PSICONEUROINMUNOLOGIA: UNA CIENCIA AL SERVICIO DEL SER HUMANO MECANISMOS QUE CONDUCEN A INMUNOPATOLOGÍA Marianella Castés Boscán, PhD Laboratorio de Psiconeuroinmunología, Cátedra de Inmunología, Instituto de Biomedicina, Escuela J.M. Vargas, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela, Apdo.4043, Caracas, Venezuela. e.mail: [email protected]. "Las personas deben empezar a darse cuenta en que extensión el cuerpo que le presentan a la medicina para diagnóstico y tratamiento, es un cuerpo con una profunda experiencia e inteligencia significativa, informado acerca de sí mismo y su ambiente, e influido por su propia sensibilidad y conciencia." George F. Solomon En la presente ponencia abordaremos una actualización de las bases científicas de la Psiconeuroinmunología, para luego analizar las implicaciones que este conocimiento fundamental tiene para el ser humano. Haremos hincapié en aquellos aspectos actuales y del futuro inmediato en el cual el conocimiento que se deriva de esta disciplina está incidiendo en cambios de patrones, creencias y conductas, y como esto influye en el auténtico bienestar de las personas. I.- PSICONEUROINMUNOLOGÍA: SUS BASES CIENTÍFICAS El sistema nervioso tiene la capacidad de regular casi todos los órganos y sistemas del organismo, incluyendo el cardiovascular, gastrointestinal y el sistema endocrino. En contraste, se pensaba que el sistema inmunológico era relativamente autónomo y que se regulaba internamente por citoquinas producidas por las propias células inmunológicas. Sin embargo, recientemente se han acumulado evidencias provenientes de diversos campos que demuestran que el sistema nervioso y el sistema inmune se pueden comunicar en una forma bidireccional (Solomon, 1968, Ader, 1975; Locke y col., 1984). Más aún, se ha propuesto que esta comunicación puede ser esencial para el correcto funcionamiento del sistema inmune y del propio sistema nervioso. La Psiconeuroinmunología (PNI) es la ciencia transdisciplinaria que estudia las interacciones y comunicación bidireccional entre el comportamiento, el SNC, el sistema endocrino y el sistema inmunológico (Figura 1). Las evidencias son de dos tipos: a) evidencias directas que apoyan la interacción entre el sistema nervioso y el sistema inmune, de

tipo anatómicas y fisiológicas y que indican una relación directa entre estos dos sistemas; b) evidencias indirectas que demuestran que durante disturbios psicológicos, el sistema inmune se puede alterar, lo que puede influir en la resistencia a las enfermedades y el curso de las mismas. Los aspectos clínicos de la PNI van desde el entendimiento de los mecanismos biológicos bajo la influencia de factores psicosociales, hasta los aspectos biorregulatorios que incluyen la red compleja de interacciones generadas por los sistemas neuroendocrino e inmunológico, en el mantenimiento de la salud y en la lucha contra las enfermedades (Solomon, 1993, 1995).

II-EVIDENCIAS ANATÓMICAS, FISIOLÓGICAS Y FUNCIONALES QUE DEMUESTRAN QUE EL SNC, EL SISTEMA ENDOCRINO Y EL SISTEMA INMUNOLÓGICO SE COMUNICAN ENTRE SÍ. II.1. - Evidencias anatómicas Extensivas investigaciones en esta área han determinado los criterios de neurotransmisión que expondremos a continuación: 1.) Existen compartimientos específicos en los órganos linfoides que llevan a cabos funciones específicas; 2.) Las fibras nerviosas, noradrenérgicas (NA),

peptidérgicas y colinérgicas inervan selectivamente mucho de estos compartimientos tanto en los órganos primarios como en los secundarios (Felten, 1985, 1992). Se ha observado que hay una mayor densidad de inervación peptidérgica y NA en áreas de células T, y solo muy ocasionalmente se encuentran fibras nerviosas en áreas dependientes de linfocitos B.. En los órganos linfoides existen también sitios que contienen una mezcla tanto de macrófagos como de linfocitos T y B, que es donde generalmente ocurre la presentación antigénica, y se ha visto que éstas áreas muy a menudo están inervadas densamente por nervios que contienen noradrenalina y neuropéptido Y (NPY). 3.) Los neurotransmisores liberados en estos nervios pueden influir en funciones específicas de las subpoblaciones de células en estos sitios (Felten, 1996). Además esta comunicación es bidireccional ya que también se ha demostrado que productos de las células inmunes tales como citoquinas y quimoquinas pueden ser liberadas por las células linfoides y modular la actividad terminal nerviosa, su viabilidad y la liberación de neurotransmisores (Bellinger y col., 1992; Brenneman, 1992) . Adicionalmente, estos productos pueden entrar en la circulación para proporcionar una retroalimentación al CNS. 4.) Se ha demostrado también la presencia de receptores en los linfocitos (Staehelin y col., 1985), macrófagos (Abrass y col., 1985) y neutrófilos (Davies y Lefkowitz, 1980). 5.) El desarrollo de ciertas enfermedades, especialmente enfermedades autoinmunes, dependen de interacciones complejas en múltiples sitios, entre el sistema inmune y el nervioso (Bellinger y col., 1998; Brenneman y col., 1993). Dependiendo de cómo los nervios del tejido linfoide responden a una respuesta inmune determina si ésta podrá eliminar exitosamente el antígeno y regresar al estado de homeostasis, o si por el contrario puede precipitar o determinar la severidad de una inflamación neurogénica y/o estados de inflamación crónica (Stead y col., 1987). II.2.- Evidencias funcionales Las evidencias funcionales provienen de las lesiones practicadas en diversas regiones del cerebro, lo cual redunda en una alteración de diversos parámetros de la respuesta inmunológica (Berczi y Nagy, 1991). Por ejemplo, lesiones electrolíticas del hipotálamo se han asociado con una variedad de alteraciones inmunológicas, incluyendo disminución de fenómenos tales como la anafilaxia, hipersensibilidad retardada, producción de anticuerpos y rechazo de transplante (Luparello y col., 1964; Macris y col., 1970). Por el contrario, lesiones en el hipocampo resultan en un aumento del número de células esplénicas, mientras que lesiones en otras regiones producen una disminución del número de esas células (Brooks, 1982).

También existen algunas evidencias de lateralidad, en la relación entre las regiones del cerebro y la inmunidad. En algunos estudios, cuando las lesiones se producen en la neocorteza izquierda se suprimen ciertas respuestas de células T, en cambio cuando las lesiones se dan en el lado derecho este fenómeno no ocurre ( Biziere y col., 1985). II.3.- Evidencias fisiológicas Las evidencias fisiológicas han demostrado que las células de órganos primarios y secundarios del sistema inmunológico, son capaces de producir hormonas y neurotransmisores, mientras que las glándulas endocrinas clásicas, y componentes del sistema nervioso, como neuronas y células gliales pueden producir gran variedad de citoquinas. De hecho la distinción entre lo que es un neurotransmisor y una citoquina cada vez se hace más difusa, ya que los nervios pueden sintetizar citoquinas como la IL-1, IL-6 y la células del sistema inmune a su vez pueden sintetizar y secretar neurotransmisores o neurohormonas como la CRH (hormona liberadora de corticotropina), el NPY y el péptido vaso-intestinal (VIP). Así mismo, se ha comprobado que puede ocurrir tanto modulación sinergística, como contrasinergística, entre los neurotransmisores y las citoquinas o entre dos neurotransmisores. Además, las células de los sistema sinmune y neuroendocrino expresan receptores para todos estos tipos de moléculas. Las evidencias que apoyan estos conceptos se han agrupado y serán expuestas a continuación: II.3.1) Evidencias que indican que los leucocitos pueden producir hormonas, neurotransmisores y neuropéptidos: Hasta el momento se han identificado más de veinte péptidos neuroendocrinos y/o su ARNm en células del sistema inmune, que probablemente median efectos autocrinos, paracrinos o endocrinos en la fisiología de los sistemas inmune y neuroendocrino. En algunos casos, las moléculas son idénticas a la producida por el sistema neuroendocrino, como la ACTH, o tienen ligeras modificaciones, como las endorfinas y el Péptido Vasoctivo Intestinal (VIP). Otras hormonas y neurotransmisores producidos por los leucocitos son: Tirotropina (TSH), CRH, Gonadotropina Coriónica (CG), Hormona de Crecimiento (GH), Hormona Luteinizante (LH), Prolactina, Arginina Vasopresina (AVP), NPY, Oxitocina, Somatostatina, Sustancia P (Blalock, 1994). El timo, órgano central del sistema inmune, se ha definido tradicionalmente, como un órgano neuroendocrino. Este concepto se

asignó exclusivamente por su producción de hormonas tímicas, que tienen un papel muy importante en el buen funcionamiento de la respuesta inmune. Sin embargo, además de las hormonas tímicas tradicionales al presente se han descrito diferentes mediadores neuroendocrinos que también son producidos en el timo, entre ellos los siguientes (Wilder, 1995): Hormona liberadora de Hormona luteinizante (LHRH), Sustancia P, Hormona estimuladora de tirotropina (TSH), Somatostatina, CRH, ACTH, Oxitocina, Endorfinas, Prolactina, VIP, Norepinefrina, Encefalinas, GH, Neurofisina, AVPLH, Desoxicorticoesterona. Por otro lado, las células T producen proteínas que influencian el crecimiento y diferenciación de varias células neurales, en algunos casos estos factores se han identificado y se han caracterizado parcialmente, entre ellos el Factor promotor de crecimiento de células gliales (GGPF) y el Factor de crecimiento de Oligodendrocitos (Goetzl, 1990). II.3.2) Evidencias que indican que los leucocitos, expresan receptores en la membrana para una diversidad de hormonas, neurotransmisores y neuropeptidos: Para una regulación neuroendocrina de la respuesta inmune, se necesita que las células que integran el sistema inmune, expresen en su membrana receptores específicos para péptidos neuroendocrinos. Se ha demostrado que las células inmunitarias tienen sitios de unión de alta afinidad para la mayoría de los péptidos neuroendocrinos conocidos. Así, se han descrito: 1) Receptores en el modelo humano para: péptidos (encefalinas, endorfinas, y dinorfinas), prolactina, y ACTH.

opioides

2) Receptores en modelos experimentales para: GH, Prolactina, Sustancia P, VIP, así como receptores para Hormonas Liberadoras entre ellas, CRH, TRH y la Hormona Liberadora de Hormona de Crecimiento (GHRH). Estudios bioquímicos y fisicoquímicos han demostrado similitud entre los receptores para ACTH o para péptidos opioides, obtenidos de células del sistema inmune o del neuroendocrino ( Blalock, 1988, 1994).

II.3.3) Evidencias neurotransmisores inmunoregulador:

que indican que y neuropeptidos

las hormonas, tienen efecto

Múltiples tipos de células, pueden ser blanco de péptidos neuroendocrinos, estas incluyen células del sistema inmune, células accesorias y células del epitelio vascular. Asimismo, estos péptidos pueden ejercer un efecto directo sobre células inmunitarias o un efecto indirecto sobre la función inmune, a través de la liberación de citoquinas, mediadores de inflamación, y otras moléculas señaladoras, o a través de alteraciones en la actividad de fibras nerviosas en los órganos linfoides, o más aún, a través de acciones sobre los vasos sanguíneos ,lo cual influencia el tráfico de los linfocitos , la permeabilidad vascular, y el flujo sanguíneo ( Bellinger , 1992,2001). La literatura existente acerca del efecto de hormonas y neurotransmisores sobre la respuesta inmune es muy extensa, y con resultados contradictorios, sin embargo, al presente se pueden agrupar muchas de estas moléculas, en base a los efectos más frecuentemente descritos, en modelos experimentales tanto in vivo como in vitro. Un resumen de los efectos sobre la respuesta inmune, de los péptidos neuroendocrinos más estudiados son los siguientes: INMUNOESTIMULADORES: Sustancia Dehidroepiandrosterona (DHEA), GH.

P,

Prolactina

INMUNOSUPRESORES: Glucocorticoides, ACTH, Adrenalina Serotonina y Hormona estimuladora de melanocitos (MSH)

y

INMUNOMODULADORES: Opioides, VIP, Hormonas sexuales, CRH y Hormona estimuladora de melanocitos (MSH) II.3.4 Evidencias que indican que células residentes en el sistema nervioso producen citoquinas inmunológicas: La interacción de los sistemas nervioso e inmune después del desarrollo, está restringida principalmente a los casos de infecciones patogénicas y lesiones traumáticas. El macrófago es la célula inmunitaria más frecuentemente asociadas con lesiones y su papel como en cualquier otro órgano es el de remodelar el tejido dañado y promover la cicatrización. Las actividades de éstas células, incluyen entre otras, la secreción de un amplio espectro de citoquinas que poseen propiedades tróficas, mitogénicas y quimiotácticas. Estas actividades, afectan el comportamiento de las células residentes en el área vecina al daño.

Debido a esto, los macrófagos son los principales productores de citoquinas en los sitios de lesión, pero las células residentes, especialmente los astrocitos pueden servir también de fuente primaria para múltiples factores de crecimiento y citoquinas. Algunas de las citoquinas producidas por macrófagos, también son producidas y secretadas por los astrocitos, como son IL-1, TNF y TGF-ß. Además, los astrocitos producen otras citoquinas, como los Factores Estimulantes de Colonias (CSFs) que pueden a su vez actúar sobre los macrófagos, determinando una retroalimentación paracrina, donde factores derivados de células sanguíneas y citoquinas derivadas de células astrogliales se regulan mutuamente ( Rev en Lotan y Schwartz, 1994). Las células microgliales del SNC, que se derivan de monocitos en sangre, producen muchas de las citoquinas sintetizadas por otros fagocitos mononucleares, entre ellas, IL-1, IL-3, IL-6. Por otro lado, las microglias, tambien procesan antígenos, expresan moléculas MHC clase II y por lo tanto actúan como células presentadoras de antígeno. Los astrocitos producen IL-1, IL-3, IL-6, IFN-alfa , IFN-ß, TNF-alfa, y GMCSF, en algunos casos solo después de ser estimulados por otras citoquinas o por endotoxina. Estas células normalmente no expresan moléculas MHC clase II, pero lo pueden expresar por acción del IFN, y así presentar antígeno a los linfocitos T (Rev. en Goetzl y col. 1990). Otra fuente de citoquinas son las neuronas dañadas, que liberan TGF-ß y Factor de Crecimiento de Fibroblastos (FGF) en el sitio de la lesión ( Rev en Lotan y Schwartz 1994). En base a lo reportado en la literatura, las citoquinas producidas por células residentes en el sistema nervioso, se pueden resumir de la siguiente manera: IL-1: Producida por Macrófagos/microglias, astrocitos y actúan sobre astrocitos. IL-6: Monocitos/microglias, astrocitos, fibroblastos y actúan sobre astrositos y oligodendrocitos. TNF: Macrófagos/microglias, astrositos y actúan oligodendrocitos y células endoteliales vasculares.

sobre

astrocitos,

TGF-ß: Macrófagos, astrocitos, neuronas y células del endotelio vascular y actúan sobre astrocitos y macrófagos. CSFs: Astrocitos y neuronas y actúan sobre microglias y macrófagos.

II.3.5) Evidencias que indican que las citoquinas leucocitarias tienen efecto sobre el sistema neuroendocrino La producción de ciertas citoquinas en infecciones, o en el transcurso de una respuesta inmune afectan el comportamiento y la función del SNC, mediando la respuesta febril, la fatiga, la disminución del apetito, la somnolencia que acompañan estos estados. El fenómeno conocido como comportamiento de la enfermedad ("sickness behaviour) es un buen ejemplo de esto. El comportamiento de la enfermedad se define como una constelación de síntomas no específicos que acompañan la inflamación y la infección y que incluye, fiebre, cambios fisiológicos y de comportamiento, que produce: letargia, somnolencia, depresión, falta de apetito y sed y disminución de la exploración social. El comportamiento de la enfermedad es la expresión de una estrategia altamente organizada que es crítica para la sobrevivencia del organismo. La enfermedad es una motivación, que se define como, un estado central que reorganiza la percepción y la acción ante una amenaza de infección por patógenos (Miller, 1964; Hart, 1988) . Un individuo enfermo no tiene las mismas prioridades que una persona sana (Figura 2), esta reorganización de prioridades está demostrado que está mediada por efecto de las citoquinas IL-1, IL-6 y TNF-alfa (Dantzer, 1999, 2001; Meyers, 1999).

También es importante mencionar a este respecto que hoy en día se sabe sin lugar a dudas que las citoquinas son capaces de atravesar la barrera hemato-encefálica por diversos tipos de mecanismo que van desde el transporte saturable, reabsorción y la simple fuga (Banks, 2001). En el sistema neuroendocrino también se ha encontrado una amplia distribución de receptores específicos para citoquinas. Así, se han localizado receptores para la IL-1 en hipocampo, hipotálamo y glándula pituitaria. Estos receptores tiene características bioquímicas parecidas a los descritos para el sistema inmune (Falaschi y col. 1994). Por otro lado, diferentes citoquinas estimulan el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA), en diferentes sitios de acción ( bien sea en hipotálamo, o en pituitaria o glándulas adrenales). La IL-1 activa el eje HPA, con estimulación de ACTH y liberación de catecolaminas por un mecanismo que envuelve liberación de CRH hipotalámico, lo cual consecuentemente estimula la liberación de glucocorticoides. De manera similar la IL-6 también es un potente estimulador de la secreción de cortisol adrenal como consecuencia de la activación del eje HPA, por aumento del CRH (Wilder, 1995). Sin embargo, en el caso de IL-2 y TNF, que también activan el eje HPA, parece que los mecanismos son diferentes (Weigent y col. 1990). El IFN causa un aumento en la producción de esteroides por células adrenales en forma similar a la inducida por la ACTH, induce la síntesis de melanina por células de melanoma en forma similar a la inducida por la MSH, excita neuronas y tiene efectos similares a los opioides (Weigent y col. 1990). Por otro lado, las citoquinas son capaces de alterar la actividad bioeléctrica de neuronas en ciertas regiones del cerebro. En relación a esto, se ha reportado que la administración intracerebral de IL-1 y de IL-2 produce aumentos significativos en la frecuencia de descarga neuronal. Además, otra serie de estudios ha demostrado, que diferentes citoquinas que incluyen a la IL-5, IL-7, IL-9 y TGF-ß, están involucrados en la diferenciación neuronal ( Savino y Dardenne 1995). Todas estas evidencias han permitido proponer que hormonas derivadas de los leucocitos sirven como reguladores endógenos del sistema inmune, así como mensajeros de la información del sistema inmune al sistema neuroendocrino. Así mismo, las citoquinas u otros productos de secreción del sistema inmune pueden determinar la estimulación directa de las fibras nerviosas sensoriales.

III.- COMUNICACIÓN ENTRE EL SISTEMA INMUNE Y EL SISTEMA NERVIOSO Numerosos estudios indican que el cerebro responde a cambios inmunológicos. Como explicamos anteriormente, ha sido demostrada una regulación neuro-endocrina de la respuesta inmune. Sin embargo, para que un circuito regulador se establezca debe ocurrir que cuando las condiciones básales del sistema a regular, en este caso el sistema inmune, se modifican, este sistema tiene que enviar algún mensaje que informe al sistema que ejerce la regulación (las estructuras neuroendocrinas), sobre su estado actual. A su vez, el sistema que ejerce la regulación tiene que responder emitiendo señales apropiadas (hormonas y neurotransmisores). Luego, estas señales, derivadas del sistema que ejerce la regulación, tienen que ser capaces de modificar el sistema a ser regulado, es decir el sistema inmune. Estos postulados se cumplen para el sistema inmune y el sistema neuro-endocrino. Es así, que Besedovsky y colegas (1977), demostraron que la inoculación de ratas con glóbulos rojos de carnero producía un aumento significativo en las células hipotalámicas 5 días después de la inyección. Del conjunto de estos estudios se han podido extraer diversas conclusiones sobre estas interacciones: III.1.- La respuesta inmune induce respuestas endocrinas Se ha demostrado un aumento en los niveles de corticosterona plasmática durante el pico de la respuesta inmune en ratas y ratones que recibieron eritrocitos de carnero. La magnitud del incremento es proporcional a la magnitud de la respuesta inmune, y los niveles de glucocorticosteroides alcanzados son inmunosupresores (Besedovsky y col., 1979). Los aumentos en los niveles de corticosterona son acompañados por aumento en los niveles plamáticos de ACTH. III.2.- La respuesta inmune induce respuestas autonómicas Precediendo al pico de la respuesta inmune a eritrocitos de carnero, se ha observado una disminución en el contenido de noradrenalina (NA) en el bazo (Besedovsky, 1979, 1983). En órganos no inmunológicos no se observan cambios similares. Estos datos sugieren que la respuesta inmune puede inhibir la actividad de fibras simpáticas que inervan órganos linfoides, favoreciendo el desarrollo de la respuesta inmune y también modificando el flujo sanguíneo en los órganos inmunológicos, favoreciendo la recirculación de células linfoides.

III.3 La respuesta inmune induce cambios en el sistema nervioso central Estudios electrofisiológicos han demostrado que durante la respuesta inmune se produce un aumento en la frecuencia de descargas de neuronas del hipotálamo medio. El máximo aumento se detecta en el día pico de la respuesta inmune. Estudios bioquímicos han demostrado que la síntesis de NA disminuye en el hipotálamo y en el tallo encefálico durante el pico de la respuesta inmune a eritrocitos de carnero (Besedovsky 1983). Los cambios neuro-endocrinos y centrales observados durante la respuesta inmune deben ser mediados por señales originadas en elementos del sistema inmune. Así se ha podido demostrar que la IL-1, la IL-6 y el TNF (factor de necrósis tumoral) son capaces de estimular el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (Besedovsky y col., 1991). IV. - RESPUESTA INMUNOLÓGICA Y CONDICIONAMIENTO Una de las primeras observaciones que implicaban un papel para el SNC y la respuesta inmune fue la demostración en 1926 de un condicionamiento clásico de la respuesta de leucocitos a un antígeno (Metalnikov y Chorine, 1926). Más reciente, Ader y Cohen, 1975, condujeron unos experimentos sumamente elegantes confirmando el condicionamiento de la respuesta inmunológica. Se utilizó la ciclofosfamida (CF) como estímulo no-condicionado (ENC). El agua con sacarina fue usada como estímulo condicionado (EC). El ENC fue apareado con el EC, es decir la CF y el agua con sacarina fueron administrados a un grupo de ratas simultáneamente. Así mismo, el ENC, y el agua con sacarina fueron administrados solos a un grupo de ratas. Las ratas expuestas a la combinación del ENC-EC apareados y luego al EC (agua con sacarina) solamente, demostraron una respuesta de anticuerpos contra glóbulos rojos de carnero disminuida, en comparación con los animales que recibieron los estímulos por separado. Así, el efecto supresor de la CF fue inducido en respuesta al agua con sacarina sola, indicando un condicionamiento clásico de la respuesta inmune. Otros investigadores han logrado replicar estos estudios y han demostrado por ejemplo que la actividad de las células NK puede ser aumentada a través de un condicionamiento clásico (Solvason y col., 1988). Este fenómeno tiene implicaciones biológicas ya que el mismo ha sido usado para modificar el resultado de una enfermedad autoinmune parecida al lupus eritematoso sistémico (LES)

en un modelo experimental de las ratas NZBXNZW que son susceptibles al LES (Ader y Cohen, 1981, 1982). V- MODELO DE INTERACCIÓN ENTRE EL SNC, EL SISTEMA ENDOCRINO Y EL SISTEMA INMUNOLÓGICO: EFECTO DEL ESTRÉS Estrés es la respuesta del organismo a influencias ambientales las cuales tienden a empujar las funciones del sistema fuera de su balance normal. Un estresante es un estímulo que induce una respuesta fisiológica anormal. En la figura 3 se demuestra la interacción entre el SNC, el sistema endocrino y el sistema inmunológico, explicando los eventos que se suceden cuando el SNC procesa la información sobre eventos estresantes, tanto de orden emocional como físico, lo cual va a depender del estado actual del individuo, así como de sus experiencias pasadas que le servirán de base para la interpretación de dichos eventos. Esta información viaja a través del SNC, tanto por la vía del eje hipotalamo- pituitaria -adrenal (eje HPA) como por la vía autonómica, hasta el sistema inmune. En el primer caso se produce la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) por parte de las neuronas en el hipotálamo, que induce a la glándula pituitaria a liberar a la circulación la hormona corticotropica adrenal (ACTH) la cual actúa a nivel de la zona cortical de las glándulas adrenales, resultando en la secreción de glucocorticoides, los cuales tienen conocidos efectos inmunosupresores (Munck y col., 1984). Por la vía autonómica a nivel de la zona medular de las glándulas adrenales se produce las catecolaminas, nor-adrenalina y adrenalina, esta última, también con conocidos efectos inmunosupresores. Es decir que el estrés ya sea por la vía neuroendocrina o por la vía autonómica conduce a la liberación de moléculas en las glándulas adrenales que tienen un efecto supresor sobre la respuesta inmune. Un ejemplo del funcionamiento de este mecanismo se observa en los deprimidos crónicos, en quienes se ha demostrado que la producción de GC aumenta por encima de los valores normales, lo cual puede incrementar considerablemente el riesgo de enfermedad (Stein, Miller y Trestman, 1990). Todos estos hallazgos de laboratorio correlacionan con una literatura científica relativamente consistente que sugiere que individuos que experimentan cambios negativos en su vida reciente tienen un mayor riesgo de contraer una variedad de enfermedades incluyendo enfermedades infecciosas (Cohen y Syme, 1985). Así mismo, en varias condiciones de estrés crónico tales como: viudez, divorcio, pobre relación marital, familiares de pacientes con Alzheimer y estrés

académico (Kiegolt-Glaser y col.,1985, 1987 a y b), se ha encontrado una disminución de parámetros inmunológicos tales como: disminución de la actividad de las células "natural killer" (esenciales en la lucha antitumoral), aumento del cortisol plasmático (que causa una supresión de la respuesta inmune), disminución de la respuesta de células T frente a mitógenos (esenciales en la lucha contra una diversidad de patógenos) y aumento de los títulos de anticuerpos contra el virus de Epstein Barr (evidencia de una reactivación viral). Por ejemplo, los viudos (as) generalmente tienen una mayor morbilidad y mortalidad que los controles apareados y experimentan una mayor incidencia de mortalidad por cáncer que la población en general (Verbrudge, 1979).

VI.-PSICONEUROINMUNOLOGÍA AL SERVICIO DEL SER HUMANO VI.1.- Psiconeuroinmunología al servicio de la integración del ser humano La psiconeuroinmunología (PNI) se mueve armoniosamente en dos terrenos, por un lado mira hacia adentro al nivel más detallado de la química del cuerpo y al mismo tiempo mira hacia fuera en los ámbitos más generales de las emociones y la salud. Hace uso de diferentes tipos de alta tecnología que le sirven para analizar las moléculas y los genes en sus más mínimos detalles, e incluso para simular el funcionamiento de órganos completos como el cerebro. Por lo tanto, la PNI sirve de enlace entre diferentes disciplinas de las ciencias básicas tales como la inmunología, la neurobiología, endocrinología, y hace el puente con

campos especializados de la medicina tales como la psiquiatría y la reumatología. También conecta, a las ciencias básicas con la medicina clínica y ambas con la psicología particularmente con esos aspectos intangibles pero de esencial contribución para la comprensión del ser humano, como son los sentimientos y las emociones. Probablemente era necesario pasar por el ejercicio de una alta especialización desde el tiempo de Descartes y Bacon hasta la mitad del siglo pasado para obtener el nivel de entendimiento detallado del organismo que tenemos hoy en día. Sin embargo, lo que está resultando es que cada disciplina está tan abrumada con los detalles, que pareciera que el todo se perdió en esas partes, en lo que al dominio de la salud se refiere. Por lo tanto, la psiconeuroinmunología está retomando el camino de la integración y está desmontando las barreras que se derivan del incremento exagerado en la especialización y su consecuente arrogancia, que no es otra cosa que el miedo a la ignorancia en el campo del otro. El resultado final de esta ciencia no es otro que reconstruir la psique y el cuerpo completos de nuevo, donde el espíritu no quede excluido. Implica retomar la conexión y el significado de realmente quienes somos, como seres humanos totales, lo cual redunda en el descubrimiento de todo nuestro potencial físico, afectivo, intelectual y trascendental. VI.2.- Psiconeuroinmunología: encuentro de la ciencia y la cultura popular La psiconeuroinmunología está destinada a convertirse en un punto de encuentro entre la ciencia y la cultura popular. Debe hacer posible, que la ciencia escéptica, que según la tradición de Descartes y Bacon afirma, que un hecho no es real, a menos que pueda ser observado, documentado, medido y entendido, pueda acercarse a la persona, que cuando se siente enferma, o tiene un dolor, aún en ausencia de evidencias, sabe desde su corazón, que lo que está sintiendo es real. La forma como esta ciencia emergente puede cumplir esta difícil tarea es convenciendo a ambos lados del punto de vista del otro. Para los científicos, la observación experimental, desde todos los ámbitos de estudios, desde la biología celular y molecular tanto en modelos experimentales como humanos, puede llevar a una definición más fina y detallada de la complicada red de conexiones entre el sistema inmune y el sistema nervioso. A través de este conocimiento los intrincados mecanismos de la enfermedad pueden ser develados, abriendo nuevas vías de tratamientos en esto momentos impensables para la curación de ciertas enfermedades.

Parte del futuro en el campo de la PNI incluye identificar que componentes de la respuesta fisiológica se pueden modificar mediante el aprendizaje de nuevas técnicas de afrontamiento del estrés, y cuales no pueden ser modificadas excepto por intervención médica. Esta ciencia permitirá identificar cuáles de estos comportamientos y respuestas fisiológicas frente a situaciones estresantes son heredadas y cuales son aprendidas, incluso desde épocas tan tempranas como la gestación y los primeros años de vida. A partir de todas estas piezas del rompecabezas, será posible determinar las consecuencias emocionales que pueden ser cambiadas, con intervenciones basadas en el aprendizaje. Entendiendo los componentes activos de las prácticas de relajación (Castés, 2002), los médicos y los profesionales de la salud pueden ayudar mejor a las personas a escoger las herramientas que puedan ser útiles para sus pacientes y así incluirlos en su arsenal terapéutico. Si esto además se hace con la aceptación del profesional, de acuerdo a lo que nos informa la Psiconeuorinmunología esto tendrá un efecto mas positivo en el proceso de recuperación de esa persona. VI.3.- La psiconeuroinmunología frente a la culpabilidad y la victimización y su contraparte la responsabilidad Un aspecto importante que hemos vivenciado y que nos hemos visto forzados a reflexionar en el manejo de las personas con cáncer que participan en los programas de apoyo psicosocial de FUNDASINEIN (Castés, 2000) es un concepto generalizado por la cultura de la nueva era, que tiene que ver con la culpabilidad que experimentan ciertos pacientes frente a su enfermedad. La idea subyacente es que si la persona creo su enfermedad también podrá deshacerse de ella. Esto en contraste con la otra postura de sentirse víctima de la enfermedad. En contraposición a estos modelos la psiconeuroinmunología privilegia el de la responsabilidad. Cuando una persona se hace responsable, no culpable, deja de ser víctima, para asumir la responsabilidad, es cuando tiene la oportunidad de cambiar las cosas. Las víctimas no pueden cambiar nada, pues justamente son víctimas de las circunstancias externas, y siempre hay situaciones u otras personas que son los culpables. Así que el conocimiento que se obtiene a partir de esta ciencia también puede ayudar a los pacientes que escogen estos caminos, y que fallan en darse cuenta que no es "su culpa" si están enfermos. Puede ser que en su caso, no importa cuánto esfuerzo hagan, sus genes, respuestas hormonales, e inmunes les impide reaprender nuevos modos de responder al estrés, en forma eficaz como para cambiar sus respuestas biológicas. En tales casos, esta ciencia puede

enseñarnos como combinar medicinas derivadas del entendimiento de las conexiones entre el SNC y el sistema inmune con prácticas derivadas de siglos de uso, rescatadas de nuevo por un entendimiento de la ciencia que está detrás de ella. Contribuir a aligerar el sufrimiento que está presente cuando las personas están enfermas especialmente con aquellas que ponen su vida en peligro y ayudarlas con amor y compasión en ese intrincado laberinto de opciones y posibilidades, con un manejo adecuado de las emociones que se desbordan en esos momentos, es un aspecto sumamente humano de la Psiconeuroinmunología. Esta combinación de la ciencia con la humanidad de la persona enferma, es uno de las contribuciones mas ricas de la Psiconeuroinmunología. VI.4.- La psiconeuroinmunología y la relación médico-paciente Los principios que subyacen en esta nueva ciencia también están proporcionando las bases científicas para los médicos y los profesionales de la salud, para que sean capaces en ciertos momentos de tomar distancia, y no solo concentrarse en el aspecto físico de la persona, sino más bien escucharla, reconociendo además que las emociones juegan un papel muy importante en la salud y la enfermedad. Esto puede ayudar a los médicos a entender que tienen que tomarse un tiempo para escuchar lo que los pacientes tienen que decirle, entendiendo que ese tiempo es una parte importante en su proceso de curación. También puede ayudarlos a pensar en el paciente como un todo y tratarlo con palabras afectuosas y con compasión, antes de salir corriendo a colocarle la cabeza o el abdomen en una máquina para el diagnóstico computarizado. Una persona que ha sido escuchada y comprendida, seguramente aceptará mejor las tecnologías que previamente podría haber percibido como alienantes, pero que ciertamente los puede ayudar tanto en el diagnóstico, como en su curación. Entender las comunicaciones entre el cerebro y el sistema inmune en sus niveles más íntimos, también ayudará a los profesionales de la salud a creer en sus pacientes cuando estos les digan que sus creencias en el proceso de recuperación, la esperanza , así como la risa los hace sentir bien. Porque de repente conceptos tan efímeros y etéreos como el de las creencias, los cuales previamente no podían ser atrapados en términos concretos, tienen la posibilidad de ser materializados entre las muchas células, vías nerviosas y químicos que los producen. Los médicos podrán quizá entender que para el proceso de curación del paciente no solo son importantes las creencias que el paciente tenga respecto a su propia enfermedad, así como sus posibilidades de curación, sino que también sus propias creencias también influyen en la actitud del paciente hacia

su enfermedad y/o tratamiento, y por lo tanto deben prestar atención a ellas, lo que implica un proceso de revisión interna. Este conocimiento obligará también a los médicos y profesionales de la salud, a mirar hacia su propia salud, ya que estos profesionales que ejercen el arte de curar también sufren la visión mecanicista del modelo biomédico, al descuidar las circunstancias cargadas de estrés en su vida profesional, perpetuando así un modelo de salud y enfermedad. Este nivel de conocimiento puede ayudar a los médicos a entender que técnicas provenientes del campo de la psicología como la hipnosis, la meditación, la imaginación guiada (Castés, 2002), la psicoterapia individual o de grupo, pueden ayudar a los pacientes a redimensionar sus creencias, entendiendo que esto tiene importancia para la salud. Pueden incluso ayudar a entender algunas de las formas en las cuales la oración puede curar. IV.5.- La psiconeuroinmunologia y la cotidianidad El conocimiento que se deriva de la PNI, sobre todo cuando este se hace accesible a todo el público, puede ayudar a las personas en su vida diaria. Entender las bases biológicas del estrés marital y sus efectos en la enfermedad, nos permite aprender estrategias de enfrentamiento que puedan prevenir tales situaciones y sobre todo sus efectos nocivos para la salud. Entender los efectos del insomnio y de la nutrición insana y la malnutrición en la respuesta inmune, puede ayudar a tomar conciencia, para tratar de desprenderse de las secuelas del estrés que provienen de un desbalance en estos estados fisiológicos. También en el campo laboral la PNI tiene cosas que aportar. Al entender las bases biológicas de los ambientes de trabajo se pueden implementar técnicas de manejo de personal más sensibles, que por un lado optimice la productividad, al mismo tiempo que maximice el sentido de bienestar de los trabajadores. Ya que ambas cosas van en paralelo, una persona será mas productiva en la medida que el trabajo le provea un ambiente idóneo para la expresión de su creatividad, afectividad, en relación con sus emocione y con el cumplimiento de su propósito en la vida. La psiconeuroinmunología también tiene un papel que jugar en las edades extremas de la vida. Durante el período de gestación, mecanismos dilucidados a partir de la biología molecular (revisado por Lipton, 2001), sientan las bases para una toma de conciencia de los padres que han decidido procrear, entendiendo que en ese período el feto no solo recibe nutrientes, sino también información, que proviene

de sus padres, de sus percepciones y creencias, y que determinará el estado de salud de ese futuro niño. En el otro extremo, la PNI es relevante para los procesos psicológicos y biológicos en condiciones que tienden a asociarse con el envejecimiento. Se ha demostrado que ancianos saludables, incluyendo centenarios, tienen pocas diferencias con los sistemas inmunes de los mas jóvenes (Solomon y Morley, 2001). Estos ancianos generalmente están intactos cognitivamente y demuestran un bienestar psicológico, reflejando de nuevo que los procesos inmunológicos van en paralelo con el sistema nervioso central. IV.6.- La Psiconeuroinmunología y "la medicina alternativa" La psiconeuroinmunología, digámoslo de une vez por todas, no debe ser considera como medicina alternativa, los detractores de la misma en sus intentos por descalificarla, y producto de su propia ignorancia, insisten en ubicarla dentro del campo de la medicina alternativa, lo cual es absurdo ya que la psiconeuroinmunología no es un tipo específico de tratamiento, ni tampoco de diagnóstico. En cambio, lo que sí es, es una rama de la ciencia que está aportando información irrefutable con las técnicas más sofisticadas del arsenal científico, para una nueva concepción y cambio de paradigma en lo que a la salud y la enfermedad se refiere, y está proporcionando las herramientas del conocimiento para cambios fundamentales y de elevación de la conciencia de la sociedad en general. Sin embargo, no se puede soslayar que las personas probablemente como respuesta a la excesiva preocupación de los científicos por el detalle, en detrimento del todo, y desencantados por el entusiasmo que expresa la comunidad médica por la brillante tecnología a expensas de la interacción humana, han ido en búsqueda de la salud en formas menos alienantes y aparentemente mas controlables. Las hierbas, la meditación Zen, los lugares de reposo (spas), los cristales y las formas alternativas de sanación, hoy en día están siendo utilizadas por el público a costos que casi superan los tratamientos médicos convencionales. Esta es una realidad que debe ser tomada en consideración por las Facultades de Medicina y los organismos rectores de la salud, no solo para descalificarla sino para estudiar científicamente tal fenómeno. La psiconeuroinmunología y su racionalidad pueden servir de fundamento para tratar de extraer aquellos aspectos positivos de este tipo de herramientas que puedan ser asumidas complementariamente por la medicina tradicional (Castés, 1999).

VI.7.- Psiconeuroinmunología: utopía del futuro Todos los aspectos que hemos mencionado y de posibilidades futuras de la PNI pudiera parecer una utopía, ya que probablemente es mucho esperar de una ciencia. Sin embargo, si esta ciencia, ya cumple con algunas de las cosas señaladas, ciertamente es esta: nos está forzando a aprender y a hablar los unos con los otros, en el lenguaje de cada uno. Está obligando a científicos y profesionales de la salud a aprender los lenguajes de las disciplinas de sus colegas. Está ayudando a los médicos especialistas a pensar en la persona como un todo, un solo cuerpo con una sola alma y a hablar el lenguaje de sus pacientes y a escucharlos. En este aprender y escuchar se habrá superado la mayor división de todas, la que existe entre la cultura popular y la ciencia. Si podemos establecer un puente en este espacio vacío que existe entre lo popular y la ciencia, los científicos y médicos aceptarán que las creencias populares tienen su lugar y sus razones de ser. A través de esta aceptación, los científicos empezarán a entender cómo operan tales creencias y el público aún abrazándolas, podrá sin embargo, empezar a entender sus limitaciones. En este punto de encuentro, probablemente la ciencia emergente puede ayudar a estas dos formas de pensamiento en pro de la salud y la sanación. Enfocándose en las intrínsecas conexiones de cada parte, y al mismo tiempo mirando hacia afuera en las emociones y aún más allá, los científicos y profesionales de la salud serán capaces de discernir un patrón de interacciones internas y externas, que se retroalimentan y expanden, y fluyen en ciclos continuos, que cuando funciona armoniosamente, es la base de lo que llamamos "sentirnos bien". Sentirnos bien, con nosotros mismos, con nuestros semejantes, así como con nuestro ambiente y entorno, y por supuesto con nuestra capacidad de trascendencia, que algunos llaman Dios. REFERENCIAS -Abrass, C.K., O´Connor, S. W., Scarpace, P.J. y Abrass, I.B. (1985).Characterization of the beta-adrenergic receptor of the rat peritoneal macrophage. J. Immunol., 135, 1338. - Ader R., y Cohen, N. (1975). Behaviorally immunosuppresion. Psychosom. Med., 37, 333-340.

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