PREVALENCIA DE LA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA EN ESPAÑA

1.103

urología oncológica

4

Arch. Esp. Urol., 54, 10 (1.103-1.109), 2001

Prevalencia de la neoplasia intraepitelial prostática en España. MANUEL SÁNCHEZ CHAPADO, JAVIER ANGULO, MANUEL CABEZA, EMILIO DONAT, ANTONIO RUIZ, GABRIEL OLMEDILLA Y JOSÉ MARÍA RODRÍGUEZ VALLEJO1.

Servicio de Urología y Anatomía Patológica. Hospital Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. 1 Departamento de Ciencias Morfológicas y Cirugía. Universidad de Alcalá. Madrid. España.

Resumen.- OBJETIVOS: Estudiar en una población española la prevalencia de la neoplasia intraepitelial prostática de alto grado (PINAG) y compararla con la prevalencia en caucasianos de otras latitudes y en afroamericanos. MÉTODO: Se extraen 162 próstatas al realizar autopsia a varones españoles de 20-80 años de edad. Fijadas en formol 10% son talladas con cortes perperdiculares al borde posterior cada 3-4 mm, en toda su longitud. Todos los bloques fueron incluidos en parafina y valorados microscopicamente. Los resultados se mapean en diagrama individual valorando focalidad y ubicación zonal del PINAG. Para comparar la prevalencia en otras latitudes y razas se usa el estudio autópsico de la Universidad de Wayne. RESULTADOS: Se considera material válido para valoración histológica a 146 próstatas correspondientes a varones con edad media de 48.5 años. Se diagnostican 42 PINAG, 20 focales y 22 multifocales. La prevalencia de

Correspondencia M. Sánchez Chapado Servicio de Urología Hospital Príncipe de Asturias Ctra. de Alcalá Meco s/n 28805 Alcalá de Henares Madrid. España. Trabajo recibido el 5 de marzo de 2001.

PINAG por tramos de edad fue de 7,1, 14,7, 28,5, 33,3, 45,4 y 51,8% en la 3ª, 4ª, 5ª, 6ª, 7ª y 8ª décadas. CONCLUSIÓN: El PINAG comienza a expresarse en la población española a partir de la 3ª década, preferentemente focal y periférico, aumentado significativamente su prevalencia con la edad haciéndose multifocal. Valoración comparada con la prevalencia en caucasianos de otras latitudes y afroamericanos, la prevalencia en la población española es moderadamente inferior a la caucasiana americana y significativamente inferior a los afroamericanos. Palabras clave: PINAG. Prevalencia. Española. Summary.- OBJECTIVE: To study the prevalence of high grade prostatic intraepithelial neoplasia in a Spanish population and to compare it with the prevalence in Caucasians of other countries and Afroamericans. METHODS: 162 prostates obtained at autopsy from Spanish men aged 20-80 years, were fixed in 10% formalin and slices perpendicular to the posterior margin were made every 3-4 mm along its entire length. All blocks were embedded in paraffin and examined microscopically. Mapping of focality and site of the high grade prostatic intraepithelial neoplasia was done for each case. The Wayne University autopsy study was used for comparison of the prevalence in other countries and races. RESULTS: 146 prostates from men with a mean age of 48.5 years were considered valid for histological analysis. There were 42 high grade prostatic intraepithelial neoplasia; 20 were focal and 22 multifocal. By age group, the prevalence of high grade prostatic intraepithelial neoplasia were 7.1%, 14.7%, 28.5%, 33.3%, 45.4% and 51.8% for the 3rd, 4th, 5th, 6th, 7th, and 8th decades.

1.104

M. SÁNCHEZ CHAPADO, J. ANGULO, M. CABEZA Y COLS.

CONCLUSIONS: High grade prostatic intraepithelial neoplasia begins to manifest in the Spanish population after the 3rd decade. It is usually focal and peripheral, and significantly increases with age and becomes multifocal. Its prevalence in the Spanish population is moderately lower than in American Caucasians and significantly lower than in Afroamericans. Keywords: High grade prostatic intraepithelial neoplasia. Prevalence. Spain.

evidencian que ambas lesiones comparten similitudes genéticas (24, 25, 26). Esta relación PIN/CAP ha suscitado el interés por el estudio epidemiológico del PIN; de estudiar su prevalencia en distintas razas y latitudes, en el ánimo de ver si existe correspondencia entre su prevalencia y la diferente incidencia del CAP. Con esta intención hemos estudiado la prevalencia de PIN en una población española que consideramos representativa de la raza caucasiana mediterránea (C.M.) y comparamos los resultados con los obtenidos en estudios similares realizados en caucasianos americanos (C.A.) y en afroamericanos (A.A).

INTRODUCCIÓN En la última década, después de múltiples controversias sobre la definición y significado de los procesos proliferativos del epitelio glandular prostático, se han aceptado como lesiones precursoras del cáncer de próstata a la hiperplasia adenomatosa atípica, lesión habitual de la zona transicional prostática, y a la neoplasia intraepitelial prostática (PIN), de asiento preferente en la zona periférica (1, 2, 3, 4, 5). El PIN, definido como un proceso proliferativo atípico en el epitelio acinar y ductal, en principio fue clasificado en tres grados, dependiendo de la severidad de las anomalías estructurales y celulares (6, 7). La dificultad de reproducir estas categorías llevaron al consenso de clasificar las tres categorías en dos, PIN de bajo y alto grado (PINAG) (8, 9). Son múltiples las observaciones, realizadas desde distintas dimensiones, que evidencian la estrecha relación entre la neoplasia intraepitelial prostática y el cáncer de próstata (10, 11, 12). La prevalencia de PIN y CAP aumenta significativamente con la edad y el PIN es más frecuente en glándulas prostáticas con cáncer que en las que no lo tienen (13, 14, 15). Morfologicamente, ambas lesiones comparten distribución zonal, preferentemente periféricos, y alteraciones estructurales, ausencia parcial y completa de las células basales y similitudes nucleares (16, 17, 18, 19, 20). Además de estas identidades epidemiologicas y morfológicas, estudios inmunohistoquímicos han mostrado que ambas lesiones también comparten expresiones de proteínas productos de oncogenes y genes supresores, alteraciones en la expresión de proteínas de adhesión celular, factores de crecimiento y marcadores de proliferación y apoptosis (21, 22, 23). Estudios citogenéticos también

MATERIAL Y MÉTODO Población. Hemos examinado la glándula prostática obtenida al realizar autopsia de 162 varones españoles nacidos y residentes en España mayores de 19 años. La extracción se realizó en un intervalo postmorten no superior a 24 horas. Como únicos datos de identidad se obtuvieron la edad y nacionalidad de los sujetos. Extracción y procesado de la muestra. La extracción prostática se realizó en bloque con las vesículas seminales y tejido periprostático. El bloque

Fig. 1: PINAG correspondiente al caso 128: Se observa poliestratificación celular con importantes irregularidades morfotintoriales nucleares. Como comparación puede observarse un área de epitelio glandular normal situado en la parte central alta de la imagen. HE/60x.

PREVALENCIA DE LA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA EN ESPAÑA

1.105

criterios indicados en las últimas reuniones de consenso (7, 28, 2). Sólo se ha considerado el PIN de alto grado (PINAG): cambios en el epitelio glandular y/o ductal con núcleos prominentes a veces hipercromáticos, e irregulares, nucleolos grandes, excéntricos e incluso múltiples, pseudoestratificación celular con posibles proyecciones papilares intraluminares y con presencia de células basales (19, 29) (Fig. 1). La valoración histológica fue realizada de forma independiente por dos patólogos, con posterior valoración conjunta de los casos en los que no había coincidencia. Los resultados de la valoración microscópica fueron mapeados sobre un diagrama individual detallando la distribución zonal y focalidad. (Figs. 2 y 3). Al valorar la extensión del PINAG se ha considerado la categoría focal y multifocal.

Fig. 2.a,b: Bloques y diagrama correspondientes a la próstata nº 92 de la muestra.

completo se fijó en formol tamponado al 10% durante 48-96 horas. La glándula una vez fijada y liberada del tejido periprostático se seccionó perpendicularmente al plano posterior cada 3-4 mm en toda su longitud. Todos los bloques obtenidos se incluyeron íntegramente en parafina y fueron valorados microscópicamente previa tinción con hematoxilina-eosina. Valoración histológica. La glándula fue evaluada por zonas siguiendo el esquema de distribución zonal de McNeal (27). En el diagnóstico y clasificación de PIN se han seguido los

Fig. 3.a,b: Preparación correspondiente al bloque 8 de la próstata 36 con PINGA. (Hematoxilina/eosina) y diagrama correspondiente.

1.106

M. SÁNCHEZ CHAPADO, J. ANGULO, M. CABEZA Y COLS.

Fig. 4: Distribución por décadas de la población estudiada.

Para la valoración comparada de la prevalencia en otras razas y latitudes se ha usado el estudio autópsico de la Universidad de Wayne, realizado en población caucasiana americana y afroamericana con metodología similar a la usada en nuestro estudio. A este estudio se le ha hecho seguimiento de los sucesivos datos aportados desde su inicio en 1993 y se toma como referencia comparativa la última aportación de 1999 (30, 31). La cuantificación de prevalencia y la comparación entre estudios se realiza en porcentajes por tramos de edad de 10 años.

RESULTADOS De las 162 prostatas procesadas se han evaluado 146. Se desestiman 16 próstatas por presentar acusada autolisis y ser consideradas material inadecuado para valoración histológica fiable. Las próstatas evaluadas correspondían a varones con una edad media de 48.5 años (20-80). La distribución por edades de la muestra evaluada se refleja en la figura 4. El número de bloques promedio por próstata fue de 9.5 (8-13) habiéndose valorado un total de 1381 preparaciones. Se diagnosticaron 42 PINAG (28,7%), 20 unifocales y 22 multifocales. Todos los PINAG focales se ubicaban en la zona periférica prostática (ZP) y todos los multifocales tenían al menos un foco en ZP. La prevalencia de PINAG por tramos de edad fue del 7,1, 14,7, 28,5, 33,3, 45,4, 51,8% en la 3ª, 4ª, 5ª, 6ª,7ª, y 8ª década (Fig. 5). La distribución por décadas de los PINAG focales y multifocales se reflejan en la fígura 6. La

Fig. 5: Prevalencia de PINAG por décadas.

prevalencia comparada por tramos de edad con los afroamericanos y caucasianos americanos se reflejan en la figura 7.

DISCUSIÓN Desde que fue aceptada la neoplasia intraepitelial prostatica como lesión premaligna del carcinoma de próstata, ha sido constante el interés por la epidemiología de esta lesión. La gran variabilidad en el diagóstico del PIN de bajo grado ha motivado que la mayoría de estudios epidemiologicos sobre esta lesión sólo contemplen al PINAG (8, 9). Han sido frecuentes los estudios del PINAG en especímenes de resección

Fig. 6: Distribución por décadas de los PINAG focales y multifocales.

PREVALENCIA DE LA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA EN ESPAÑA

Fig. 7: Comparación de prevalencia de PINAG por décadas en C.M., C.A. y A.A.

transuretrales de próstata, prostatectomía por cáncer localizado, cistoprostatectomías y también algunos estudios autópsicos, correspondientes a poblaciones de distintas razas y latitudes (32, 33, 34, 35). En todos ellos se establece que el PINAG y el CAP comparten similitudes epidemiológicas como la frecuente asociación de ambas lesiones en la misma glándula y similar comportamiento de su expresión histológica respecto a la edad (36, 37). El PINAG se muestra histologicamente desde la 3ª década y aumenta significativamente con la edad habiéndose comunicado frecuencias en estudios autopsicos del 63-86 % en la 8ª década (38, 39). También es constante el carácter preferentemente focal y la ubicación en la próstata periférica de los PINAG en los varones más jóvenes, tornándose multifocal o difuso con la edad (40). En nuestro estudio, realizado en una población que consideramos representativa de la raza caucasiana mediterranea también se reproducen estas características. Detectamos dos PINAG en las 28 próstatas (7,1%) correspondientes a sujetos de 20-29 años y el 73% de los PINAG diagnosticados en las próstatas correspondientes a sujetos menores de 50 años eran focales, sin embargo el 67,7% de los PINAG diagnosticados en las próstatas de sujetos mayores de 50 años eran multifocales. En nuestro estudio se obtiene un tasa de prevalencia de PINAG que se aproxima, pero no llega a alcanzar en ningún tramo de edad analizado, a la comunicada por Sakr y col. en la población caucasiana americana. Usando como referencia los

1.107

datos más actualizados del estudio autópsico de la Universidad de Wayne, comunicados en 1999, la valoración comparada por tramos de edad desde 20 a 80 años, entre nuestro estudio y el estudio americano, 146 próstatas de C.M., 211 de C.A., y 314 de A.A., evidencia frecuencias moderadamente inferiores en todos los tramos de edad en la población C.M. que en la población C.A. y frecuencias significativamente mayores en los mismos rangos de edad en la población A.A. Esta acusada diferencia entre caucasianos y afroamericanos mantenida en el estudio autópsico americano desde que comunicaron los primeros datos, no se reproduce en otro estudio autópsico en el que se compara la prevalencia de PINAG en ambas razas. Billis en un estudio autópsico de 180 afrobrasileños y brasileños caucasianos de 40 años de edad o mayores, encuentra una prevalencia similar en ambas razas (41, 42). El 84,4% de la población estudiada presentaba PINAG en la zona periférica de la próstata. También en este estudio la multifocalidad aumenta con la edad y como ocurre en la serie de Sakr con los A.A., los afrobrasileños presentan PINAG multifocales o difusos a edades más precoces que los caucasianos. Como conclusión el PINAG en la población caucasiana mediterranea tiene un comportamiento epidemiológico parecido a la población caucasiana americana, aunque nunca llega a alcanzar su tasa de prevalencia. Comienza a expresarse en la 3ª década, preferentemente focal y en la próstata periférica y aumenta significativamente su frecuencia con la edad haciéndose multifocal. Con la población A.A. también comparte la preferencia por la distribución zonal y el incremento de la multifocalidad con la edad pero las tasas de prevalencia son significativamente inferiores.

BIBLIOGRAFÍA Y LECTURAS RECOMENDADAS (*lectura de interés y **lectura fundamental) 1. M C NEAL, J.E.; BOSTWICK, D.G.: "Intraductal dysplasia: a premalignant lesion of the prostate." Hum. Pathol., 17: 64, 1986. **2. ALGABA, F.; EPSTEIN, J.I.; FABUS, G. y cols.: "Working standards in prostatic intraepithelial neoplasia and atypical adenomatous hyperplasia." Path. Res. Pract., 191: 89, 1995. 3. BOSTWICK, D.G.: "High grade prostatic intraepithelial neoplasia: the most likely precursor of prostate cancer." Cancer, 75: 1823, 1995.

1.108

M. SÁNCHEZ CHAPADO, J. ANGULO, M. CABEZA Y COLS.

4. BOSTWICK, D.G.; SRIGLEY, J.; GRIGNON, D. y cols.: "Atypical adenomatous hyperplasia of the prostate: morphologic criteria for its distinction from welldifferentiated carcinoma." Hum. Pathol., 24: 819, 1993. 5. ABOSEIF, A.; SHINOHARA, K.; WEIDNER, N. y cols.: "The significance of prostatic intraepithelial neoplasia." Br. J. Urol., 76: 355, 1995. 6. BOSTWICK, D.G.; AMIN, M.B.; DUNDORE, P. y cols.: "Architectural patterns of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia." Hum. Pathol., 24: 298, 1993. **7. BOSTWICK, D.G.; MONTIRONI, R.; SESTERHENN, I.A.: "Diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia: prostate working group/consensus report." Scand. J. Urol. Nephrol., (Suppl.) 205: 3, 2000. 8. EPSTEIN, J.I.; GRIGNON, D.J.; HUMPHREY, P.A. y cols.: "Interobserver reproducibility in the diagnosis of prostatic intraepithelial neoplasia." Am. J. Surg. Pathol., 19: 873, 1995. 9. ALLAM, G.K.; BOSTWICK, D.G.; HAYES, J.A. y cols.: "Interobserver variability in the diagnosis of highgrade prostatic intraepithelial neoplasia and adenocarcinoma." Mod. Pathol., 9: 742, 1996. 10. BOSTWICK, D.G.; MONTIRONI, R.: "Prostatic intraepithelial neoplasia and the origins of prostatic carcinoma." Pathol. Res. Pract., 191: 828, 1995. 11. RAVIV, G.; JANSSEN, T.; ZLOTTA, A.R. y cols.: "Prostatic intraepithelial neoplasia: influence of clinical and pathological data on the detection of prostate cancer." J. Urol., 156: 1050, 1996. 12. HAGGMAN, M.J.; MACOSKA, J.A.; WOJNO, K.J. y cols.: "The relationship between prostatic intraepithelial neoplasia and prostate cancer: critical issues." J. Urol., 158: 12, 1977. 13. ALGABA, F.; TRIAS, L.; LOPEZ, L. y cols.: "Neuroendocrine cells in peripheral prostatic zone: age, prostatic intraepithelial neoplasia and latent cancer-related changes." Eur. Urol., 27: 329, 1995. 14. MONTORONI, R.; POMANTE, R.; COLANZI, P. y cols.: "Diagnostic distance of high grade prostatic intraepithelial neoplasia from normal prostate and adenocarcinoma." J. Clin. Pathol., 50: 775, 1997. 15. SHIN, M.; TAKAYAMA, H.; NONOMURA, N. y cols.: "Extent and zonal distribution of prostatic intraepithelial neoplasia in patients with prostatic carcinoma in Japan: analysis of whole-mounted prostatectomy specimens." The Prostate, 42: 81, 2000. 16. MONTIRONI, R.; GALLUZZI, C.M.; DIAMANTI, L. y cols.: "Prostatic intra-epithelial neoplasia: qualitative and quantitative analyses of the capillary architecture on thin tissue sections." Path. Res. Pract., 189: 542, 1993. 17. BOSTWICK, D.G.; PACELLI, A.; LOPEZ BELTRAN, A.: "Ultrastucture of prostatic intraepithelial neoplasia." Prostate, 33: 32, 1997 18. NAGLE, R.B.; BRAWER, M.K.; KITTELSON, J. y cols.: "Phenotypic relationships of prostatic intraepithelial neoplasia to invasive prostatic carcinoma." Am. J. Pathol., 138: 119, 1991. 19. MONTIRONI, R.; MAZZUCCHELLO, R.; ALGABA, F. y cols.: "Morphological identification of the patterns of prostatic intraepithelial neoplasia and their

importance." J. Clin. Pathol., 53: 655, 2000. 20. SESTERHENN, I.A.; BECKER, R.L.; AVALLONE, F.A. y cols.: "Image analysis of nucleoli and nucleolar organizer regions in prostatic hyperplasia, intraepithelial neoplasia, and prostatic carcinoma." J. Urogenital Pathol., 1: 61, 1991. 21. DRACHENBERG, C.B.; LOFFE, O.B.; PAPADIMITRIOU, J.C.: "Progressive increase of apoptosis in prostatic intraepithelial neoplasia and carcinoma: comparison between in situ end-labeling of fragmented DCA and detection by routine hematoxylin-eosin staining." Arch. Pathol. Lab. Med., 121: 54, 1997. 22. STATTIN, P.; DAMBER, J.E.; KARLBERG, L. y cols.: "Bcl-2 immunoreactivity in prostate tumorigenesis in relation to prostatic intraepithelial neoplasia, grade, hormonal status, metastatic growth and survival." Urol. Res., 24: 257, 1996. 23. YASUNAGAM, Y.; SHIN, M.; FUJITA, M.Q. y cols.: "Different patterns of p53 mutations in prostatic intraepithelial neoplasia and concurrent carcinoma: analysis of microdissected specimens." Lab. Invest., 78: 1275, 1998. 24. ERBERSDOBLER, A.; GURSES, N.; HENKE, R.P.: "Numerical chromosomal changes in high-grade prostatic intraepithelial neoplasia and concomitant invasive carcinoma." Pathol. Res. Pract., 192: 418, 1996. 25. EMMERT-BUCK, M.R.; VOCKE, C.D.; POZZATTI, R.O. y cols.: "Allelic loss on chromosome 8p12-21 in microdissected prostatic intraepithelial neoplasia." Cancer Res., 55: 2959, 1995. 26. HÄGGMAN, M.J.; WOJNO, K.J.; PEARSALL, C.P. y cols.: "Allelic loss of 8p sequences in prostatic intraepithelial neoplasia and carcinoma." Urology, 50: 643, 1997. 27. MCNEAL, J.E.: Normal histology of the prostate." Am. J. Surg. Pathol., 12: 619, 1988. 28. MONTIRONI, R.; BOSTWICK, D.G.; BONKHOFF, H. y cols.: "International consultation on prostatic intraepithelial neoplasia and pathologic staging of prostatic carcinoma. Workgroup 1-origins of prostate cancer." Cancer, 78: 362, 1996. 29. FOSTER, C.S.; BOSTWICK, D.G.; BONKHOFF, H. y cols.: "Cellular and molecular pathology of prostate cancer precursors." Scan. J. Urol. Nephrol. (Suppl.)., 205: 19, 2000. **30. SARK, W.A.; HAAS, G.P.; CASSIN, B.J. y cols.: "Frequency of prostatic intraepithelial neoplasia and invasive carcinoma in young males." J. Urol., 150: 379, 1993. *31. SARK, W.A.: "Prostatic intraepithelial neoplasia: a marker for high-risk groups and a potential target for chemoprevention." Eur. Urol., 35: 474, 1999. 32. QIAN, J.; BOSTWICK, D.G.: "The extent and zonal location of prostatic intraepithelial neoplasia and atypical adenomatous hyperplasia: relationship with carcinoma in radical prostatectomy specimens." Path. Res. Pract., 191: 860, 1995. 33. TRONCOSO, P.; GRIGNON, D.J.; BABAIAN, R.J. y cols.: "Prostatic intraepithelial neoplasia and invasive prostatic adenocarcinoma in cystoprostatectomy

PREVALENCIA DE LA NEOPLASIA INTRAEPITELIAL PREVALENCIA PROSTÁTICA DE LA NEOPLASIA EN ESPAÑA INTRAEPITELIAL PROSTÁTICA EN ESPAÑA

specimens." Urology, (Suppl.) 34: 52, 1989. 34. WILEY, E.L.; DAVIDSON, P.; MCLNTIRE, D.D. y cols.: "Risk of concurent prostate cancer in cystoprostatectomy specimens is related to volume of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia." Urology, 49: 692, 1997. 35. QIAN, J.; WOLLEN, P.; BOSTWICK, D.G.: "The extent of multicentricity of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in clinically localized prostatic adenocarcinoma." Hum. Pathol., 28: 143, 1997. *36. SARK, W.A.; BILLIS, A.; EKMAN, P. y cols.: "Epidemiology of high–grade prostatic intraepithelial neoplasia." Scand. J. Urol. Nephrol., (Suppl.) 205: 11, 2000. 37. BOSTWICK, D.G.; SHAN, A.; QIAN, J. y cols.: "Independent origin of multiple foci of prostatic intraepithelial neoplasia: comparison with matched foci of prostate carcinoma." Cancer, 83: 1995, 1998. *38. SAKR, W.A.; GRIGNON, D.J.; HAAS, G.P. y cols.: "Epidemiology of highgrade prostatic intraepithelial neoplasia." Pathol. Res. Pract., 191: 938,1995. *39. SAKR, W.A.; GRIGNON, D.J.; HAAS, G.P.: Pathology of premalignant lesions and carcinoma of the prostate in African-American men." Semin. Urol. Oncol., 16: 214, 1998. 40. SAKR, W.A.; GRIGNON, D.J.; HAAS, G. y cols.: "Age and racial distribution of prostatic intraepithelial neoplasia." Eur. Urol., 30: 138, 1996. 41. BILLIS, A.: "Latent carcinoma and atypical lesions of prostate. An autopsy study." Urology, 28: 324, 1986. 42. BILLIS, A.: "Age and race distribution of highgrade prostatic intraepithelial neoplasia: an autopsy study in Brazil (South America)." J. Urol. Pathol., 5: 175, 1996.

1.109