a las de las penicilinas − Reacciones locales (dolor, flebitis) − Trastornos digestivos − Colitis pseudomembranosa − Nefrotoxicidad (cefalotina, cefaloridina) − Alteraciones de la coagulación (especialmente cefamandol y cefoperazona) − Otras alteraciones hematológicas (anemia hemolítica, neutropenia, trombocitopenia) Otros Betalactámicos Moxalactam − Reacciones de hipersensibilidad − Hipoprotrombinemia 57

− Elevación SGOT y fosfatasa alcalina (no es necesario suspender el tratamiento) Imipenem (Carbapenemas) − Trastornos digestivos (náuseas, vómitos, diarrea) − Colitis pseudomembranosa − Alteraciones neurológicas, hematológicas y renales − En niños, coloración rojiza de la orina (inofensiva) Aztreonam (Monobactemas) − Reacciones alérgicas − Trastornos digestivos (náuseas, vómitos) − Elevación ligera de las transaminasas Tetraciclinas − Irritación local (3 al 10%): pirosis, epigastralgia, náuseas, vómitos, diarrea − Fototoxicidad (especialmente, demeclociclina) (las que menos: minociclina y metaciclina) − Minociclina (7 al 31%) alteraciones vestibulares − Toxicidad hepática − Reacciones alérgicas (<1%) − Toxicidad renal (en pacientes con insuficiencia previa) − Alteraciones coloración dentaria (la que menos, doxiciclina) − Alteración sobre crecimiento óseo (por depósito. Esta inhibición es recuperable se cesa la administración) − Otras: pseudotumoración cerebral, leucopenia, púrupura trombocitopénica Cloranfenicol y Tianfenicol − Fenómenos irritativos digestivos (menor frecuencia que con las tetraciclinas) − Depresión reversible de médula ósea (anemia, leucopenia, trombocitopenia) (dosis elevada o tratamiento prolongado) − Anemia aplásica. Cursa con púrpura y/o hemorragia. Es una reacción idiosincrásica rara (1/25.000 a 40.000 administraciones); 13 veces más frecuente que en la población general no expuesta; recuperación en un 50%. − Otras: muy raramente reacciones alérgicas; y alteraciones oftálmicas (neuritis óptica) Aminoglucósidos − Toxicidad auditiva (3 al 14%, según el empleado) Secuencia clínica: zumbido de oídos, pérdida de percepción de agudos, de graves, sordera. − Nefrotoxicidad (9 al 25%) − Toxicidad vestibular (estreptomicina a largo plazo, y en dosis elevada) − Bloqueo neuromuscular prolongado y apnea (debe tenerse en cuenta en pacientes con miastenia gravis o tras administración de bloqueantes de la placa neuromuscular). Antagonizable con neostigmina o calcio Polimixinas − Nefrotoxicidad (proteinuria, hematuria, cilindruria) generalmente reversible − Neurotoxicidad (vértigos, ataxia, somnolencia, parestesias, diplopia, ptosis, visión borrosa, debilidad general y arreflexia) Desaparece al 58

suspender la medicación − Bloqueo neuromuscular y apnea (no antagonizado por neostigmina o ni por calcio) Macrólidos − Epigastralgias, náuseas, vómitos y diarrea − Reacciones alérgicas menores (con manifestaciones dérmicas, fiebre medicamentosa y eosinofilia) − Alteraciones auditivas reversibles (dosis elevadas de eritromicina) − Ictericia colostática Lincosamidas − Diarrea (hasta en el 30%), con náuseas, vómitos y dolor abdominal − Alteraciones de la función hepática − Reacciones alérgicas de tipo dérmico Vancomicina − Fiebre, exantemas y flebitis (en el lugar de la inyección) − Síndrome del hombre rojo (por administración rápida) − Ototoxicidad − Nefrotoxicidad Otros Sulfonamidas − Reacciones alérgicas (exantema máculo−papuloso o urticariforme, fiebre) − Kernícterus − Fotosensibilidad − Muy poco frecuentes, pero graves, en tratamientos prolongados: discrasias sanguíneas (agranulocitosis, anemia hemolítica, trombopenia, anemia aplásica) y enfermedad del suero; nefrotoxicidad, hepatotoxicidad y vasculitis Trimetoprim−sulfametoxazol − Reacciones alérgicas (piel y mucosas, glositis y estomatitis) − Intolerancia gastrointestinal (náuseas y vómitos) − Colitis pseusomembranosa − Deficiencia de ácido fólico − Trombopenia, agranulocitosis, anemia hemolítica Acido nalidíxico − Náuseas, vómitos y dolor abdominal − Neurotoxicidad (dosis elevadas o tratamientos prolongados): visual (halos, diplopia, acomodación, fotofobia, etc.) psiquiátrica (excitación, depresión, confusión, etc.) neurológica (convulsiones, alucinaciones, cefaleas) Quinolonas fluoradas − Mejor tolelaradas que el ácido nalidíxico: molestias gastrointestinales (5%), reacciones alérgicas (exantema y prurito), y fotosensibilidad (erupciones pruriginosas o eritematosas) − Neurotoxicidad (<1%): cefaleas, mareos, desorientación, confusión, insomnio, ansiedad, depresión y reacciones psicóticas − Degeneración de cartílago inmaduro, artralgias y mialgias − Ocasionalmente: eosinofilia, trombocitosis, 59

leucopenia, elevación de transaminasas, urea y creatinina plasmática Nitrofurantoína − Alteraciones digestivas − Reacciones de hipersensibilidad, con manifestaciones en piel, sangre, hígado y pulmón (especialmente en personas de edad avanzada, con accesos repentinos de tos, fiebre, escalofríos, disnea y mialgias) − Neumonitis subaguda y reacción pulmonar crónica (en tratamientos de larga duración) − Discrasias sanguíneas − Alteraciones hepáticas − Reacciones neurológicas (cefaleas, mareos, somnolencia y nistagmus). De forma esporádica, neuropatías graves por desmielinización PREPARACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS PARA SU ADMINISTRACIÓN PARENTERAL. Volver a PORTADA Se ha considerado de interés práctico incluir al final de esta obra datos sobre el modo de preparar los antibióticos para su administración por vía parenteral, así como sobre su estabilidad una vez preparados. Se intenta de este modo evitar posibles reacciones adversas y pérdida del efecto antibiótico. En las tablas que aparecen a continuación, los antimicrobianos (se han seleccionado los de mayor interés clínico) han sido ordenados alfabéticamente. Las presentaciones farmacéuticas son las de más frecuente uso en el adulto. De cualquier modo, es recomendable, en caso de duda, consultar las instrucciones dadas por el fabricante en el prospecto. Este Capítulo se ha elaborado con datos obtenidos de fuentes generales tales como la 30ª edición de la Farmacopea Martindale, la 48ª edición del Physician Desk Repertory, el Catálogo de Especialidades Farmacéuticas 1996, así como de otras más específicas como el "Handbook on injectable drugs", de A Trissel (ASMP, 6ª ed, 1990), la "Guía de Administración de Medicamentos del Servicio de Farmacia del Hospital Clínico de Barcelona" (Ed Consulta, 1992), el "Manual para la administración de Medicamentos" Ed Baxter (1984) y la Información de Medicamentos de la United States Pharmacopea. VIA IM VIA IV DIRECTA VIA IV INTERMITENTE VIA IV CONTINUA ESTABILIDAD OBSERVAC.IONES ACICLOVIR vial 250 mg No No Reconst. con 10 ml de a.p.s. y diluir en 50−100 ml de SF ó G5%. Admin.: 60 min No Dilución: 24 h a temp..amb. No frigorífico No sobrepasar velocidad de infusión de 60 got/min por riesgo de flebitis. AMIKACINA 60

vial 125 mg /2 ml y 500 mg/2 ml Si No Diluir en 100 ml de SF ó G5% ó GS Admin.:30−60 min No Diluido 24 h a temp. amb. 60 días en frigorífico La solución se puede oscurecer por oxidación al contacto con el aire. Esto no disminuye la potencia. AMPICILINA vial 250 mg, 500 mg y 1 g Reconst. con a.p.s.: 250 mg/2.5 ml 500 mg/2.5 ml 1 g/3.5 ml Reconst. vial 500 mg en 10 ml; 1 g en 20 ml con a.p.s.. Admin.: 3−5 min para dosis de 500 mg y 10−15 min para dosis mayores Diluir el vial reconstituido en 50−100 ml de SF. Admin.:15−60 min No se recomienda Una vez reconstituido, 1 h a temp amb; 4 h en frigorífico Diluido 24 h a temp.. amb; 48 h en frigorífico AMOXICILINA/ CLAVULANICO vial 1g/200mg 500mg/50 mg (pediatric) No Diluircon a.p.s., SF ó RL 1g / 20 ml 500 mg/10 ml Admin.:3 min Diluir con a.p.s., SF ó RL 1 g/50 ml 500 mg/25 ml Admin.: 30 min No Preparar en el momento de la inyección. T max disoluc/final Admin. IV dir:15 min; IV int: 60 min Durante la disolución. puede aparecer una ligera colorac. rosada que vira a amarillenta o a opalescencia débil. No usar como disolv. G5% SF=Suero fisiológico; RL=Ringer lactato; G5%=Suero glucosado 5%; GS= Suero glucosalino; a.p.s.=agua para infusión; VIA IM VIA IV DIRECTA VIA IV INTERMITENTE VIA IV CONTINUA ESTABILIDAD OBSERVACIONES ANFOTERICINA B vial 50 mg No No Reconst. con 10 ml de a.p.s.. Agitar 10 min Dil. en 500 ml de G5%. Admin.: 6 h No Reconstituido: 24 h a temp amb.; 7 aias en frig Dilución 24 h a Tº amb. Conservar en nevera. Proteger de la luz. AZTREONAM vial 1 g Reconst. el vial con 3−4 ml de a.p.s.. Admin.:3−5 min Reconst. el vial con 10 ml de SF. Admin.: 3−5 min Dil. el vial reconst. en 50−100 ml de SF. Admin.:15−60 min No Reconstituido: 48 h a Tº amb; 7 dias en frig Dilución 48 h a Tº amb.; 7 dias en frig CEFAMANDOL 61

vial 1 g/ 3 ml de a.p.s. Reconst. el vial 1g en 3 ml de a.p.s.. Reconst. el vial 1g con 10 ml de a.p.s.. Admin.:3−5 min Dil. el vial reconst. en 50−100 ml Admin.:15−60 min No se aconseja Reconstituido y Dilución 24 h a Tº amb; 96 h en frigorífico CEFAZOLINA vial 1 g Reconst. el vial 1 g con 4 ml de a.p.s.. Reconst. el vial 1g con 10 ml de a.p.s.. Admin.:3−5 min Dil. el vial reconst. en 50−100 ml se SF ó G5%. Admin.:15−60 min No Reconstituido y Dilución 24 h a temp.. amb; 96 h en frigorífico CEFONICID vial 1g IM vial 1g IV Reconst. vial 1g IM en 2.5 ml de lidocaina 1% en a.p.s. Reconst. vial 1 g en 2.5 ml de bicarbonato Na al 4%. Admin.:3−5 min Dil. el vial reconst. en 50−100 ml de SF, G5% ó RL. Admin.:15−60 min No Reconstituido y dilución 24 h a Tº amb; 72 h en frigorífico Conservar el vial en frigorífico y protegido de la luz. Un ligero color amarillo de la solución no afecta a la potencia. SF=Suero fisiológico; RL=Ringer lactato; G5%=Suero glucosado 5%; GS= Suero glucosalino; a.p.s.=agua para infusión; VIA IM VIA IV DIRECTA VIA IV INTERMITENTE VIA IV CONTINUA ESTABILIDAD OBSERVACIONES CEFOTAXIMA vial 1g parent vial 1 g IM Reconst. con 4 ml de lidocaina 1% en a.p.s.. Reconst. con 10 ml de a.p.s.. Admin.:3−5 min Dil. el vial reconst. con 50−100 ml de SF ó G5%. Admin.:15−60 min No Reconstituido y Dilución 24 h a temp.. amb; 10 dias en frigorífico Cambio de color de la solución a amarillo o ámbar puede indicar pérdida de potencia. CEFOXITINA vial 1 g IM vial 1 g IV Reconst. el vial 1 g en 2 ml de lidocaina 1% en a.p.s.. Reconst. el vial 1g con 10 ml de a.p.s.. Admin.:3−5 min Dil. el vial reconst. en 50−100 ml de SF ó G5%. Admin.:15−60 min No Reconstituido y Dilución 24 h a Tº amb; 96 h en frigorífico Proteger el vial de la luz. CEFTAZIDIMA vial 500 mg vial 1g parent vial 2g parent Reconst. vial 500 mg en 1.5 ml de a.p.s.; vial 1 g en 3 ml de a.p.s. ´o lidocaína 1% Reconst. 1 g en 10 de a.p.s.. Admin.:3−5 min Reconst. vial 2 g en 50 ml de SF, G5% ó GS. Admin.: 30 min No Rec y dil: 24 h a temp. amb; 7 días en frigorífico CEFTIZOXIMA vial 1 g Reconst. vial 1 g en 3 ml de a.p.s. ó 62

lidocaína 1%. Reconst. Vial 1 g en 10 ml de a.p.s.. Admin.:3−5 min Dil. el vial reconst. en 50−100 ml de SF ó G5%. Admin.:15−60 min No Reconstituido y Dilución 8 h a temp.. amb 24 h en frig SF=Suero fisiológico; RL=Ringer lactato; G5%=Suero glucosado 5%; GS= Suero glucosalino; a.p.s.=agua para infusión; VIA IM VIA IV DIRECTA VIA IV INTERMITENTE VIA IV CONTINUA ESTABILIDAD OBSERVACIONES CEFTRIAXONA vial 1g IM/IV vial 2g IV vial 250 mg IM/IV vial 500 mg IM/IV Reconst. el vial con lidocaína 1%: 250 mg/2 ml 500 mg/2 ml 1 g/3.5 ml No Reconst. vial 1g en 10 ml y dil. en 50−100 ml de G5%óSF;vial 2g en 20 ml y dil.en 50−100 ml. Admin.:15−60 min No Reconstituido:24 h a temp.. amb; 3 días en frig Dilución3 días a temp.. amb; 10 días en frig CEFUROXIMA vial 750 mg Reconst. el vial 750 mg en 3 ml Reconst. el vial 750 mg en 6 ml. Admin.:3−5 min Dil. el vial reconst. en 50−100 ml de SF ó G5%. Admin.:15−60 min No Reconstituido:24 h a temp.. amb; 48 h en frig Dilución24 h a temp.. amb; 72 h en frig La solución o el polvo pueden oscurecerse, sin pérdida de la potencia. CIPROFLOXACINO vial 200 mg/ 100 ml SF No No Admin. el vial en 30−60 min. No En caso de dilución, es estable 24 h a temp.. amb;48 h en frigorífico Proteger de la luz y calor excesivo. CLINDAMICINA amp 600 mg/ 4 ml No Admin. más de 600 mg No Dil. en 100 ml de SF,G5% ó RL. Admin.:30−60 min No Dilución 16 días a temp.. amb; 32 días en frigorífico Si se produce cristalización al conservar en frigorífico, redisolver los cristales a temp.. amb. SF=Suero fisiológico; RL=Ringer lactato; G5%=Suero glucosado 5%; GS= Suero glucosalino; a.p.s.=agua para infusión; VIA IM VIA IV DIRECTA VIA IV INTERMITENTE VIA IV CONTINUA ESTABILIDAD OBSERVACIONES CLORANFENICOL Vial 1 g No Reconst. vial con 11 ml de a.p.s.. Admin.: 3−5 min Dil. el vial reconst. en 50−100 ml de SF ó G5%. No Reconstituido: 30 días a temp.. amb Dilución 24−48 h a temp.. amb CLOXACILINA 63

Vial 1 g Reconst. vial con 2−4 ml de a.p.s. Admin. en 3−4 min Dil. en SF, G5% ó GS No Reconstituido: uso inmediato Dilución 24 h a temp.. amb. COLIMICINA vial 33.3 mg colistina base (1000000 UI) Reconst. el vial con 3 ml de a.p.s.. Reconst. el vial con a.p.s.. Adm en 3−5 min. Dil. el vial reconst. en 50−100 ml de SF ó G5%. Admin.: 15−60 min No Reconstituido: 7 días en frigorífico Medicamento extranjero. Es necesario rellenar impresos A1, A2 y A3 para su solicitud COTRIMOXAZOL vial: 800 mg sulfametoxazol disolv.:160 mg trimetoprim Reconst. el vial con disolvente especial No Reconst. con disolvente especial y dil. en 250 ml de SF ó G5%. Admin.:60−90 min No Reconstituido: 24 h a temp.. amb; Dilución 6 h a temp.. amb No refrigerar. DOXICICLINA amp 100mg/5 ml No Admin. 100 mg en 3−5 min Dil. en 50−100 ml de SF, G5% ó GS. Admin.: 1−4 h No Dilución 12 h a temp.. amb. Proteger las diluciones de la luz. Coloración de la mezcla indica disminución de la actividad y debe desecharse. SF=Suero fisiológico; RL=Ringer lactato; G5%=Suero glucosado 5%; GS= Suero glucosalino; a.p.s.=agua para infusión; MEDICAMENTO VIA IM VIA IV DIRECTA VIA IV INTERMITENTE VIA IV CONTINUA ESTABILIDAD OBSERVAC. ERITROMICINA viales 1 g No No Reconst. el vial con 20 ml de a.p.s. y dil. en 250−500 ml de SF. Admin.: 30−60 min No Reconstituido: 24 h a temp.. amb; 2 semanas en frigorífico Disolución 8 h a temp.. amb; 24 h en frigorífico ESTREPTOMICINA vial 1 g Reconst. vial 1 g con 3 ml de a.p.s. No No No Reconstituido: 5 días en frigorífico ETAMBUTOL amp 1 g/10 ml Admin. lenta No Dil. la amp en 200 ml de SF ó G5%. Admin.: 30−60 min No Administrar inmediatamente después de la dilución Medicamento extranjero. Es necesario rellenar impresos A1, A2 y A3 para su solicitud. FOSCARNET Frasco 250 ml (24 mg/ml) No No −vía central: no diluir −vía perif.: dil. vial hasta 12 mg/ml en SF ó G5%. 64

Admin.: 1−2 h No Administrar inmediatamente después de la dilución FOSFOMICINA vial 1 g IM vial 1 g IV Reconst. el vial con disolvente especial Reconst. vial 1 g IV con 10 ml de a.p.s.. Admin.: 3−5 min Dil. el vial reconst. en 50−100 ml de G5%. Admin.: 1 h No Reconstituido: 24 h a Tº amb. Disolución 2 días a temp.. amb. Al Reconst. el vial se produce una reacción exotérmica que ocasiona un ligero calentamiento del vial. SF=Suero fisiológico; RL=Ringer lactato; G5%=Suero glucosado 5%; GS= Suero glucosalino; a.p.s.=agua para infusión; VIA IM VIA IV DIRECTA VIA IV INTERMITENTE VIA IV CONTINUA ESTABILIDAD OBSERVACIONES GANCICLOVIR vial 500 mg No No Reconst. vial con 10 ml de a.p.s. y dil. en 100 ml de SF, G5% ó RL. Admin.: 1 h No Reconstituido: 12 h a temp.. amb. No refrigorífico Disolución 24 h a temp.. amb. Puede refrigerarse. En caso de que la solución se ponga en contacto con piel ó mucosas, lavar cuidadosamente la zona con agua y jabón. Los ojos con agua durante 15 min. GENTAMICINA vial 40mg/2ml vial 80mg/2ml vial 120mg/3ml Si No Dil. vial en 50−100 ml de SF ó G5%. Admin.: 30−120 min No Disolución 24 h a temp.. amb IMIPENEM / CILASTATINA vial 500 mg IM vial 500 mg IV Reconst. vial 500 mg con 2 ml de lidocaína 1% No Reconst. vial 500 mg con 100 ml de SF ó G5%. Admin.: 40−60 min No Susp. IM: 1 h Reconstituido con SF: 10 h a temp.. amb; 48 h en frigorífico Reconstituido con G5%: 4 h a temp.. amb; 24 h en frigorífico No sobrepasar dosis de 1.5 g/día por vía IM ISONIACIDA amp 0.3 g/5 ml Si Si. Adm lenta SF=Suero fisiológico; RL=Ringer lactato; G5%=Suero glucosado 5%; GS= Suero glucosalino; a.p.s.=agua para infusión; VIA IM VIA IV DIRECTA VIA IV INTERMITENTE VIA IV CONTINUA ESTABILIDAD OBSERVAC. METRONIDAZOL vial 500 mg/ 100 ml No No Admin. el vial en 20 min. Ec caso de dil. usar SF. No Debe almacenarse a temp.. amb. y 65

protegido de la luz. NETILMICINA amp 15, 50, 100 y 150 mg Si No se aconseja. En caso de ser necesario, Admin. lentamente de 3 a 5 min. Dil. la amp. con 50−200 ml de SF ó G5%. Admin.: 30−120 min No Diluido 24 h a temp.. amb; 7 días en frigorífico OXITETRACICLINA amp 100 mg + 40 mg lidocaína / 2 ml Si No No No No usar en niños menores de 8 años. Puede producir alteraciones del color del esmalte dentario. PENICILINA G BENZATINA vial 600000 U vial 1200000 U vial 2400000 U Reconst. vial con a.p.s.: 600000 en 2.5 ml 1200000 en 3−4 ml 2400000 en 6 ml No No No Reconstituido: 48 h en frigorífico Usar aguja larga de 9 décimas de calibre. SF=Suero fisiológico; RL=Ringer lactato; G5%=Suero glucosado 5%; GS= Suero glucosalino; a.p.s.=agua para infusión; VIA IM VIA IV DIRECTA VIA IV INTERMITENTE VIA IV CONTINUA ESTABILIDAD OBSERVAC. PENICILINA G SODICA vial 1 M UI vial 2 M UI vial 5 M UI vial 10 M UI Reconst. vial con a.p.s.. Sólo dosis bajas. Conc. mayores de 100000 UI/ml pueden ocasionar molestia. No dosis mayores de 3 M UI. Reconst. vial 1 M en 10 ml de a.p.s.. Admin.: 5 min Reconst. vial 2 M en 20 ml se SF ó G5%; vial de 5 M en 50 ml. Admin.: 1− 2 h Dosis muy altas, de 10 M ó mas. Dil. en 1−2 l se SF. Admin.: 24 h Reconstituido: 24 h a temp.. amb. Diluido 7 días en frigorífico PENTAMIDINA vial 300 mg Reconst. vial con 2−3 ml de a.p.s. inmediatam. antes de la Admin. No Reconst. vial con la amp de disolvente y dil. en 50−250 ml de G5%. Admin.: 1 h No Reconstituido: 24 h en frigorífico Proteger de la luz. PIPERACILINA vial 2 g vial 4 g Disolver vial 2 g en 5 ml de a.p.s. o lidocaína 1% Dil. vial reconst. en 50−100 ml de SF, G5% ó Rl. Admin.: 30−60 min No Reconstituido: 24 h a 66

temp.. amb; 7 días en frig; 30 días congelado Reajustar dosis en insuficiencia renal PIPERACILINA/ TAZOBACTAM vial 4g piperacilina/ 0.5 g tazobactam No No Reconst. vial 4 g con 20 ml de a.p.s. ó SF. Dil. vial reconst. en 50−100 ml de SF ó G5%. Admin.: 20−30 min No Reconstituido y Diluido 48 h en frigorífico SF=Suero fisiológico; RL=Ringer lactato; G5%=Suero glucosado 5%; GS= Suero glucosalino; a.p.s.=agua para infusión; VIA IM VIA IV DIRECTA VIA IV INTERMITENTE VIA IV CONTINUA ESTABILIDAD OBSERVAC. RIFAMICINA amp 500 mg No Admin. lenta Diluir la amp en SF ó G5%. Admin.: 3 h No Proteger de la luz. RIFAMPICINA vial 600 mg No No Reconst. vial con 10 ml de disolvente y dil. en 500 ml de SF ó G5%. Admin.: 3 h (50 gts/min) No Reconstituido: 6 h a temp.. amb; 12 h en frigorífico Diluido usar inmediatam. ó desechar. TEICOPLANINA vial 200 mg vial 400 mg Reconst. vial con 3 ml de a.p.s.. Reconst. vial con 3 ml de a.p.s.. Admin.: 1 min Dil. vial reconst. en 20−50 ml de SF, G5% ó RL. Admin.:20−30 min Reconstituido: 48 h a temp.. amb; 7 días en frigorífico Diluido utilizar inmediatamen−te. Evitar la formación de espuma al rec el vial. En caso de formarse, dejar la solución en reposo durante 15 min. TOBRAMICINA vial 100mg/2ml Si No Diluir vial en 50−100 ml de SF. o G5% Admin.: 30−60 min No Diluido 24 h a temp.. amb; 48 h en frigorífico VANCOMICINA vial 500 mg No No Reconst. vial con 10 ml de a.p.s. y dil. en 100−200 ml de SF ó G5%. Admin.: 30−60 min Sólo cuando la intermit. no sea posible. Dil 1−2 g en SF ó G5% en vol. suficiente para 24 h Reconstituido: 96 h en frigorífico El vial diluido en 30 ml de agua puede administrarse por vía oral. SF=Suero fisiológico; RL=Ringer lactato; G5%=Suero 67

glucosado 5%; GS= Suero glucosalino; a.p.s.=agua para infusión;

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