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Tumores de Tronco en La Edad Pediatrica Lead contributors: Dra. Ofelia Cruz Martínez Hospital Sant Joan de Déu Barcelona, Spain

A. Introducción Los tumores cerebrales constituyen el principal grupo de tumores sólidos en la edad infantil. Suponen un desafío para el oncólogo infantil, ya que a pesar de la mejora de los resultados en nuestra especialidad, estos pacientes son los que acumulan la mayor tasa de mortalidad y morbilidad. Su tratamiento está determinado no sólo por las diferentes histologías y comportamiento biológico, su ubicación anatómica dentro del sistema nervioso central (SNC), sino también por la edad del paciente; factores todos ellos responsables de las posibilidades de curación y de la incidencia de efectos secundarios. Los tumores originados en el tronco cerebral (mesencéfalo, bulboprotuberancia y unión cérvico-medular) representan alrededor del 15 por ciento de todos los tumores del SNC en los niños y constituyen un grupo especialmente problemático. Aunque anteriormente se consideraban una única entidad, lo cierto es que engloban varios grupos tumorales, con un comportamiento biológico heterogéneo. Las características de la neuroimagen diferencian dos grandes grupos: los tumores intrínsecos y los tumores focales. Los tumores intrínsecos son la mayoría, infiltran difusamente el bulbo-

protuberancia y a pesar de todos los tratamientos ensayados aún conllevan un pronóstico mayoritariamente fatal. Los tumores focales pueden asentar en el mesencéfalo, expandirse de forma exofítica fuera del tronco, o ubicarse en la unión bulbo-medular. La mayoría corresponden a tumores de bajo grado, poseen mejor pronóstico y pueden ser susceptibles de abordaje quirúrgico.

B. Incidencia Los gliomas del tronco cerebral suponen hasta el 20% de los tumores del SNC en los niños, alrededor de un tercio de los tumores de fosa posterior. En la actualidad se refieren cifras de incidencia de hasta el 20 por ciento, en comparación con el 10 por ciento de las décadas de los 70 y 80. Este cambio parece que refleja el impacto de la Resonancia magnética (RM), con una mayor detección de tumores de bajo grado que un verdadero aumento de su incidencia.1,2 Su origen es glial en más del 90% de los casos, apareciendo el 70% antes de los 7 años de edad, con una media al diagnóstico entre cinco y nueve años, aunque en algún caso puede diagnosticarse en los primeros meses de vida.3,4 La incidencia se distribuye por igual entre sexos. Los tumores de tronco son más comunes en los niños que los adultos. En los Estados Unidos, por ejemplo, se notifican cada año aproximadamente 300 casos pediátricos y 100 casos de adultos.1,3,5 Dentro de los tumores de tronco, alrededor del 75% de los casos corresponden a tumores difusos. En España, según cifras de base hospitalaria, del registro nacional de tumores infantiles de la sociedad española de oncología pediátrica (RNTI-SEOP), se han diagnosticado 204 casos de tumores de tronco difusos en el periodo 1980 a 1999 en el grupo de edad de 0 a 14 años.6

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B. Referencias Freeman CR, Farmer JP. Pediatric brain stem gliomas: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40: 265–71 2 Smith MA, Freidlin B, Ries LA, et al: Trends in reported incidence of primary malignant brain tumors in children in the United States. J Natl Cancer Inst 1998; 90:1269-1277. 3 Rubin G; Michowitz S; Horev G et al Pediatric brain stem gliomas: an update. Childs Nerv Syst 1998; 14:167-73. 4 Stiller CA, Nectoux J. International incidence of childhood brain and spinal tumours. Int J Epidemiol 1994; 23: 458–64. 5 Guillamo JS; Doz F; Delattre JY Brain stem gliomas. Curr Opin Neurol 2001; 14:711-5. 6 Peris-Bonet R, Giner Ripoll B, García Cano A. El Cáncer Infantil de Sistema Nervioso Central en España: Incidencia y Supervivencia. Datos del Registro Nacional de Tumores infantiles (RNTISEOP). Servei de publicacions de la Universitat de Valencia, 2006. Accesible desde http://rticc.cicancer.org/i/Monografia.pdf 1

C. La clasificacion actual de los tumores de tronco Históricamente, el diagnóstico de glioma de tronco cerebral se había considerado una entidad única, de muy mal pronóstico. Sin embargo, en el último decenio la difusión de la RM y una correlación de la presentación clínica, la ubicación y el patrón de crecimiento del tumor ha conseguido identificar diferentes entidades dentro de los tumores que aparecen en el tronco cerebral, con un comportamiento clínico y una historia natural diferentes. De esta forma se han definido dos grandes categorías: los tumores intrínsecos-difusos y los tumores focales. Los tumores difusos son enfermedades infiltrantes del tronco, que aún hoy en día tienen un muy mal pronóstico, ya que son irresecables, provocan devastadoras lesiones neurológicas por su extensión local y son altamente refractarios al tratamiento adyuvante. En los casos que ha sido posible el estudio histológico muestran una amplia proporción de gliomas de alto grado.1

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Por desgracia, los tumores difusos son mayoría (75-80%) y aún conllevan un pronóstico desolador a corto plazo, que no comparten el resto de entidades. En contrapartida, los pacientes con tumores focales del tronco constituyen el restante 20%.2,3 Incluyen enfermedades variadas, que se clasifican según su localización en los distintos compartimentos del tronco, dando lugar a entidades de comportamiento clínico definido: tumores mesencefálicos (ubicados en la lámina cuadrigémina y pedúnculos cerebrales), los tumores dorsales del tronco con crecimiento exofítico y los tumores de la unión cérvico-medular.2,5,6 (Tabla 1)

Tabla 1 Tumores Intrínsecos, difusos

75-85%

Tumores Focales Exofítico

10-20%

Unión bulbo-medular

5-10%

Otros Focales

5-10%

En contraste con los tumores difusos, la mayoría de los tumores focales son astrocitomas de bajo grado, habitualmente astrocitomas pilocíticos4 de características bien delimitadas, sin invasión local, aunque compresivos. Muchos de estos tumores focales pueden ser tratados con cirugía, o recibir irradiación focalizada, otros casos admiten una conducta expectante tras una resección parcial o sólo tras el tratamiento derivativo de hidrocefalia.9

C. Referencias Gilbertson, RJ. Ashley H, Hernan R et al. ERBB1 Is Amplified and Overexpressed in High-grade Diffusely Infiltrative Pediatric Brain Stem Glioma. Clin Can Res 2003; 9: 3620–3624. 1

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D. Presentacion clinica Los síntomas dependen de su ubicación de la lesión dentro de las estructuras anatómicas. Las manifestaciones incluyen combinaciones de parálisis de nervios craneales, signos de afectación de vías largas y ataxia. Los pares craneales VI y VII son los más comúnmente afectados, aunque III, IV, IX y X también pueden estar involucrados. Es raro que debuten con hidrocefalia se observa (menos del 10% de los pacientes); la excepción son los tumores mesencefálicos de la zona tectal, en los que la hidrocefalia es una manifestación habitual. Algunos pacientes asocian cambios de personalidad, con apatía y labilidad emocional, que en muchas ocasiones son atribuidas inicialmente a rechazo escolar o problemas emocionales. Es raro el debut con signos secundarios a una hemorragia intratumoral, sólo descrito en alrededor del 6 por ciento de los pacientes,1 aunque es posible en la evolución del tumor difuso de tronco (Figura 1).

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Figura 1 RM de Paciente de 8 años con tumor de tronco intrínseco. Secuencia T1: alta señal causada por hemorragia intratumoral, acontecida después de tratamiento con radio-quimioterapia (flecha).

Los síntomas mencionados no son completamente específicos, aunque existen algunos patrones según la localización anatómica. Por ejemplo, en el caso de Page 6 of 28

los tumores de la unión bulbo-medular predominan los síntomas de vías largas y los pacientes no suelen presentar disfunciones de pares craneales o ataxia. Los pacientes con tumores de la lámina tectal, una vez solucionada la hidrocefalia, pueden experimentar una remisión completa de sus síntomas. Los pacientes con gliomas exofíticos dorsales suelen asociar signos de hipertensión intracraneal por compresión del IV ventrículo y ataxia, o tortícolis. En los lactantes, la afectación de pares craneales bajos, con dificultad de deglución, puede dar lugar a síndromes de falta de medro.

D. Referencias Broniscer A; Laningham FH; Kocak M et al. Intratumoral hemorrhage among children with newly diagnosed, diffuse brainstem glioma. Cancer. 2006;106:1364-71. 1

E. Pronóstico El pronóstico de los tumores de tronco depende del tipo histológico, reflejado en sus características de tumor intrínseco-difuso o focal-circunscrito, y en éste último grupo, de la ubicación anatómica del tumor. En contraste con gliomas focales, el tumor intrínseco suelen presentarse con una breve duración de los síntomas (generalmente inferior a tres meses). La duración de los síntomas podrían indicar el pronóstico:,una breve duración de los síntomas indicaría una mayor agresividad biológica, salvo la presentación brusca con hidrocefalia en los tumores tectales.2 El pronóstico también varía si el paciente padece una Neurofibromatosis tipo 1 (NF1), cuyos tumores suelen tener un comportamiento más indolente.2,3 Como estos aspectos influyen en las opciones de tratamiento, se tratan por separado.

E. Referencias Page 7 of 28

Freeman CR, Farmer JP. Pediatric brain stem gliomas: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40: 265–71 2 Broniscer A; Gajjar A, Bhargava R; Langston J; HeidemanR; Jones D; Kun LE; Taylor J. Brain Stem Involvement in Children with Neurofibromatosis Type 1: Role of Magnetic Resonance Imaging and Spectroscopy in the Distinction from Diffuse Pontine Glioma. Neurosurgery 1997; 40:331338. 3 Guillamo JS, Creange A, Kalifa C et al. Prognostic factors of CNS tumours in Neurofibromatosis 1 (NF1) A retrospective study of 104 patients. Brain 2002; 126: 152-160. 1

F. Glioma difuso de tronco Alrededor del 80% de los tumores que aparecen en el tronco del encéfalo son lesiones difusas, intrínsecas. Estos pacientes presentan típicamente una breve duración de síntomas con afectación neurológica evidente. La neuroimagen es característica, y la biopsia no suele ser necesaria para el diagnóstico, ya que su ubicación y patrón de crecimiento se considera una contraindicación de la cirugía como opción terapéutica y los pacientes se tratan tradicionalmente sin confirmación histológica de diagnóstico mediante radioterapia, o entran en ensayos de tratamiento combinado con quimioterapia.

F.1 Hallazos clínicos y neuroimagen En más del 70% de los casos, los pacientes con gliomas difusos se presentan con una breve historia clínica caracterizada por la afectación de pares craneales, piramidal y cerebelosa. La neuroimagen muestra en la RM unos hallazgos característicos de un tumor infiltrante, hipodenso en T1 e hipertensos en secuencias T2, con un importante efecto de masa sobre estructuras adyacentes, englobando la arteria basilar (Figura 2).

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Figura 2 Paciente de 7 años con tumor de tronco intrínseco. Imagen de RM. Panel superior izquierdo: vista sagital. Tumoración hipointensa en T1 que engloba y distorsiona el bulbo. Panel superior derecho. Corte coronal. La tumoración se delimita desde bulbo hasta mesencéfalo en T2. Panel inferior izquierdo. Corte axial, tras contraste, la tumoración no se realza; se observa la arteria basilar englobada en la parte ventral del tumor. Panel inferior derecho. Corte axial: la secuencia T2 delimita mejor los márgenes del tumor que en la secuencia con contraste.

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Estos tumores crecen con epicentro habitual en la protuberancia. En su crecimiento engloban el bulbo y el mesencéfalo y no suelen atravesar la unión bulbo-medular.1,2,3 Las diversas secuencias utilizables con la RM (difusión, perfusión, espectroscopia) valoran las características del tumor y sus variaciones con el tratamiento.3 Otras técnicas de imagen metabólica como el FDG-PET no se han aplicado ampliamente en los tumores de tronco,1 aunque parece que otros marcadores como el PET-metionina pueden ser más útiles, ya que las imágenes muestran una eficacia superior del trazador para diferenciar Page 10 of 28

tejido normal del tumoral y determinar el posible grado de la lesión.4 Otros estudios prospectivos con la tecnología RM de tensor y análisis de tractografía parece que podrán aportar datos sobre las diferencias en el curso clínico de estos tumores.5

F.2 Patología La mayoría son gliomas malignos.1,2,6,7 El tipo más común de glioma es el astrocitoma fibrilar y los gliomas malignos (OMS grado 2-4), con posibilidad incluso de metastatizar en el neuroeje,8 aunque también se han descrito tumores neuroectodérmicos malignos.9

F.3 Pronóstico Los resultados del tratamiento son peores que los de cualquier otro tumor del SNC en esta edad, El tiempo medio hasta la progresión es el orden de 5–6 meses, el tiempo medio de supervivencia suele ser inferior a un año, y la supervivencia más allá de dos años del diagnóstico es inferior al 10%. Algunos factores como la duración y el tipo de presentación de síntomas y signos, así como la ubicación en el tronco cerebral parece que son de importancia pronóstica en la duración de la supervivencia. La supervivencia media sin tratamiento es de 20 semanas. 2, 10-14

F.4 Radioterapia El tratamiento clásico es la irradiación externa. La mayoría de los pacientes mejora significativa su estado neurológico tras la irradiación, pero el pronóstico final no varía. A lo largo de las dos últimas décadas se están llevando a cabo numerosos estudios en un intento de desarrollar tratamientos más eficaces. Se han efectuado técnicas de radioterapia hiperfraccionada y aumento de las dosis (de 64 hasta 78 Gy), sin embargo, estos ensayos no han Page 11 of 28

alterado de manera significativa el tiempo de progresión.2,15-17 El tratamiento “estándar" es la radioterapia, de 45 a 55 Gy, en fracciones diarias de 1,8 a 2,0 Gy. Con este tratamiento la mediana de tiempo hasta la progresión de la enfermedad es sólo de 5 a 7 meses, con una previsión de supervivencia global de 9 a 13 meses.2,18 En general, la radioterapia induce mejoría neurológica, permite la reducción o supresión de esteroides, y se asocia con la respuesta radiológica. La respuesta clínica (85%) suele ser superior a la respuesta radiológica (alrededor del 50%).13 No se ha demostrado una correlación clara entre respuesta clínica y la radiológica, ni tampoco cómo definir la respuesta radiológica, o si la evaluación debe basarse en la comparación de T1, T2, u otras secuencias, si los cambios quísticos deben interpretarse como radio necrosis o signos de progresión.2,13,19 Hasta el momento ningún tratamiento adyuvante ha demostrado añadir beneficio a lo la radiación.13,20,21

F.5 Quimioterapia Se han llevado a cabo múltiples ensayos, dada la imposibilidad de conseguir una citoreducción quirúrgica, y que la radioterapia sólo consigue un control temporal. Estos ensayos han utilizado como estrategias un único agente, diversas combinaciones de poliquimioterapia, incluso quimioterapia a altas dosis. Los derivados del platino y los inhibidores de la topoisomerasa parece que poseen algo más que un efecto aditivo en su interacción con la radioterapia, pero los resultados finales no demuestran cambios significativos en la supervivencia.1,2,13 También se ha intentado reproducir el efecto de la temozolomida combinada con radioterapia según el ensayo en adultos con astrocitomas de alto grado de la EORTC.22 El estudio en pacientes pediátricos con diferentes tumores cerebrales ha mostrado una eficacia interesante en meduloblastomas y gliomas de bajo grado, pero no en tumores de tronco.24 Otros estudios de única institución, comparando cohortes con diferentes tratamientos, tampoco han conseguido demostrar mejoras.20 En un amplio Page 12 of 28

meta-análisis sobre los tratamientos de los gliomas de tronco se aprecia que la mediana de supervivencia difiere sustancialmente entre los diferentes ensayos clínicos, sugiriendo un beneficio de supervivencia con algunas estrategias, pero con la dificultad de interpretación al variar los criterios de selección, definición y evaluación de la respuesta/progresión, o el diseño estadístico.13 Todos estos resultados reflejan el mal pronóstico de la enfermedad y la necesidad de efectuar ensayos cooperativos con uniformidad en los criterios de elegibilidad y las medidas de resultado.13,25

F.6 Biología y nuevas perspectivas Hasta la fecha los protocolos de tratamiento de los tumores intrínsecos han ignorado la histología del tumor y sus características biológicas, asumiendo que se son neoplasias de alto grado. Gilbertson realizó un análisis molecular en 28 pacientes en los que consiguió muestras de tumores difusos (en parte procedentes de necropsias) y encontró una gran proporción de tumores que expresaban EGFR, con una intensidad correlacionada con el grado tumoral. El análisis sugirió que la vía de señalización ErbB1 es importante para el desarrollo de estos tumores, por lo que podría ser una diana terapéutica en esta enfermedad. Los datos también indicaron que además de la amplificación y sobreexpresión de ErbB1 grado-dependiente existía expresión y mutación en TP53, con independencia del grado histológico.26 En relación a estos hallazgos, un ensayo reciente ha examinado el efecto de nimotuzumab (Ac monoclonal anti-EGFR) en una población de pacientes en recaída de gliomas malignos y tumores de tronco; entre los 22 niños con tumores de tronco, diez mostraron enfermedad estable y remisión parcial.27 Se espera que profundizando en el estudio biológico, en el futuro estos pacientes puedan beneficiarse de una terapia dirigida, basada en las anomalías moleculares que presenten los tumores individuales. El estudio de metilación del promotor de MGMT, la modulación de EGFR, la pérdida de PTEN, la expresión de VEGF, son posibles Page 13 of 28

dianas terapéuticas, aunque esto precisaría la práctica de pequeñas biopsias para la obtención de material tumoral. En la actualidad están en curso varios ensayos con nuevos agentes dirigidos a estas dianas, aunque de forma empírica y aún sin resultados concluyentes.1, 13, 28

F.7 Consideración sobre la corticoterapia paliativa La utilización de dexametasona es una práctica habitual como tratamiento sintomático de los tumores del SNC. Consigue aliviar temporalmente los síntomas de hipertensión intracraneal causados por el tumor, la cirugía o radioterapia. Sin embargo, su uso prolongado y sostenido conlleva inevitablemente al desarrollo de un síndrome de Cushing, una excesiva ganancia de peso, la miopatía proximal, desfiguración facial y corporal y cambios en la personalidad. (Figura 3)

Figura 3 Paciente con tumor de tronco y corticoterapia prolongada, mostrando los efectos adversos secundarios a este tratamiento como la obesidad cushingoide y numerosas estrías cutáneas.

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Si se utilizan de forma continuada para controlar los síntomas de la progresión tumoral aparecen todos ellos y como resultado, la calidad de vida remanente de este paciente y de su familia sufre aún más. Es recomendable no mantener rutinariamente el tratamiento con dexametasona ante los síntomas de Page 15 of 28

progresión. Es preferible prescribir tandas cortas, de 3 a 5 días de duración (510 mg/m2/día, o 0.16-0.32 mg/K/día, repartido en varias tomas, hasta un máximo de 16 mg al día). Una vez se alivian los síntomas, se suspende el tratamiento, pudiendo repetirse.21

F. Referencias Donaldson SS, Laningham F, Fisher PG: Advances toward an understanding of brainstem gliomas. J Clin Oncol 24:1266-1272, 2006 2 Freeman CR, Farmer JP. Pediatric brain stem gliomas: a review. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40: 265–71 3 Young Poussaint T, Phillips PC, Vajapeyam S et al .The Neuroimaging Center of the Pediatric Brain Tumor Consortium–Collaborative Neuroimaging in Pediatric Brain Tumor Research: A Work in Progress. AJNR 28:603– 07 4 Kracht LW, Miletic H, Busch S et al. Delineation of Brain Tumor Extent with [11C]L-Methionine Positron Emission Tomography Local Comparison with Stereotactic Histopathology . Clinical Cancer Research 2004; 10, 7163-7170. 5 Helton KJ, Phillips NS, Khan RB et al. Difusión Tensor Imaging of Tract involvement in children with pontine tumors. AJNR 2006; 27: 786-93. 6 Gilbertson, RJ. Ashley H, Hernan R et al. ERBB1 Is Amplified and Overexpressed in High-grade Diffusely Infiltrative Pediatric Brain Stem Glioma. Clin Can Res 2003; 9: 3620–3624. 7 Guillamo JS; Doz F; Delattre JY Brain stem gliomas. Curr Opin Neurol 2001; 14:711-5. 8 Gururangan, S, McLaughlin, CA, Brashears, J, et al. Incidence and patterns of neuraxis metastases in children with diffuse pontine glioma. J Neurooncol 2006; 77:207. 9 Zagzag D, Miller DC, Knopp E, et al. Primitive neuroectodermal tumors of the brain stem: investigation of seven cases. Pediatrics 2000; 106: 1045–1053 10 Albright, AL, Packer, RJ, Zimmerman, R, et al. Magnetic resonance scans should replace biopsies for the diagnosis of diffuse brain stem gliomas: a report from the Children's Cancer Group. Neurosurgery 1993; 33:1026. 11 Grigsby, P. W. Thomas, P. R. M. Schwartz, H. G. Fineberg, B. Irradiation of primary thalamic and brainstem tumors in a pediatric population: A 33-year experience. Cancer 60:2901- 2906; 1987. 12 Halperin, E. C. When, S. M. Scott, J. W. Djang, W. Oakes, W. J. Friedman, H. S. Selection of a management strategy for pediatric brainstem tumors. Med. Pediatr. Oncol 1989; 17:116-125. 13 Hargrave D, Bartels U, Bouffet E. Darren. Diffuse brainstem glioma in children: critical review of clinical trials Lancet Oncol 2006; 7: 241–48. 14 Littman, P. Jarrett, P. Bilaniuk, L. T. Rorke, L. B. Zimmerman, R. A.; Bruce, D. A.; Carabell, S. C.; Schut, L. Pediatric brain stem gliomas. Cancer 1980; 45:2787-2792. 15 Jennings MT, Freeman ML, Murray MJ: Strategies in the treatment of diffuse pontine gliomas: The therapeutic role of hyperfractionated radiotherapy and chemotherapy. J Neurooncol 1996; 28: 207-222. 1

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G. Tumores focales del tronco cerebral En este grupo se incluyen tumores que no corresponden al crecimiento infiltrante y difuso, sino que presentan en la RM unas características discretas, Page 17 of 28

están bien circunscritos, no evidencian un crecimiento invasivo local, ni edema. Según su ubicación anatómica se subclasifican en gliomas del mesencéfalo, de la unión bulbo-medular, dorsales exofíticos, y focales (sin crecimiento exofítico). El principal avance en los tumores de tronco ha sido definir la existencia de este grupo, ya que la mejora en las técnicas de neurocirugía (ecografía intraoperatoria, monitorización electrofisiológica, reconstrucción de imagen intraoperatoria, atención peri-operatoria), han hecho que la cirugía sea factible, o incluso el tratamiento de elección en algunos de estos tumores. (Figura 4)

Figura 4 Actitud ante los diferentes tumores de tronco infantiles. Adaptado de 4,11

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Histológicamente y a diferencia de lo que sucede en el tumor intrínseco, la mayoría son tumores de bajo grado, generalmente astrocitomas pilocíticos, con menor frecuencia fibrilares y más raramente, gangliogliomas.1 En las series pediátricas, la presencia en la RM de un tumor de tronco que capta contraste, corresponde habitualmente a tumores de bajo grado, aunque cabe recordar que hasta un 20% de los casos se deben a gliomas malignos,2 en cuyo caso la Neuroimagen proporciona datos sugestivos.

G.1 Clínica La mayoría de pacientes suelen siguen una historia relativamente larga de síntomas. Estos reflejan la ubicación del tumor, la existencia de hidrocefalia asociada, el tipo histológico y la edad del niño. Es frecuente que produzcan algún grado de rigidez cervical, o incluso presentarse con tortícolis. Los tumores focales de mesencéfalo o de la unión cérvico-medular pueden dar lugar a un déficit aislado de pares craneales o hemiparesia contralateral de larga evolución, respectivamente, siendo rara la hipertensión intracraneal. Los tumores dorsales exofíticos y los del tectum sí suelen debutar con síntomas de hipertensión intracraneal por hidrocefalia.3,4,5

G.2 Características neuroradiológicas En la RM suelen tener un tamaño pequeño (