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Tamizaje y Diagnóstico Genético j

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Teresa Ortiz Picón, MD Endocrinóloga pediatra y de la adolescencia Laboratorio de Investigación Hormonal Asesora programa Genetics Plux Hospital Militar Central - Universidad Militar Nueva Granada

Introducción Cuando hablamos de tamizaje neonatal en Colombia solo tenemos presente el hipotiroidismo congénito, entidad que fue aprobada para tamizaje por la Resolución 412, Decreto 1544 del 2000 y Resolución 3384 del 29 de diciembre del 2000 del Ministerio de la Salud; se reglamentó la obligatoriedad del tamizaje para todos los recién nacidos vivos, el cual debería realizarse en sangre de cordón; sin embargo, son muchas las entidades que pueden diagnosticarse por tamizaje y evitar en el recién nacido serios problemas que conllevan a un altísimo costo económico y social, teniendo en cuenta que en la mayoría de los trastornos metabólicos las consecuencias clínicas se desarrollan en el período neonatal.

Generalidades La fenilcetonuria (FCU) es el primer trastorno metabólico que se supo se beneficiaría con un tratamiento temprano al eliminar de la dieta la fenilalanina; luego el desafío fue cómo diagnosticarla en los lactantes antes de presentar el daño neurológico. La historia nos relata lo siguiente:

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En 1934, la FCU es descubierta por el Dr. Asbjorn Folling de Noruega (test cloruro férrico).

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En 1939, George Jervis encuentra que esta es una enfermedad heredada y asociada con elevación de fenilalanina. En 1953, Horst Bickel (alemán) instaura la dieta baja en fenilalanina como tratamiento de la entidad. En 1960, el Dr. Robert Guthrie vence el desafío al desarrollar un ensayo sencillo de inhibición bacteriana para la fenilalanina que solo requería de una pequeña cantidad de sangre total para ser analizada en papel de filtro.

Hacia mediados de la década de los 60, muchos Estados en USA inician programas para la detección de la FCU y es en Massachussetts donde se inicia el tamizaje y luego, en 1973, 43 Estados adoptan la medida.

El éxito de la detección de la FCU condujo a investigar otros trastornos metabólicos, como la galactosemia, enfermedad de la orina de jarabe de arce y homocistinuria (todas similares en principio a la FCU), para que fueran tamizados en la misma muestra de papel de filtro, luego se agregó la prueba para hipotiroidismo congénito; en Quebec y Pittsburgh optimizando el tamizaje hacia el año 1974. Han transcurrido cuatro décadas de tamizaje: 1963-2008, desde el inicio con la fenilcetonuria;

Luis Fernando Teresa Ortiz Gómez Picón,Uribe MD

la expansión mínima en los primeros 30 años pasó de solo 5-7 “nuevas pruebas” disponibles en los 70 y 80, aun con un avance tan importante como la espectrometría de masa tandem, validado en 1990, que ofrece un nuevo panel con 30 enfermedades en un test y diagnostica actualmente aproximadamente 80 entidades.

3. Proteína plasmática asociada al embarazo (Papp-a) y subunidad beta libre de la gonadotrofina coriónica humana (beta hCGlibre).

1 de 800 RN o 5.000 de 4,1 millones nace con una condición letal.

¿Qué es el tamizaje? Es la identificación entre individuos aparentemente sanos de aquellos que están en riesgo de sufrir una enfermedad o desorden metabólico que justifica la aplicación de una prueba diagnóstica para tomar medidas de acción preventiva. La cifras referentes a las muertes neonatales son muy preocupantes: 10,6 millones de niños mueren cada año (OMS, 2005). Los recién nacidos (RN) corren el mayor riesgo; de todas las muertes infantiles que se producen al año, cuatro millones ocurren entre los RN; más de 10.000 RN mueren en un día (Lawn et al., 2004). El 99% de estas muertes ocurre en países de ingresos medios/bajos y en las zonas más vulnerables. La mortalidad neonatal representa el 40-70% de la mortalidad infantil. El riesgo de morir el primer día de vida es del 60%, y de todas las muertes neonatales, ¾ ocurren la primera semana de vida.

1.000.000 de RN mueren el primer día. ¿Dónde está la medicina preventiva? Entre las semanas 10 a 14 de gestación (tres meses), es posible la evaluación del embarazo utilizando múltiples marcadores. Los más utilizados en la actualidad son: 1. Edad materna. 2. Translucencia nucal (TN).

¿Qué es error innato del metabolismo? El error innato del metabolismo (EIM) se define como un defecto enzimático en el metabolismo de aminoácidos, carbohidratos, ácidos grasos, o en el metabolismo energético mitocondrial. Una enzima es una sustancia que induce o acelera una reacción química sin sufrir ninguna alteración/modificación por sí misma.

Epidemiología

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40 x 100.000 RN: EIM (Canadá). 24 x 100.000 RN: acidemias orgánicas, acidosis láctica, galactosemia y ciclo de la urea. 8 x 100.000 RN: enfermedad lisosomal. 3 x 100.000 RN: enfermedad mitocondrial. 3-4 x 100.000 RN: enfermedad peroxisomal. 2-3 x 100.000 RN: depósito del glucógeno.

British Columbia (1969-96).

¿Cuándo se sospecha? Debe sospecharse cuando existe historia familiar de muertes no explicadas:

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Afección de múltiples órganos y sistemas. Malformaciones. Alteraciones neurológicas. Falla en el crecimiento.

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Programa Nacional de Tamizaje y Diagnóstico Genético

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Síndrome convulsivo.

Infección severa o frecuente. Hepatomegalia/cardiomegalia.

Clínica Se encuentran formas atenuadas en niños mayores y adolescentes y los signos son:

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Vómito, signo frecuente en lactante, manejado como reflujo gastroesofágico e hipertrofia pilórica. Dismorfismo facial. Anomalías múltiples, no excluyen enfermedad metabólica.

Las más frecuentes que se pueden diagnosticar bajo estas circunstancias son: – Aciduria glutárica tipo II. – Enfermedades peroxisomales: Zellweger, acidemia pipecólica. – Hijos de madre con fenilcetonuria.

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Deterioro con acidosis láctica: deficiencia energética: desorden en la fosforilación oxidativa: oxphos. Compromiso hepático: galactosemia, fructosuria, tirosinemia. Falla cardíaca o arritmia: FAO-oxphos. Hipoglucemia: glucogenosis, hiperinsulinismo, FAO. Crisis aisladas: déficit de piridoxina, ácido folínico, serina y déficit del transportador de glucosa. Madre con síndrome de Hellp: defecto oxidación ácidos grasos: FAO.

Evolución clínica En los casos severos se presenta vómito, anorexia, respiración profunda y rápida, trastorno de conciencia: letargia, coma y muerte.

– Acidosis láctica.

Los factores de riesgo en un RN para padecer un EIM son los antecedentes de consanguinidad parental, muerte neonatal en hermanos y varones, familiares con enfermedades neurológicas, preferencias dietéticas en hermanos. Debe sospechar un EIM cuando un niño presenta alteraciones en la orina, cambios en el olor corporal, anemia inexplicada, pérdida auditiva, alteraciones oculares, alteraciones cutáneas. Los RN pueden tener un intervalo de 24-48 horas asintomático, rechazo a la alimentación, olor peculiar, disfunción del tallo cerebral, hipertensión endocraneana, respiración anormal y mioclonus al estímulo.

Presentación neonatal El RN presenta:

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Deterioro neurológico en jarabe de arce, acidosis metilmalónica, propiónica y UCED (defectos enzimáticos, ciclo de la urea).

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En la FCU no tratada, el 50% de los niños tiene un coeficiente intelectual (CI) < 35; el 45% tienen CI entre 35-67 y el 5%, > 67, llevándolos a retardo mental, convulsiones hipopigmentación y rash.

¿Por qué el tamizaje neonatal?

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La detección temprana servirá para prevenir la evolución de la enfermedad y/o minimizar las consecuencias adversas de estas patologías. En muchos casos, con la posibilidad de instaurar manejos tempranos, se evitan complicaciones y manejos costosos posteriores.

Las recomendaciones del Colegio Americano de Genética Médica incluyen dos pasos: 1. Hacer un estudio que evalúe características de 84 desórdenes (calidad del test, seguimiento y manejo). 2. Establecer basados en la evidencia y opinión de expertos la sobrevida.

Luis Fernando Teresa Ortiz Gómez Picón,Uribe MD

Recién nacidos “normales” al nacimiento que con un manejo adecuado y temprano pueden tener un desarrollo normal. Incidencia x enfermedades específicas

Glucosa 6 fosfato deshidrogenasa

1/1.000

Hemoglobinopatías

1/2.000

Hipotiroidismo congénito

1/4.000

Fenilcetonuria

1/13.000

Def. desh. cad. med. ACYL-COA

1/15.000

Hiperplasia adrenal congénita

1/16.000

Acidemia glutárica tipo I

1/30.000

Galactosemia

1/45.000

Acidemia metilmalónica

1/50.000

Acidemia propiónica

1/50.000

Otros desórdenes de AA

1/50.000

Otros des. oxidac. ácidos grasos

1/50.000

Otros desórdenes de ácidos orgánicos

1/50.000

Deficiencia de biotinidasa

1/80.000

Acidemia isovalérica

1/100.000

Requisitos para el tamizaje neonatal 1. Evitar causar daños graves e irreversibles. 2. Carecer de signos clínicos en período neonatal. 3. Poseer un tratamiento efectivo ante la instalación precoz. 4. Tener una incidencia suficientemente alta para justificar su investigación.

5. Existir un conocimiento acabado del curso clínico de la enfermedad. 6. Contar con métodos bioquímicos de diagnóstico y confirmación sensibles, específicos, sencillos y de bajo costo. 7. Disponer de un sistema adecuado de recolección, transporte y almacenamiento de muestras.

Los componentes para un tamizaje neonatal exitosos son la educación para profesionales y padres, el seguimiento de resultados alterados, la prueba confirmatoria, el manejo médico y seguimiento periódico y el sistema de calidad, pues estos factores permiten el éxito y la seguridad para la detección neonatal de EIM, constituyendo así una de las más contundentes herramientas que se ha desarrollado en la profilaxis y prevención en la pediátrica moderna.

Toma de la muestra El tiempo ideal de colección de la muestra es durante las primeras 24-48 horas del RN, especialmente de los críticamente enfermos. El sitio ideal de colección de la misma es en el hospital, pero, si el RN ha sido dado de alta, existe la alternativa de tomarla en casa. Es esencial obtener la muestra antes de transfundir al bebé. En caso de transfusión, deberá esperarse 14 días para recolectarla. El reporte en línea debe hacerse a través de la internet. La tecnología es especial, debe tener códigos de seguridad, permitir la búsqueda e impresión de resultados individuales, que estén disponibles en un promedio de 48 horas luego del ingreso de la muestra al laboratorio.

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Programa Nacional de Tamizaje y Diagnóstico Genético

Lecturas recomendadas 1. Serving the family from birth to the medical home. A report from the Newborn Screening Task Force convened in Washington DC, May 10-11, 1999. Pediatrics 2000;106(2 Pt 2):383-427.

6. Waisbren SE, Read CY, Ampola M, Brewster TG, Demmer L, Greenstein R, et al. Newborn screening compared to clinical identification of biochemical genetic disorders. J Inherit Metab Dis 2002;25(7):599-600.

2. Albers S, Waisbren SE, Ampola MG, Brewster TG, Burke LW, Demmer LA, et al. New England Consortium: a model for medical evaluation of expanded newborn screening with tandem mass spectrometry. J Inherit Metab Dis 2001;24(2):303-4.

7. Wilcken B, Wiley V, Hammond J, Carpenter K. Screening newborns for inborn errors of metabolism by tandem mass spectrometry. N Engl J Med 2003;348(23):2304-12.

3. Filiano JJ, Bellimer SG, Kunz PL. Tandem mass spectrometry and newborn screening: pilot data and review. Pediatr Neurol 2002;26(3):201-4. 4. Schoen EJ, Baker JC, Colby CJ, To TT. Cost-benefit analysis of universal tandem mass spectrometry for newborn screening. Pediatrics 2002;110(4):781-6. 5. Insinga RP, Laessig RH, Hoffman GL. Newborn screening with tandem mass spectrometry: examining its cost-effectiveness in the Wisconsin Newborn Screening Panel. J Pediatr 2002;141(4):524-31.

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8. American Academy of Pediatrics Newborn Screening Authoring Committee. Newborn screening expands: recommendations for pediatricians and medical homes– implications for the system. Pediatrics 2008;121(1):192217. 9. Clarke J. A clinical guide to inherited metabolic diseases. 3ª ed. 2006.