PROBLEMÁTICA ESPECIAL DEL DIAGNOSTICO Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA VENOSA EN LA EDAD PEDIATRICA. Julio Romero González Jefe de Servicio de Pediatría Hospital Materno Infantil Virgen de las Nieves. Granada

Incidencia de trombosis venosa profunda en niños.- En el rango de la edad pediátrica son claramente identificables dos picos de incidencia de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV). El primer pico se presenta en el período neonatal (1º mes de vida postnatal) en el cual la tasa de incidencia es 100 veces superior a la global de la edad pediátrica. El segundo pico se observa en la adolescencia, periodo en el que la tasa es 3 veces superior a la global de la edad pediátrica. Debido a la existencia de estos dos picos, la mayoría de los registros distinguen, como puede verse en la TABLA 1, entre tasas de incidencia global pediátrica y tasas neonatales. PEDIATRICA:

NEONATAL:

1. Registro canadiense: . 0,07 x 10000 niños y año . 5,3 x 10000 ingresos hospitalarios

1. Alemania: 5,1 x 100000 RNs vivos

Andrew et al. Blood 1994,83: 1251-1257.

Nowak-Gottl U et al. Arch Dis Child Fetal Neonatal 1997, 76: 163-167.

2. Registro holandés: . 0,14 x 10000 niños y año

2. Registro canadiense: . 2,4 x 1000 RNs ingresados en UCIN

Van Ommen et al. J Pediatr 2001, 139: 676-681.

Andrew et al. Blood 1994,83: 1251-1257.

3. National Hospital Discharge Survey (USA): . 0,49 x 10000 niños y año

2. Registro holandés: . 14,5 x 10000 niños y año

Stein PD et al. J Pediatr 2004,145: 563-565.

Van Ommen et al. J Pediatr 2001, 139: 676-681.

TABLA 1. Incidencia de trombosis venosa profunda en niños.

Etiopatogenia.- En la edad pediátrica, también tiene utilidad a la hora de explicar la etiopatogenia, la famosa Triada de Wirchow, de forma que los ETEV resultan de la conjunción en un mismo paciente de un estado de hipercoagulabilidad (factores protrombóticos congénitos), junto con lesión endotelial (casi siempre en relación con la inserción de catéteres venosos centrales, sepsis, traumatismos, lupus eritematoso sistémico, neoplasias, toxinas, quimioterapia, ..) y enlentecimiento circulatorio (postoperatorios, inmovilizaciones de miembros con férulas, movilidad reducida, leucostasis observada en la leucemia, sobre todo en la mieloide aguda). Los factores de riesgo de ETEV en la infancia, pueden agruparse en dos grandes grupos: genéticos (factores protrombóticos congénitos) y no genéticos. No debe

olvidarse que la presencia de factores de riesgo no genéticos, nunca debe ser pretexto para no buscar en el niño la coexistencia de factores protrombóticos congénitos. En otra ponencia de esta Mesa Redonda se tratan extensamente los factores protrombóticos congénitos, por lo que ahora sólo se van a considerar los factores de riesgo no genéticos, los cuales pueden encontrarse en el 96-98 % de los casos de trombosis venosa profunda en los niños. Entre estos últimos cabe destacar el uso de catéteres venosos centrales (CVC), ya que más del 50 % de las trombosis venosas profundas (TVP) en niños y más del 80 % en recién nacidos se asocian con CVC. Por otra parte, es sabido que la incidencia de TVP asociada con CVC oscila entre un 13 y un 30 % dependiendo del método diagnóstico empleado. En autopsias de neonatos con catéter venoso umbilical se han descrito TVP en el 20-65 % de los casos, mientras que si se trata de estudio clínico se detecta trombosis venosa portal en el 43 % de los neonatos con catéter venoso umbilical. En otro estudio se comunica que el 98 % de los niños con trombosis de aurícula derecha diagnosticada ecográficamente tenían CVC. En la implicación etiopatogénica de los CVC influyen los gauges, la composición de los materiales, la longitud, el tiempo de uso, el número de luces y las soluciones infundidas a su través. Otros factores de riesgo no genéticos distintos de los CVC son los traumatismos, la sepsis sobre todo en neonatos, la cirugía, la presencia de cardiopatías congénitas, deshidratación, neoplasias sobre todo la leucemia mieloide aguda, enfermedades autoinmunes especialmente el lupus eritematoso sistémico, el síndrome nefrótico y la anemia de células falciformes. Clínica.- Hay que distinguir entre cuadros agudos y crónicos. Entre los primeros cabe citar los siguientes: 1. TVP de una extremidad: igual que en el adulto, el cuadro se caracteriza por la presencia de hinchazón, eritema y dolor distal al trombo. La exploración física pone de manifiesto el signo de Homans y se encuentra un cordón palpable. El diagnóstico se confirma con ecografía doppler y si el trombo afecta o se extiende a venas profundas abdominales, pélvicas o torácicas, la TAC, la RNM y la ecocardiografía pueden ser de utilidad. 2. Trombosis de vena cava superior: cursa con hinchazón de cara y cuello, edema periorbitario bilateral, cefalea y a largo plazo aparecen colaterales prominentes. El diagnóstico es fundamentalmente ecocardiográfico, aunque también la TAC y la RNM pueden ser de utilidad. 3. Embolia pulmonar: en los niños puede ser asintomática en el 50 % de los casos. En los restantes casos sintomáticos, se trata de un cuadro de comienzo brusco con dolor pleurítico, respiración entrecortada, hipoxemia y fallo cardíaco derecho con hepatomegalia y edemas. El diagnóstico se confirma con gammagrafía pulmonar y TAC helicoidal. 4. Trombosis senovenosa cerebral: en el 90 % de los niños afectos sólo se encuentran signos neurológicos difusos, tales como cefalea, disminución de la conciencia, papiledema, etc. En otros niños, sin embargo la sintomatología es más específica: convulsiones, signos de hipertensión intracraneal, hemiparesia, pseudotumor cerebri y trastornos visuales (visión borrosa, diplopía, escotomas). La confirmación diagnóstica requiere la realización de TAC (o angioTAC) o RNM (o angioRNM). 5. Trombosis de la vena renal: es un cuadro de presentación relativamente común en recién nacidos. En niños mayores a menudo se asocia a síndrome nefrótico. Se presenta con una clínica típica de hematuria, trombocitopenia, oliguria/anuria con uremia y palpación de masa en flanco. La prueba diagnóstica más rentable suele ser la eco doppler y en segundo lugar la angioRNM en neonatos y el TAC en niños mayores.

6. Trombosis de la vena porta: muy relacionada con la inserción de catéteres venosos umbilicales en el período neonatal. Se presenta clínicamente en forma de esplenomegalia, trombocitopenia y anemia y a largo plazo puede dar lugar a cavernomatosis de la porta. Se diagnostica con eco doppler y TAC. 7. Trombosis de la vena yugular interna (síndrome de Lemierre): consiste en la presencia de una masa cervical dolorosa coincidente con fiebre alta y trismus, con el antecedente de una infección orofaríngea reciente. En frotis faríngeo se aíslan anaerobios (fusobacterium necrophorum) y las técnicas de imagen (eco doppler o TAC/RNM de cuello/tórax) demuestran la existencia de una trombosis de la vena yugular interna. En la actual era antibiótica es un cuadro muy poco frecuente. 8. Trombosis de aurícula derecha: los factores de riesgo asociados más frecuentemente son los catéteres centrales (90 %) y la cirugía cardiaca (27,2 %). Más del 50 % de los casos son asintomáticos. Los sintomáticos se presentan con distress respiratorio, bradiarritmia o taquiarritmia, soplo cardíaco nuevo, embolia pulmonar y paro cardíaco. Tienen una elevada mortalidad (16,7 %). La ecocardiografía confirma el diagnóstico y permite distinguir los casos de alto riesgo en los que se produce mortalidad (tamaño superior a 2 cms, pedunculados, móviles y de forma serpiginosa). Entre los cuadros de evolución crónica, cabe destacar el síndrome postrombótico que tiene una prevalencia pediátrica muy variable que oscila entre el 7 y el 70 % de los casos según las series. Son factores de riesgo las recurrencias múltiples de TVP y el retraso en el inicio del tratamiento mayor de 48 horas en la fase aguda. Dan una clínica de insuficiencia venosa crónica en una extremidad con dolor persistente, prurito, pesadez, calambres, hormigueo, edema, colaterales venosas y cambios de coloración cutánea o úlceras. Otros cuadros de presentación crónica son el síndrome de vena cava superior, el crecimiento retrasado de una extremidad, hipertensión arterial, insuficiencia renal e hipertensión portal. Pronóstico.- La mortalidad específica por ETEV en niños es del 0-4 % y del 12-18 % en neonatos. La mortalidad relacionada con algunas localizaciones concretas es del 20 % en la embolia pulmonar, del 4-20 % en la trombosis senovenosa cerebral y del 16,7 % en la trombosis de la aurícula derecha. Pueden presentarse resultados adversos a corto y a largo plazo. Entre los primeros cabe citar las complicaciones hemorrágicas a nivel cerebral, testicular, adrenal, etc secundarias al evento trombótico o a la terapia antitrombótica; las TVP del sistema venoso superior pueden complicarse con una trombosis senovenosa cerebral; las trombosis venosas renales sobre todo las bilaterales pueden originar una insuficiencia renal aguda; sepsis relacionadas con catéter; embolia pulmonar; mal función del catéter en las trombosis relacionadas con catéter; una insuficiencia venosa aguda severa puede originar la gangrena de la extremidad afecta y una trombosis intracardiaca o una embolia pulmonar pueden ocasionar inestabilidad hemodinámica y muerte. Entre los resultados adversos a largo plazo cabe destacar los ETEV recurrentes (6,5 %); la hipertensión arterial crónica e insuficiencia renal por trombosis venosa renal (22-23 %); la cavernomatosis de la porta con hemorragia digestiva por varices esofágicas en las trombosis de la vena porta; el síndrome senovenoso cerebral crónico (17-26 %); el síndrome postrombótico y la trombosis venosa residual. Tratamiento.- Se dispone de varias posibilidades terapéuticas que se exponen a continuación: 1. Terapia antitrombótica: puede realizarse mediante el uso de: a) Heparina no fraccionada (UFH en sus siglas inglesas): Mecanismo de acción: catálisis de antitrombina Vía de administración: IV

Rango terapéutico: nivel de antifactor Xa 0,3-0,7 U/mL o TPTA 60-85 seg (1,5-2 veces el límite superior del valor normal para la edad) Dosis: Carga: bolo de 50-100 u/kg Mantenimiento: . Niños < 1 año: 28 u/kg/h (RNs: 50 u/kg/h) . Niños > 1 año: 20 u/kg/h . Adultos: 18 u/kg/h Efectos adversos: hemorragia, osteoporosis y trombocitopenia Duración terapia: 5-10 días de terapia inicial. Si es necesario seguir se usa warfarina o heparinas de bajo peso molecular. b) Heparinas de bajo peso molecular (LMWH en sus siglas inglesas): enoxaparina, reviparina, dalteparina y tinzaparina son las que se han usado en niños. Mecanismo de acción: catálisis de antitrombina Vía de administración: subcutánea Rango terapéutico: nivel de antifactor Xa 0,5-1,0 U/mL o TPTA 60-85 seg (1,5-2 veces el límite superior del valor normal para la edad) Dosis: se duda de que una sola dosis al día pueda ser suficiente. Para enoxaparina las dosis serían: Niños no recién nacidos: 1,0-1,25 mg/kg/12 h Recién nacidos a término: 1,5 mg/kg/12 h Recién nacidos pretérmino: 2,0 mg/kg/12 h Efectos adversos: hemorragia Duración terapia: como se puede ver en la TABLA 2, depende de que se trate del primer episodio o de episodios repetidos y de los factores de riesgo: Episodio Primero Repetidos

FR resuelto 3-6 m 6-12 m

FR no conocido 6-12 m 12 m

FR crónico 12 m Indefinido

Trombofilia congénita Indefinido Indefinido

TABLA 2. Duración de la terapia con LMWH.

c) Anticoagulantes orales (warfarina): sólo debe iniciarse cuando se ha alcanzado la anticoagulación terapéutica con las heparinas. Vía de administración: oral Dosis: 0,1 mg/kg una vez al día en adolescentes y 0,3 en neonatos. Rango terapéutico: INR 2,0-3,0. Debe monitorizarse el INR 5 días después de iniciar o cambiar la dosis, semanalmente cuando esté estable y siempre que aparezcan hemorragias o aumenten las equimosis. Efectos adversos: hemorragias, calcificación traqueal, pérdida de cabello y disminución de la densidad mineral ósea. 2. Terapia trombolítica: Indicaciones: a) absolutas: - trombosis arterial o venosa causante de isquemia tisular - trombosis causante de síndrome de vena cava superior - embolia pulmonar masiva com inestabilidad cardiovascular - trombosis de vena renal bilateral - trombosis senovenosa cerebral con deterioro neurológico progresivo - trombosis auriculares de alto riesgo - cardiopatia congénita con obstrucción de un shunt b) relativas: - trombosis ileofemoral aguda obstructiva o trombosis de vena cava inferior

- síndromes anatómicos compresivos: síndrome de May-Thurner (vena ilíaca izquierda comprimida por la arteria ilíaca derecha suprayacente) y síndrome de PagetSchroetter (compresión venosa a la salida del tórax) Contraindicaciones: - cirugía mayor en 7-10 días - sangrado activo - hemorragia/trauma/isquemia/cirugía del sistema nervioso central en 30 días - convulsiones en 48 horas - incapacidad para mantener un recuento de plaquetas > 75000 - incapacidad para mantener el fibrinógeno > 100 mg/dl - hipertensión no controlada Mecanismo de acción: promueven directamente la fibrinolisis Rutas de administración: sistémica o dirigida a través de un catéter por un radiólogo intervencionista experto Dosis: estreptoquinasa y uroquinasa: 1000-2000 UI/kg/h rtPA(activador del plasminógeno tisular recombinante): dos regimenes: - dosis alta: 0,5-0,6 mg/kg/h - dosis baja: 0,03 mg/kg/h (máximo 2 mg) Duración de la terapia: hasta que se produzca la revascularización Monitorización: fibrinógeno, tiempo de trombina, PDF, dímero D y hemograma. Mantener fibrinógeno > 100 mg/dl y plaquetas > 70000. Precauciones: siempre se deben usar en UCI, obteniendo previamente un estudio de imagen que descarte hemorragia del sistema nervioso central. Deben evitarse las inyecciones IM, el sondaje vesical, las punciones arteriales y la toma de temperatura rectal. Efectos adversos: el más temido es la hemorragia: menor en el 22 %, mayor (del sistema nervioso central o que requiere transfusión) en el 15 % o letal en el 1,25 %. 3. Otras intervenciones a través de catéteres: todas ellas son intervenciones de las que existe muy escasa experiencia en la infancia: trombectomía mecánica, trombectomía hidrodinámica, cepillado del coágulo con catéter Fogarty y la colocación de filtros en vena cava inferior. 4. Técnicas quirúrgicas: las mas concocida es la embolectomía quirúrgica de la que existe poca experiencia en niños. Profilaxis.- Hay que distinguir entre medidas de profilaxis primaria y las de profilaxis secundaria. Profilaxis primaria: son medias destinadas a evitar la aparición de ETEV: - Insertar CVCs sólo si es imprescindible y únicamente durante el tiempo necesario (catéteres umbilicales en neonatos). - Manejo cuidadoso de los CVCs y uso de catéteres heparinizados. - No se recomienda la anticoagulación profiláctica de rutina en niños con CVCs, aunque podría resultar beneficiosa en niños con NPT domiciliaria de larga duración, neonatos con catéteres arteriales umbilicales y neonatos con catéteres venosos centrales en vena femoral. - Niños con factores protrombóticos congénitos con historia familiar de trombosis, en situación de alto riesgo (inmovilidad, cirugía o trauma) y que tienen 3 o más factores de riesgo adquirido, podrían beneficiarse de una anticoagulación de corta duración con warfarina o LMWH a bajas dosis. - No está claro el beneficio de la anticoagulación profiláctica en catéteres periféricos de silástico colocados percutáneamente. - Se está evaluando la efectividad de catéteres recubiertos de heparina.

Profilaxis secundaria: son medidas destinadas a prevenir las secuelas a largo plazo de las trombosis venosas profundas que no comprometen la supervivencia de la extremidad en un intento de evitar el síndrome postrombótico. Entre estas medidas cabe considerar: - Asociar trombolíticos a los antitrombóticos. Debido a las frecuentes complicaciones hemorrágicas, esta medida resulta controvertida incluso en adultos. - En adultos, el American College of Chest Physicians recomienda asociar trombolíticos en pacientes seleccionados con TVP proximal (iliofemoral) extensa, de menos de 14 días de evolución y que tienen bajo riesgo de sangrado. - Autores pediátricos opinan que quizás debiera extrapolarse a los niños la recomendación anterior.