ESTUDIOS I CONGRESO EPIDEMIOLÓGICOS DE LA LECE SIMPOSIO IV: NUEVOS ASPECTOS EN LA EPIDEMIOLOGÍA Y CLASIFICACIÓN DE LOS SÍNDROMES EPILÉPTICOS Moderadores: M. Nieto, I. Moreno

Principios básicos para estudios epidemiológicos en epilepsia A. Martínez-Bermejo BASIC PRINCIPLES OF EPIDEMIOLOGICAL STUDIES OF EPILEPSY Summary. Objective. Until recently there were few epidemiological studies of epilepsy. This was probably due to lack of knowledge of concepts of epidemiology and lack of common criteria for the design of investigations. Fortunately, in recent years many studies have been published in both developed and undeveloped countries, in different age groups and dealing with all aspects of epilepsy. We wish to describe the main concepts of neuroepidemiology and methods of epidemiological measurements as applied to epilepsy. Development. We describe the criteria for planning an epidemiological study including concept of the problem, selection of the model and methods and finally treatment of the data and interpretation of the results. We analyze the sample being studied and its variables. We define the concepts of clinical trial, field trial, transverse studies, sampling, study of cohorts, case control, metanalysis, sensitivity and specificity of a test. We quote the definitions and basic criteria of the International League against Epilepsy when beginning an epidemiological study of epilepsy. Finally, we review the most recent epidemiological studies, with particular emphasis on those carried out in our setting. Conclusions. Epidemiological studies are fundamental to the establishment of conclusions and advances in the investigation of epilepsy. The support of an epidemiologist is essential. [REV NEUROL 2002; 34: 519-26] Key words. Epidemiology. Epilepsy. Incidence. Prevalence.

INTRODUCCIÓN

 2001, REVISTA DE NEUROLOGÍA

de determinada prueba diagnóstica (sensibilidad y especificidad), describir la historia natural de la enfermedad, valorar la eficacia de las intervenciones terapéuticas y preventivas, planificar los recursos sanitarios, y ayudar en la enseñanza a través de una metodología en la investigación y sistematización de criterios para un estudio determinado (estudios de grupos, casos y controles, metanálisis, análisis coste-eficacia, ensayo clínico, identificación de sesgos). La epidemiología abarca una amplia aplicación en el estudio de las enfermedades y su tratamiento mediante un método científico reproducible [2]. La epilepsia es un trastorno caracterizado por cambios crónicos, recurrentes y paroxísticos de la función neuronal producidos por anomalías en la actividad eléctrica cerebral. Es el trastorno neurológico más frecuente después de la cefalea y se calcula que afecta al 0,5-1,5% de la población. La epilepsia constituye uno de los ámbitos en los que la epidemiología tiene un mayor campo de actuación, tanto en el pasado como en el futuro. En una revisión de MEDLINE, solamente de los años 1999 y 2000 aparecían 330 referencias bibliográficas (epilepsia/epidemiología). Esta enorme cantidad de información es equiparable a las de otros estudios de procesos crónicos –diabetes, enfermedad celíaca, cefalea, etc. (Tabla)–. Durante ese mismo período se publicaron 46.240 estudios epidemiológicos de todo tipo, 4.224 estudios sobre epilepsia y 330 sobre epilepsia/epidemiología. Los estudios estadísticos y epidemiológicos en epilepsia frecuentemente resultan difíciles de llevar a cabo y, una vez realizados, son en ocasiones de compleja interpretación. Resultados dispares entre diversos estudios pueden obedecer a varias causas, entre las que se destacan las diferencias metodológicas y los sesgos. Aunque la medición perfecta no existe, una mala clasificación de los datos que deseamos seleccionar y un método inadecuado nos conducirán a resultados erróneos. El análisis estadístico de los resultados es otro factor de gran importancia en el adecuado resultado del estudio. La creación de la clasificación de crisis epilépticas [3] y de epilepsias y síndromes epilépticos [4] por parte de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) ha permitido un enorme avance en los estudios epidemiológicos sobre epilepsia. Es cierto que

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La epidemiología comporta básicamente el estudio de la presencia u ocurrencia de la enfermedad. Es por tanto una ciencia o un método que se basa en la medición de datos, siempre a escala colectiva. Una definición más amplia y precisa sería la d e aquel método de razonamiento que estudia en las poblaciones humanas la dinámica de la salud y la enfermedad, los factores que influyen en ella y los métodos de diagnóstico y tratamiento. La medición de la frecuencia de una enfermedad, junto con sus variables, constituye un elemento fundamental para la investigación etiológica, el tratamiento y el control. Es decir, posee un valor intrínseco p ara la propia práctica clínica y, por ello, es parte muy importante en la investigación y prevención de la salud pública, así como en el desarrollo de métodos diagnósticos y terapéuticos [1]. La epidemiología clínica es aquella dedicada al estudio de poblaciones de pacientes y capaz, por tanto, de aportar información útil para valorar los resultados de determinadas intervenciones clínicas, así como de dar información sobre la toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas. La finalidad de los estudios epidemiológicos es muy variada, puesto que no consiste únicamente en el establecimiento de la magnitud y distribución de la salud y la enfermedad. Ésta es, sin duda, la parte más visible de la misma y el primero de los objetivos de la epidemiología, es decir, medir lo que sucede en un ámbito determinado. Otro de sus fines es identificar los determinantes de salud o enfermedad, o sea , conocer las causas de un proceso determinado. Los otros fines son: identificar nuevas enfermedades, completar cuadros clínicos, valorar las pruebas diagnósticas a través de la reproducción y la validez (exactitud) Recibido: 27.09.01. Acepta dotrasrevisiónexternasinmodificaciones:05.11.01. Servicio de Neuropediatría. Hospital Universitario La Paz. Universidad Autónoma de Madrid. Madrid, España. Correspondencia: Dr. Antonio Martínez Bermejo. Servicio de Neuropediatría. Hospital Universitario La Paz. Paseo de la Castellana, 261. E-28046 Madrid. E-mail: [email protected] Presentado en el I Congreso de la Liga Española contra la Epilepsia, celebrado en Bilbao del 14 al 17 de noviembre de 2001.

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ambas clasificaciones son incompletas, y ello a pesar de una posterior revisión en 1993 para garantizar una mayor uniformidad en la clasificación [5] y a que existen críticas a las mismas [6,7]. Sin embargo existe consenso general a favor de su uso. Como ocurre en muchas ocasiones, el problema no reside en su aceptación, básica para cualquier estudio epidemiológico, sino en el adecuado uso e interpretación de sus términos. El propósito de este trabajo es reconocer los conceptos y principios básicos epidemiológicos, necesarios para aquellas personas interesadas en el estudio poblacional de pacientes epilépticos o, simplemente, en la interpretación de resultados de estudios publicados. CONCEPTOS EPIDEMIOLÓGICOS Y MÉTODOS DE MEDICIÓN En cualquier trabajo epidemiológico –por tanto, también en el campo de la neuroepidemiología y de la epilepsia– surgen una serie de conceptos que es preciso reconocer. El primer concepto es el número, es decir, la cantidad de personas que padecen una enfermedad. La proporción, expresada en porcentaje, es el resultado de dividir un número de casos por el total de la población estudiada y, por tanto, el numerador se incluye en el denominador. La razón es el cociente de dos cantidades en el que el numerador no se incluye en el denominador. La tasa es una razón entre dos magnitudes en las que se incluye el tiempo que tarda en aparecer un suceso, es decir, la velocidad de aparición del proceso. Existen diversos tipos de tasas: la tasa instantánea expresa la presencia del proceso en un momento determinado; la tasa promedio expresa más acertadamente la presencia de un proceso a lo largo de un tiempo determinado; la tasa absoluta expresa el número de casos que ocurren por unidad de tiempo, y la tasa relativa es el cociente entre la variación relativa de una variable y la variación de otra variable. Un ejemplo de tasa absoluta sería la aparición de nuevos casos durante un período transcurrido (número de casos/año). Por tanto, en la tasa absoluta, la velocidad de aparición de casos depende del número de individuos que participan en el seguimiento. La tasa relativa, en cambio, expresa la variación relativa al promedio de personas en seguimiento y se expresa en número de casos/persona/año. En epidemiología, las tasas promedio relativas son las que se utilizan habitualmente, y al ser una medida de cambio, su cálculo implica el seguimiento de los individuos para valorar el cambio a lo largo del tiempo. Existen tres tipos de medida de ese cambio que hemos citado y que nos interesa resaltar. Hablaremos de los términos incidencia, prevalencia yodds. Incidencia La incidencia es el número de casos nuevos de una enfermedad determinada que surgen en una población a lo largo de un período. El numerador es el número de nuevos casos, y el denominador, el número de personas de riesgo, que en la práctica representa el total de la población. Existen dos tipos de valoración de la incidencia: la incidencia acumulada y la tasa de incidencia. La incidencia acumulada o riesgo representa la proporción de personas en una población que padecerán una determinada enfermedad a lo largo de un período, es decir, la probabilidad de que un individuo contraiga una enfermedad en un período –no mide el riesgo individual, sino el riesgo promedio de padecer la enfermedad–. Se calcula por el número de sucesos acaecidos a lo largo del

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Tabla. Número de estudios epidemiológicos (MEDLINE) 1999-2000. Cáncer

5.333

Diabetes

2.153

Hipertensión arterial

1.689

Sida

1.688

Hepatitis

1.449

Ictus cerebral

983

Demencia

479

Gripe

413

Epilepsia

330

Cefalea

257

Trastorno de déficit de atención/hiperactividad (TDAH)

161

Migraña

129

Enfermedad celíaca

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período de seguimiento dividido entre la población inicialmente sana, y se expresa habitualmente en porcentaje. Cuando mayor sea el período de seguimiento, los datos de incidencia acumulada serán más fiables. La tasa de incidencia valora la velocidad de aparición de los nuevos casos con respecto al tamaño de la población, pudiendo calcularse a partir de datos individualizados o de datos agregados. En el primer caso habrá que dividir los casos nuevos aparecidos a lo largo de un período entre los períodos variables de seguimiento. El cálculo de la incidencia a partir de datos agregados se aplica cuando se precisa el cálculo de la incidencia para un conjunto de individuos residentes en un área geográfica definida a lo largo de un período determinado. Básicamente resulta de dividir el número de casos nuevos entre la población promedio, y se expresa por el número de casos, individuo y año. Los estudios de incidencia son escasos, ya que requieren un seguimiento completo de toda la población de riesgo desde el inicio del estudio hasta su finalización. Son importantes para los estudios etiológicos porque expresan el riesgo de padecer la enfermedad. Prevalencia La prevalencia representa el número de casos de una enfermedad, tanto antiguos como recientes, que existen en una población. Cuando lo que se analiza se observa en un momento determinado se denomina prevalencia puntual, que es el resultado de dividir el número de casos existentes en el momento entre el total de población. La prevalencia de una enfermedad a lo largo de un período determinado se denomina prevalencia de período, útil para conocer la prevalencia de una enfermedad a lo largo de un determinado intervalo de tiempo. Al igual que la incidencia, los valores de la prevalencia, al ser una proporción, oscilan entre cero y uno y se expresan habitualmente en porcentajes (número de casos por cien/ mil habitantes). La prevalencia se suele adquirir de los datos obtenidos por medio de una muestra. Por tanto, es una estimación o aproximación a la prevalencia verdadera existente en dicha población. Por ello resulta necesario calcular un intervalo de confianza que nos acerque a datos más fidedignos de prevalencia, la cual depende no

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sólo de la incidencia, sino también de la duración de la enfermedad. Resulta de menor utilidad en estudios etiológicos ya que está en función de la incidencia y de la duración de la enfermedad. Es útil, por el contrario, en la planificación y gestión de recursos sanitarios al contemplar mejor la magnitud de una determinada patología. Una alta prevalencia no indica necesariamente un mayor riesgo de padecer la enfermedad, pues el aumento de la supervivencia por la mejora en los tratamientos pueden indirectamente elevar dicha tasa. Por el contrario, una tasa de prevalencia baja puede deberse a una tasa de incidencia baja o a que se trata de un proceso de breve duración, por su gravedad o por su benignidad. Odds Los odds, posibilidad oratio es una medida utilizada frecuentemente en epidemiología. Resulta de dividir la probabilidad de que ocurra un proceso entre la probabilidad de que no ocurra, todo ello en un período y población determinados. Como medida de frecuencia se expresa entre cero y uno, o como un caso entre un número de población sana (por ejemplo, 1:250). DISEÑO DE LOS ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS Todo proceso de investigación epidemiológico requiere una planificación que abarca varios aspectos. En primer lugar, la identificación y definición del problema; después, el propósito o justificación del estudio, la selección del modelo y de los métodos, y la realización del estudio en sí, y finalmente, la interpretación de los resultados. Como vemos, el proceso no es únicamente la recogida y tratamiento de los datos. La elección de un diseño, paso intermedio entre la conceptualización del problema (justificación, hipótesis y objetivos) y la fase de realización, es posiblemente la parte más importante de cualquier estudio epidemiológico. Así, por ejemplo, se dispone de estudios descriptivos cuyo objetivo es describir condiciones relacionadas con la salud de individuos o de poblaciones y sus variaciones según características individuales, geográficas, sociales o temporales. Los estudios analíticos observan los determinantes o causas de estas variaciones. El estudio podrá ser de análisis individual (datos individuales) o poblacional (datos agregados). Finalmente, los estudios podrán ser experimentales cuando se desea pautar y controlar una intervención, ya sea preventiva o terapéutica, y se desea evaluar su eficacia, o bien observacionales, cuando se quiere describir y analizar condiciones relacionadas con la salud de individuos o grupos, pero sin intervenir. El primer paso es la selección de la población a estudiar. En el diseño del estudio deberemos elegir, mediante criterios de selección, la población diana y la población accesible, la técnica de muestreo que vamos a utilizar para la selección de los individuos y, finalmente, el tamaño de la muestra para obtener una determinada precisión en los resultados. La población diana representa la población a la que pretendemos generalizar los resultados de nuestro estudio. La población accesible o muestra es la fuente de individuos de la que se obtiene la información (pacientes que acuden a un hospital, niños que acuden a un colegio) y de la cual, gracias a la técnica estadística derivada de la teoría del muestreo, puede estimarse, a partir de la muestra de la población accesible, la frecuencia de una determinada condición o la magnitud de una asociación en esa población. La elección de la muestra es sin duda un elemento fundamental de todo estudio epidemiológico. También resulta importante conocer las características de la población objeto del estudio. Estas características y la condición o problema

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de salud que ha motivado la investigación se denominan variables del estudio, acontecimientos o características observables y medibles que pueden tener diferentes valores (edad, sexo, lugar de residencia, medicación recibida). Finalmente, es necesario establecer un análisis estadístico de los datos obtenidos explorando la distribución de cada variable y la creación de variables transformadas o derivadas, examinar la relación entre pares de variables y detectar factores de confusión. Muchos estudios epidemiológicos son observacionales y experimentales, al plantear comparaciones entre diferentes grupos o tipos de observaciones en los que el estudio estadístico es fundamental: basados en estimaciones (intervalos de confianza) o en el contraste de hipótesis (valores de p). En epileptología, la mayoría de los estudios epidemiológicos son experimentales u observacionales. La característica principal de los primeros es que la asignación de la exposición a cada uno de los individuos la realiza el propio investigador. Los más habituales son los ensayos aleatorios controlados (ensayos clínicos), los ensayos de campo y los ensayos comunitarios. En los ensayos clínicos, los participantes son pacientes que padecen una determinada enfermedad y suelen utilizarse para valorar un nuevo tipo de medicación o para evaluar una estrategia diagnóstica o preventiva, comparándose los resultados obtenidos en dos o más grupos que reciben diferentes tratamientos o estrategias. Este tipo de estudios son costosos ya que requieren de grupos amplios de población, cuyos criterios de inclusión y exclusión sean muy claros, así como la asignación aleatoria de la población del estudio a uno de los dos o más grupos, posiblemente el punto más importante de todo ensayo clínico. Otro punto importante es el enmascaramiento o blinding, es decir, la falta de conocimiento por parte del investigador que realiza la asignación de qué tratamiento se aplica a cada paciente. El enmascaramiento debe aplicarse también al paciente y al investigador que evalúa los resultados. Cuando se enmascara a los dos últimos se denomina doble ciego, y si afecta a los tres, triple ciego. El siguiente paso en todo estudio experimental es la asignación de un grupo control que puede recibir un tratamiento placebo o el habitual sobre el que se pretende comparar la nueva medicación. La duración del seguimiento de los individuos o grupos dependerá de las características del ensayo y deberá ser igual para todos los grupos. Todo ensayo debe contar con el suficiente número de participantes porque pueden existir pérdidas en el seguimiento que invaliden o creen sesgos en los resultados por insuficiente número de participantes que hayan completado el estudio. En los ensayos de campo, los participantes todavía no han contraído la enfermedad. El riesgo de contraer una enfermedad en personas sanas es comparativamente bajo. Por ello, los ensayos de campo precisan de un mayor número de participantes que los ensayos aleatorios controlados (ensayos clínicos) y, por tanto, son más costosos y hacen que su uso sea más limitado. Los ensayos de intervención comunitaria son similares a los anteriores, aunque se aplican colectivamente y no de modo individual [8]. Los estudios observacionales surgen por las limitaciones éticas que pueden existir en un estudio experimental. El investigador aprovecha la exposición voluntaria o involuntaria de la población a ciertos factores de riesgo. El objetivo es el mismo que en el estudio experimental: obtener evidencia válida respecto a la hipótesis del estudio. Existen diversos tipos de estudios observacionales: estudios ecológicos, estudios transversales, estudios de cohortes y estudios de casos y controles. En los estudios ecológicos, la unidad de

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observación es un grupo. La medida de frecuencia es habitualmente la mortalidad o la incidencia de la enfermedad en los grupos que se pretende comparar, y los datos son globales y promedio, nunca individualizados. Los estudios observacionales transversales, también denominados encuestas o estudios de prevalencia, tienen como función estimar la frecuencia de una variable en un momento concreto y en una determinada población, así como observar la asociación entre una exposición y una enfermedad en un momento determinado. Estos estudios requieren la definición precisa de un grupo poblacional a partir de la cual se selecciona un grupo determinado de personas representativas de esa población, estimándose a partir de la muestra la frecuencia de individuos que padecen la enfermedad. Para seleccionar la población de estudio y evitar sesgos se utiliza el muestreo aleatorio, denominado simple cuando cada unidad de muestreo tiene la misma posibilidad de ser seleccionada o estratificada cuando no existe un marco de muestra bien definido. Los estudios de cohortes consisten en la selección de dos o más grupos de personas (cohortes) libres de enfermedad, clasificados de acuerdo a la presencia o ausencia de exposición a un determinado factor, y se procede a un seguimiento de ambos grupos durante un período relativamente prolongado para permitir que surja suficiente número de casos (incidencia) con el fin de establecer comparaciones. Una de las cohortes puede ejercer de grupo control. En ocasiones se pueden realizar estudios de cohortes retrospectivos cuando la exposición se ha producido en el pasado, aprovechando datos reflejados en archivos, como puede ser una historia clínica. Los estudios de cohortes son los más adecuados para describir la incidencia y la evolución de una enfermedad y sus tratamientos. Los estudios de casos y controles consisten en seleccionar a un grupo de personas que padece una enfermedad (caso), junto con otro grupo que no la presenta (control), e indagar retrospectivamente por una determinada exposición que tuvo lugar en el pasado para establecer las diferencia entre los casos y los controles. La fiabilidad de estos estudios dependerá de la selección de ambos grupos. Los casos deberán representar la enfermedad de la manera más homogénea y estricta posible y los controles podrán extraerse del propio hospital o de la población general; habitualmente se selecciona un control por cada caso. Este tipo de estudios son útiles para investigar procesos poco frecuentes [9]. Otro aspecto muy utilizado en los estudios epidemiológicos de epilepsia son los estudios de valoración de las pruebas diagnósticas. La valoración de una entidad a través de una prueba está sometida a la variabilidad de los resultados de dicha prueba. Cuando se valora una prueba pueden existir dos fuentes de variabilidad: la reproductibilidad –también denominada fiabilidad o concordancia–, que es el grado en que concuerdan dos o más mediciones sobre la misma muestra, y la validez, que representa el grado en que una medición coincide con la verdad. Ambas son necesarias y se complementan, ya que para poder valorar la validez hay que tener antes la reproductibilidad de dicha prueba. Para medir la validez de una prueba es preciso compararla con un estándar aceptado previamente. Existen dos parámetros de validez: la sensibilidad y la especificidad. La sensibilidad indica la probabilidad que tiene una prueba diagnóstica de dar resultados positivos entre los pacientes. Trata, por tanto, de detectar el proceso. Una sensibilidad de 0,75 o del 75% expresa que la prueba da un resultado positivo en el 75% de los que tienen el proceso en estudio. En general se requiere una prueba sensible cuando se

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trata de un proceso grave o importante y potencialmente tratable. La especificidad indica la probabilidad que tiene un test diagnóstico de dar resultados negativos entre las personas que no presentan la enfermedad. Tiene por objeto, en consecuencia, confirmar que alguien no tiene la enfermedad disminuyendo los falsos positivos. Una especificidad del 95% o del 0,95 de una prueba para el diagnóstico de una enfermedad expresa que dicha prueba tiene la capacidad de resultar negativa en el 95% de las personas que no padecen la enfermedad. Por tanto, se requiere una prueba muy específica en aquellos procesos graves y de difícil tratamiento. Resulta deseable que tanto la sensibilidad como la especificidad de una prueba sean muy altas aunque exista una relación inversa entre ambas. Para establecer la validez interna de una prueba se hace necesario un diseño muy específico en la selección de la población en la que se aplicará la prueba, identificando los sesgos de selección que, a la postre, podrían alterar el porcentaje de falsos positivos, verdaderos negativos, falsos negativos y verdaderos positivos. Otro aspecto que se utiliza en epidemiología son los estudios de metanálisis. Consiste en el conjunto de técnicas que se utilizan para cuantificar la información contenida en estudios similares. Se basa en que los resultados de un estudio no tienen sentido si no se comparan con los previos. La utilización de un método que permita combinar resultados procedentes de varios estudios es la razón del metanálisis. La población de referencia, en este caso, son todos los estudios realizados sobre un determinado tema. Se hace necesario buscar toda la información disponible a través de los estudios publicados utilizando las bases de datos (MEDLINE, EMBASE-Excerpta Médica, etc.). El principal inconveniente es que no son exhaustivos de todas las revistas existentes ni incluyen textos. Además, existen otros sesgos: lo que se publica en ocasiones no representa lo que se investiga, el tipo de diseño, el idioma, el tamaño de muestra, el hecho de que se cita sólo lo favorable, los prejuicios, la fuente de financiación... El metanálisis es útil en muchas ocasiones. Contribuye a la toma de decisiones y, si existe polémica en un determinado tema (efectos de una medicación, por ejemplo), ayuda al inicio de un nuevo estudio y las características que éste debería tener. PRINCIPIOS BÁSICOS PARA ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS EN EPILEPSIA Ya comentamos que la base de la epidemiología es la medición o cuantificación de la frecuencia de una enfermedad en un determinado grupo poblacional. A la hora de planificar un estudio neuroepidemiológico, y especialmente en epilepsia, se encuentran dificultades de diversos tipos porque la enfermedad presenta rasgos peculiares [10]. Los aspectos clínicos y semiológicos, base fundamental de cualquier estudio, se ven dificultados por la falta de datos fiables. La epilepsia, al ser un concepto clínico, encierra un cierto grado de imprecisión. Ello crea que, en ocasiones, los resultados puedan parecer discordantes incluso en estudios simplemente descriptivos. Problemas en la definición y clasificación de la epilepsia, en el diseño del estudio, en las características de la muestra y en el tipo de estudio a realizar hacen que surjan resultados muy variables y, en ocasiones, erróneos [10-12]. Un avance fundamental para la investigación epidemiológica en epilepsia lo constituyó la Guidelines for Epidemiologic Studies on Epilepsy, realizada por la Comisión de Epidemiología y Pronóstico (CEP) de la Liga Internacional contra la Epilep-

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sia en 1993 [5], coordinada por Meinardi y en la que participaron epileptólogos y epidemiólogos de forma equitativa. Éstos, por consenso, establecieron una guía de diseño de futuros estudios epidemiológicos. Dado que el diagnóstico de epilepsia es esencialmente clínico y que se basa en la presencia de crisis epilépticas, el diagnóstico debería ser confirmado siempre por un especialista en epilepsia utilizando tres elementos diagnósticos: historia clínica, examen neurológico y descripción de las crisis. El primer paso en los estudios de campo es utilizar un instrumento adaptado a la población de riesgo. La especificidad y sensibilidad del cuestionario usado debe validarse previamente y el método para validarlo debe describirse claramente en el trabajo. El uso del EEG es importante, aunque no siempre confirma el diagnóstico de epilepsia. Dicha comisión enfatizó cuatro aspectos fundamentales para cualquier estudio epidemiológico en epilepsia: definiciones exactas, clasificación del tipo de crisis, factores de riesgo y, finalmente, el uso de una serie de índices de medición epidemiológica. Dentro de las definiciones de la CEP se explica claramente que debe entenderse por crisis epiléptica aquella manifestación clínica consistente en un fenómeno anormal súbito y transitorio que puede incluir alteraciones de la conciencia o manifestaciones motoras, sensoriales, autonómicas o psíquicas, percibidas por el paciente o por un observador. Dicha manifestación obedece a una descarga anormal y excesiva de un grupo de neuronas del cerebro. La epilepsia es un proceso recurrente (dos o más episodios) de crisis epilépticas no provocadas. Varias crisis repetidas en un período de 24 horas o un estado epiléptico se consideran como un único episodio de crisis. Las crisis febriles y las crisis neonatales quedan excluidas de la definición de epilepsia. El status epilepticus (estado epiléptico) se define como una crisis epiléptica única de más de 30 minutos de duración, o una serie repetida de crisis epilépticas de menor duración aunque sin recuperación de la conciencia entre ellas. La CEP también define los términos de epilepsia activa –cuando una persona con epilepsia ha tenido al menos una crisis en los cinco años previos a pesar del tratamiento– y epilepsia en remisión con tratamiento –aquel caso de epilepsia sin crisis a partir de los cinco o más años y recibiendo tratamiento en el momento de la evaluación–. La epilepsia en remisión sin tratamiento es aquel caso de epilepsia sin crisis desde cinco o más años sin recibir tratamiento en el momento de la valoración. La crisis simple o aislada consta de una o más crisis epiléptica que se presentan en un período de 24 horas. La crisis febril se define como una crisis epiléptica en un niño mayor de un mes de edad, asociada a enfermedad febril no causada por infección del sistema nervioso central, sin crisis neonatales o crisis no provocadas previas, y sin factores para considerarse como una crisis sintomática. La crisis neonatal es una crisis epiléptica que ocurre en las cuatro primeras semanas de vida. Finalmente, la CEP define los episodios no epilépticos como aquellos fenómenos clínicos sin relación con una descarga anormal y excesiva de un grupo de neuronas del cerebro. Se incluyen alteraciones de la función cerebral (vértigo, mareo, síncope, amnesia global transitoria, migraña, enuresis y alteraciones del sueño y d el movimiento) y las pseudocrisis (episodios súbitos conductuales no epilépticos de origen psicógeno), que pueden asociarse a auténticas crisis epilépticas. La CEP clarifica los criterios de clasificación del tipo de crisis que en 1981 propuso la Liga Internacional contra la Epilepsia [3]. Dado que en ocasiones los criterios EEG pueden no estar disponibles o son impracticables, se sugiere una clasificación basada

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fundamentalmente en criterios clínicos. Define los criterios para que una crisis epiléptica se clasifique como generalizada –y, a su vez, en convulsiva, no convulsiva y mioclónica–, parcial –tanto simple como compleja–, de tipo desconocido –si no se puede precisar si es alguna de las dos anteriores– o, finalmente, si es parcial secundariamente generalizada simple o compleja. Cuando coexisten varios tipos de crisis, cada tipo debe describirse. La categoría de crisis no clasificadas debe utilizarse solamente cuando resulta imposible clasificarlas por falta de información. La CEP también concreta la categorización de las crisis, dependiendo de la presencia o ausencia de un factor precipitante agudo de las mismas, lo cual permite diferenciar entre crisis epilépticas provocadas y no provocadas. Las primeras equivalen, por tanto, a crisis agudas sintomáticas, y las segundas pueden corresponder a dos categorías: crisis o epilepsias sintomáticas debidas a una causa previa o remota, y crisis o epilepsias de causa desconocida. Tanto para las crisis epilépticas provocadas como para las crisis no provocadas sintomáticas, la CEP expone dos apéndices con las etiologías aceptadas como causa de crisis agudas sintomáticas (lesión craneal, accidente cerebral vascular, infección o tumor del sistema nervioso central, tras cirugía intracraneal, por tóxicos, por privación de drogas, origen metabólico, fiebre de origen extracerebral, causas múltiples y causa no definida) y como causa de crisis o epilepsias sintomáticas (lesión craneal, accidente cerebral vascular, infección o infestación del sistema nervioso central, lesiones pre y perinatales, relacionadas con el alcohol, postencefalopatías tóxicas o metabólicas, causas múltiples y otras no citadas anteriormente). También insiste en el uso apropiado de los términos ‘epilepsias’ o ‘síndromes epilépticos idiopáticos y criptogénicos’, ya definidos en la Clasificación Internacional de Epilepsias y Síndromes Epilépticos de 1989 [4]. La CEP aconseja el uso de una serie de términos de medida epidemiológica específica en epilepsia, motivado fundamentalmente por la frecuente utilización de índices inapropiados o utilizados sin definición clara. Estos términos deben incluir un numerador que refleje todos los casos valorados, así como un denominador claramente definido. En este sentido se recomienda el uso de la prevalencia puntual: indica la proporción de pacientes con epilepsia en una determinada población y en un tiempo especificado, habitualmente un día concreto. En los criterios de inclusión debe constar si se trata de una epilepsia activa o en remisión, con o sin tratamiento. El período de prevalencia es igual que la medida anterior, pero durante un período definido, por ejemplo un año. La prevalencia es la proporción de pacientes con historia de epilepsia, tanto activa como en remisión, en cualquier momento de su evolución sobre el total de población; se aconseja expresarla en número de casos por 1.000 personas. La incidencia es el número de nuevos casos de epilepsia que aparecen durante un período, habitualmente un año, en una población específica. La tasa de incidencia es la relación de nuevos casos de epilepsia sobre una población de riesgo; se expresa en número de casos por 100.000 personas/ año. Debe especificarse si los criterios se basan en la fecha de inicio o de diagnóstico de la epilepsia. La densidad de incidencia es la relación de nuevos casos en una cohorte dinámica de riesgo y se expresa igual que la anterior. La incidencia acumulada representa el riesgo de una persona de desarrollar epilepsia en un tiempo determinado. La tasa de mortalidad es la relación entre el número de muertes en una población de epilépticos sobre la que se espera, basándose en las tasas de mortalidad según edad y sexo en la población.

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La CEP aconseja que, cuando se comparen índices de frecuencia entre diferentes poblaciones de distintas áreas, los valores se ajusten a los censos de población de organismos oficiales (OMS, instituto de estadística, etc.), atendiendo también a la edad y al sexo de las poblaciones, todo ello para facilitar la comparación entre diferentes estudios. ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS EN EPILEPSIA Actualmente se conoce que la prevalencia de epilepsia oscila entre 5 y 10 casos por 1.000 personas, y que la incidencia es de aproximadamente 50 casos por 100.000 personas. Estas tasas dependen de los criterios de selección de los casos y de las definiciones utilizadas. Sin la ayuda de los estudios epidemiológicos no sería posible establecer conclusiones ni avances en la investigación en epilepsia en sus diferentes aspectos (etiología, pronóstico, tasas de mortalidad y respuesta al tratamiento) [13]. Hasta años recientes no fueron habituales los estudios epidemiológicos sobre epilepsia. Afortunadamente, en los últimos años se han publicado numerosos estudios tanto en países industrializados como en vías de desarrollo y en diferentes grupos de edad [14,15]. Así, hay estudios que analizan la incidencia y prevalencia [16,17], estudios de casos y controles [18], estudios sobre una edad limitada o basados en una fuente limitada de pacientes [19-21], estudios basados en un aspecto específico [22-24], estudios de mortalidad [25,26], estudios genéticos [27], estudios sobre epilepsia asociada a otros trastornos [28-32] y estudios sobre coste de la epilepsia [33], sobre evaluación del uso de antiepilépticos [34] y sobre reacciones adversas a medicamentos antiepilépticos [35-38], así como excelentes revisiones sobre la epidemiología de la epilepsia intratable [39,40]. En España han sido escasos los estudios originales sobre el tema a pesar de que se han realizado diversos trabajos de neuroepidemiología clínica. Afortunadamente disponemos de algunos estudios, tanto en epilepsia infantil como de población adulta. Las investigaciones en ocasiones se han basado en estudios de población [41,42], en pacientes hospitalarios [43-48], sobre determinados tipos de epilepsias y síndromes epilépticos [49-51], en un determinado período de la vida [50,52], en población afecta de otra patología asociada [53,54] e incluso sobre el coste económico de la enfermedad [55]. En 1994 se llevó a cabo en nuestro país un estudio epidemiológico observacional, prospectivo, transversal, estratificado, nacional y analítico sobre 4.452 pacientes con epilepsia [43]. La selección de pacientes de todas las edades se llevó a cabo mediante el reclutamiento consecutivo de al menos los primeros 20 pacientes que acudían a la consulta. En el estudio de Nieto se recurrió a una

encuesta puerta a puerta en un municipio sevillano y al registro hospitalario de pacientes pediátricos [41]. El estudio de Ochoa y Palencia, de prevalencia puntual y llevado a cabo en la ciudad de Valladolid, es estratificado y analiza población escolar y de educación especial, utilizando un cuestionario mixto (postal y domiciliario) [42]; sus resultados fueron comparables a otros estudios llevados a cabo en países occidentales. El estudio de García de León se llevó a cabo en una muestra completa y selectiva de 36.506 adultos jóvenes de los cuales se investigó a dos durante las pruebas de selección para el servicio militar [52]. Los estudios de Oller et al se basan en la información de una base de datos de 3.000 y 5.000 pacientes epilépticos no seleccionados [44,45]. Es significativo observar que en dos recientes trabajos epidemiológicos publicados en nuestro país acerca de epilepsia infantil sobre población hospitalaria [46,47], a pesar de seguir los criterios de la ILAE [5], se observan sensibles diferencias en la prevalencia de las diferentes formas de epilepsia, especialmente en epilepsia benigna con puntas centro-temporales, epilepsias parciales criptogénicas y epilepsias sin signos inequívocos de inicio focal o generalizado, probablemente en relación con la dificultad para la correcta clasificación [56]. Todo ello expresa la dificultad existente en muchas ocasiones en el uso de la clasificación de la ILAE [4], sobre todo en los síndromes epilépticos menos definidos. La tipificación de una epilepsia puede resultar compleja por la diferente expresividad (un paciente puede tener, a lo largo de su vida, más de un diagnóstico), debida a la deficiente definición de actividad de una epilepsia, a los sesgos en la selección de población, al elevado número de entidades nosológicas, al solapamiento de algunas de ellas y a la falta de inclusión, incluso ahora, de ciertos síndromes epilépticos recientemente descritos en la Clasificación Internacional de Epilepsias y Síndromes Epilépticos [10]. Además, la ausencia de datos obliga a situar a algunos pacientes de manera forzada en un determinado síndrome o tipo de epilepsia (especialmente evidente en epilepsias con crisis mioclónicas), lo que a la postre deriva en datos no totalmente fiables. A pesar de su complejidad y coste, comienzan a ser habituales en nuestro medio los estudios epidemiológicos de eficacia de fármacos antiepilépticos [57-65]. La mayor parte de los mismos son abiertos, observacionales, multicéntricos y longitudinales, aunque también pueden ser estudios de coste-eficacia [66], ensayos doble ciego y de placebo-control [67]. Sin duda, aportan datos claros y necesarios sobre la eficacia y seguridad de la medicación antiepiléptica. Finalmente, hay que considerar que el apoyo de un neuroepidemiólogo en cualquier trabajo de investigación resulta fundamental tanto para el diseño y la selección del modelo y de los métodos, como para la correcta interpretación de los resultados.

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ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS

13. 14. 15. 16. 17. 18.

19. 20. 21. 22. 23. 24. 25.

26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40.

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45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. 63. 64. 65. 66.

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A. MARTÍNEZ-BERMEJO

PRINCIPIOS BÁSICOS PARA ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS EN EPILEPSIA Resumen. Objetivo. Hasta años recientes los estudios epidemiológicos sobre epilepsia no fueron muy frecuentes. La falta de conocimiento de conceptos epidemiológicos y de un criterio común de elaboración de las encuestas fueron probablemente el origen de ello. Afortunadamente, en los últimos años se han publicado numerosos estudios tanto en países industrializados como en vías de desarrollo, en diferentes grupos de edad y abarcando todos los aspectos de la epilepsia. Tratamos de exponer los principales conceptos de neuroepidemiología y los métodos de medición epidemiológica con aplicación a la epilepsia. Desarrollo. Se exponen los criterios de planificación de un estudio epidemiológico que abarca la conceptualización del problema, la selección del modelo y de los métodos, y finalmente el tratamiento de los datos y la interpretación de los resultados. Se analiza la muestra objeto de estudio y las variables del mismo. Se definen los conceptos de ensayo clínico, ensayo de campo, estudios transversales, muestreo, estudio de cohortes, caso control, metanálisis, sensibilidad y especificidad de una prueba. Se exponen las definiciones y los criterios básicos de la Liga Internacional contra la Epilepsia para iniciar un estudio epidemiológico en epilepsia. Finalmente, se revisan los estudios epidemiológicos más recientes llevados a cabo, con especial énfasis a los efectuados en nuestro medio. Conclusiones. Los estudios epidemiológicos son fundamentales para establecer conclusiones y avances en la investigación en epilepsia. El apoyo de un epidemiólogo resulta básico. [REV NEUROL 2002; 34: 519-26] Palabras clave. Epidemiología. Epilepsia. Incidencia. Prevalencia.

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PRINCÍPIOS BÁSICOS PARA ESTUDOS EPIDEMIOLÓGICOS NA EPILEPSIA Resumo. Objectivo. Até há poucos anos, os estudos epidemiológicos sobre epilepsia não foram muito frequentes. A falta de conhecimento de conceitos epidemiológicos e de um critério comum de elaboração dos inquéritos estiveram provavelmente na base disso. Felizmente, nos últimos anos foram publicados numerosos estudos, tanto em países industrializados, como em vias de desenvolvimento, em diferentes grupos etários e abrangendo todos os aspectos da epilepsia. Tratamos de expor os principais conceitos de neuroepidemiologia e os métodos de avaliação epidemiológica com aplicação na epilepsia. Desenvolvimento. São expostos os critérios de planificação de um estudo epidemiológico que abrange a conceitualização do problema, a selecção do modelo e dos métodos e finalmente o tratamento dos dados e a interpretação dos resultados. É analisada a amostra objecto do estudo e as variáveis do mesmo. São definidos os conceitos de ensaio clínico, ensaio de campo, estudos transversais, amostragem, estudo de grupos, caso controlo, metaanálise, sensibilidade e especificidade de uma prova. São expostas as definições e os critérios básicos da Liga Internacional Contra a Epilepsia para iniciar um estudo epidemiológico da epilepsia. Finalmente, são revistos os mais recentes estudos epidemiológicos, com especial ênfase para os efectuados no nosso meio. Conclusões. Os estudos epidemiológicos são fundamentais para estabelecer conclusões e avanços na investigação da epilepsia. O apoio de um epidemiologista é básico. [REV NEUROL 2002; 34: 519-26] Palavras chave. Epidemiologia. Epilepsia. Incidência. Prevalência.

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