PUBLICACIÓN DEL CENTRO MÉDICO DE LAS AMÉRICAS Instituto Médico Panamericano, S.A. de C.V. Vol. 5, Número 1 Enero - Abril, 2012 EDITOR Dr. Heriberto Arcila-Herrera EDITOR ASOCIADO Dr. Renán A. Góngora-Biachi ELABORACIÓN Y DISEÑO EDITORIAL T.A.P. Luis G. Escobedo y Ruiz COMITÉ EDITORIAL Dr. Rafael Aguilar-Romero Centro Médico de las Américas, Mérida, Yucatán, México Dr. Carlos Castro-Sansores Facultad de Medicina, U.A.D.Y., Mérida, Yucatán, México Dr. José A. Cetina-Manzanilla Academia Nacional de Medicina, Mérida, Yucatán, México Dr. Arturo Covarrubias-Cobos Centro Médico de las Américas, Mérida, Yucatán, México

Dr. Pedro González-Martínez Universidad Autónoma de Yucatán, Mérida, Yucatán, México Dr. Alberto Lifshiftz-Guinzberg Academia Nacional de Medicina, México, D.F., México Dr. Marco A. Martínez-Ríos Instituto Nacional de Cardiología, México, D.F., México Dr. Rey Murazzi Comunicólogo Médico, Miami, Fla, USA Dr. Eduardo Patrón-Amador Centro Médico de las Américas, Mérida, Yucatán, México Dr. René Rodríguez-Ku Centro Médico de las Américas, Mérida, Yucatán, México Dr. Carlos Rosado-Guillermo Centro Médico de las Américas, Mérida, Yucatán, México Dr. Mario Trujeque-Franco Centro de Especialidades Médicas, Mérida, Yucatán, México

CONSEJO DIRECTIVO Ing. Carlos Ceballos-Losa Presidente del Consejo de Administración Dr. Luis Mario Baeza-Mézquita Director General Dr. Renán A. Góngora-Biachi Subdirector C.P. José Luis Guash-Cano Director Administrativo Revista Médica del CMA es una publicación oficial del Centro Médico de las Américas, Instituto Médico Panamericano, S.A. de C.V. Publicación cuatrimestral a cargo del Comité Editorial. La impresión de la revista fue realizada en los talleres de Companía Editorial de la Península, S.A. de C.V., Calle 38 # 444 x 23 y 25, Col. Jesús Carranza, C.P. 97109, Mérida, Yucatán, México. Tiraje de 2000 ejemplares. Derechos reservados.

Revista Médica del CMA, ISSN en trámite Los conceptos publicados son responsabilidad exclusiva de los autores. Centro Médico de las Américas. Calle 54 No. 364 - LL x 33 - A y Av. Pérez Ponce, Col. Centro, C.P. 97000, Mérida, Yucatán, México. Teléfono (999) 926-48-78 E-mail: [email protected] www.centromedicodelasamericas.com.mx

PUBLICACIÓN DEL CENTRO MÉDICO DE LAS AMÉRICAS Instituto Médico Panamericano, S.A. de C.V. Vol. 5, Número 1 Enero - Abril, 2012

Temas de Medicina Interna CONTENIDO Editorial Cuando el futuro nos alcance. Dr. Heriberto Arcila-Herrera

1

Editorial Temas de Medicina Interna. Dr. Renán A. Góngora-Biachi

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Influenza a H1N1. El resurgimiento de la pandemia. Dr. José Roberto Barba-Evia.

3

Hipertensión arterial sistémica. controversias, estudios clínicos en hipertensión de alto riesgo y actualización de tratamiento. Oswaldo Andres González-Collí.

24

Síndrome de colon irritable. Sharon Adlahí Vargas-Rentería.

35

Encefalopatía hepática: Conceptos, definición y tratamiento. Dr. Ricardo Gorocica-Romero.

40

Foto de Portada: El examen de la orina es uno de los principales medios para el diagnóstico médico (pintura de Gerard Dou, 1663, Museo del Louvre, París).

1 Rev Med CMA 2012; 5:1.

EDITORIAL CUANDO EL FUTURO NOS ALCANCE. Dr. Heriberto Arcila-Herrera Editor Revista Médica del Centro Médico de las Américas

El futuro ha echado raíces en el pasado y en muchos casos continúa fortaleciéndolas en el presente. Éstas son raíces de eventos fisiopatogénicos de entidades que se van a hacer presentes, desde el punto de vista clínico, unos meses o años más adelante. Todo padecimiento tiene un período de incubación. Con su permiso, quiero extender este concepto de “incubación” para el síndrome metabólico. En este caso esos eventos son la obesidad, las dislipidemias, la hipertensión arterial, la diabetes y todos las demás patologías que integran este síndrome. Tarde o temprano, y dependiente de condiciones ambientales y genéticas, el paciente entrará a una fase de manifestaciones clínicas. Es en este momento cuando la persona se “sentirá” enferma y acudirá por ayuda a usted. Entonces ¡Ya será tarde!. Habrá lesiones estructurales, especialmente vasculares. Es momento de iniciar terapia farmacológica y la mayor parte de las veces con varios medicamentos simultáneamente. Se habrá perdido un tiempo precioso: el de hacer “medicina preventiva”. No existirá la opción de que las raíces del futuro no se instalen, para no llegar a esos momentos en que existen lesiones irreversibles, que nuestras terapias solamente sirven para enlentecer el daño ya instalado. Esto que le he referido, estimado colega, también puede ser racionalmente válido para muchas otras patologías.

Estoy consciente, estimado médico lector, de que lo escrito es bien conocido por usted. Si se lo estoy repitiendo en este Editorial, es con el objeto de brindarle un servicio. La intención es que usted se lo haga llegar a ese paciente a quien usted con empatía y profesionalismo le ha ofrecido consejos para la prevención, en el pronóstico de sus enfermedades y no ha sido adherente a sus consejos. Ese es mi objetivo: servirle. Gracias.

Solicitud de sobretiros: Dr. Heriberto Arcila-Herrera, Centro Médico de las Américas. Calle 54 No. 365 por 33-A y Avenida Pérez Ponce, C.P. 97000, Mérida, Yucatán, México.

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2 Rev Med CMA 2012; 5:2.

EDITORIAL TEMAS DE MEDICINA INTERNA

La Medicina Interna es la especialidad

la Medicina Interna, que es la de renovar

médica que promueve la atención integral

los conocimientos a través del sistema de

del paciente adulto, desde la pubertad hasta

educación continua.

la vejez. El Médico Internista debe ser un experto en las hechuras de los diagnósticos,

Dr. Renán A. Góngora Biachi

pues sin éstos no habría un buen tratamiento

Editor Asociado

ni un pronóstico. De aquí que este profesional de la medicina debe estar capacitado para la atención del paciente adulto con múltiples enfermedades, tanto en el consultorio como en el área hospitalaria. Así mismo, el Médico Internista deberá promover la salud y prevenir enfermedades en el paciente adulto. En este número de la Revista Médica del Centro Médico de las Américas, se revisan cuatro temas relacionados a la Medicina Interna: la Influenza por el virus H1N1, la hipertensión arterial sistémica, el síndrome de colon irritable y la encefalopatía hepática. Temas que definen cuatro entidades clínicas frecuentes en el sureste de la República Mexicana y que por esta frecuencia justificaron su revisión temática. Así, a través de este número, promovemos otra de las características de

Solicitud de sobretiros: Dr. Renán A. Góngora-Biachi, Centro Médico de las Américas. Calle 54 No. 365 por Avenida Pérez Ponce, Mérida, Yucatán, México.

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Influenza a H1N1. El resurgimiento de la pandemia. Dr. José Roberto Barba-Evia. Responsable Sanitario del Banco de Sangre. Centro Médico de las Américas, Mérida, Yucatán, México.

RESUMEN. El resurgimiento del virus H1N1 causante de la primera pandemia del siglo XXI, nos deja como principal enseñanza que nos encontramos conviviendo con el agente causal que posiblemente llegó para quedarse. Queda en nosotros el tomar todas las medidas que nos permitan evitar la propagación del virus. El presente artículo, tiene como finalidad conocer los aspectos más importantes acerca de este virus y con ello entender mejor a la enfermedad. Palabras clave: Influenza, pandemia, epidemia, vacunas, antivirales, gripe. ABSTRACT. The resurgence of the virus H1N1 causing of the first pandemic of the XXI century, it leave us like main teaching that we were living together with the causal agent that possibly arrived in order to stay. It remain the in us take all the measures that allow us to avoid the propagation of the virus. The present article, it has like purpose knows the most important aspects about this virus and with this understand better to the illness. Key words: Influenza, pandemic, epidemic, vaccines, antivirals, flu. INTRODUCCIÓN. ¿Qué es una pandemia? Para distinguir entre una epidemia de una pandemia, el agente

infeccioso causal debe cumplir con dos de los siguientes tres criterios generales: 1) ser antigénicamente nuevo, 2) causar lesiones severas, y 3) esparcirse fácilmente entre la población susceptible. Cada nueva infección en humanos se constituye como una oportunidad para la mutación de la cepa, así como su futura adaptación al hospedero humano. La población hospedera, de acuerdo a su estado de enfermedad, se clasifica en las siguientes clases: a) típicamente susceptible, b) infectados, c) recuperados e d) inmunes (1-2). La infección del tracto respiratorio se constituye como la patología más común en humanos, siendo los virus los agentes causales en la mayoría de los casos, mientras que el 10% son de etiología bacteriana. Dentro de los virus asociados con infecciones del tracto respiratorio superior se incluyen: picornavirus (especialmente rhinovirus y enterovirus), coronavirus, adenovirus, parainfluenza virus, influenza virus y virus sincitial respiratorio (3-4). La influenza se define como una enfermedad de tipo respiratorio aguda y común (afecta 5% a 20% de la población) que infecta a mamíferos (incluidos el hombre), y que es provocada por virus de la familia orthomyxoviridae. Es muy contagiosa entre humanos y tiene elevada capacidad para provocar complicaciones letales (la mitad de los pacientes infectados desarrollarán neumonía), causando 36,000 muertes anuales sólo en los Estados Unidos (5-16). Cada año, el reconocimiento de nuevos casos de las formas epidémicas y pandémicas

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de las infecciones por influenza son causa, en algunas ocasiones, de catastróficas estadísticas de morbi-mortalidad. Sin embargo, un número de muertes atribuibles a la enfermedad son difíciles de estimar directamente, esto debido a que la infección, típicamente no es confirmada virológicamente en los hospitales o en las causas de muerte de los certificados de defunción. Adicionalmente, muchas de las muertes asociadas a influenza ocurren debido a complicaciones secundarias, por lo que, las formas epidémicas se asocian con incrementos en hospitalizaciones y mortalidad por diversos diagnósticos como son: insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, neumonía así como superinfecciones bacterianas agregadas (17-21). ANTECEDENTES HISTÓRICOS. Esta infección se ha presentado desde tiempos remotos. Hipócrates en el año 492 a.C. describió por primera vez un padecimiento identificable como influenza (5, 22). Durante la Edad Media se relataron diversos episodios relacionados con esta enfermedad. La primera epidemia descrita como tal y universalmente aceptada, ocurrió en Europa en 1173. En América, la primera descripción de un problema respiratorio severo, data del año 1552 en Texcoco y se le denominó “pestilencia catarral” (5, 22). Para 1580 se reconoce la primera pandemia, denominada por los italianos “influencia planetaria”, basándose en los fenómenos astrológicos observados antes del brote (5, 22). El origen de esta pandemia se localizó inicialmente en Asia, extendiéndose posteriormente a Europa, África y América. Mientras que la primera pandemia ocurrida en el continente Americano ocurrió en 1647 (5, 22). Entre 1918 y 1919 se reportó una pandemia con el virus H1N1 denominada como influenza española (debido a que España presentó un brote temprano y agudo, pero cuyo verdadero origen permanece incierto), calculándose que aproximadamente el 20% de la población mundial se infectó provocando una mortalidad estimada de 20 a 40 millones de personas (2.5% a 5% de

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la población global) (5, 23-29). En 1932 Collins notó que el exceso de mortalidad, debido a otras causas de neumonía e influenza presentaban la misma distribución y “de alguna manera se encontraban relacionadas” (30). En los años 1957, 1968 y 1977 se registran en el sureste de China, otras pandemias con diferentes virus de influenza (H2N2, H3N2 y H1N1 respectivamente), sin embargo no causó estragos catastróficos debido a las condiciones de los hospederos, así como las medidas preventivas que se realizaron en su momento. En 1976, se difundía la creencia de que la influenza aparecía en ciclos determinados de tiempo (5, 6, 23-25, 31-32). En 1980, se reportó la presencia de conjuntivitis en cuatro personas expuestas a muestras post mortem de personas con influenza H7N7 (7). Para 1997, en Hong Kong, se identificaron 18 casos en humanos de influenza H5N1. Este incidente es la transmisión directa de aves a humanos, lo que demostró la noción de que los virus de la influenza aviar (AΙ) pueden ser patógenos zoonóticos. Un año después, se aísló de nueve muestras humanas el virus de influenza A H9N2. En Noviembre de 2003, se aísló nuevamente este virus en un niño con cuadro gripal en Asia (7, 33-34). Entre 1998 a 2001, el virus H5N1, pasó por múltiples reordenamientos y regresó a las aves domésticas, sufriendo un nuevo reordenamiento, y en enero de 2003 surge el virus Z, potente mutación que se había vuelto más resistente y que era capaz de soportar mayor variedad de desafíos ambientales (6, 24). En 2002, se aisló en un paciente con cuadro gripal en Inglaterra, una nueva cepa denominada H1N2, sin embargo existe registros previos de su aislamiento en China, que datan de 1988-1989 (7). Durante el primer cuatrimestre de 2009, un brote extremadamente virulento, que surgió inicialmente como casos inexplicables de influenza A, ocasionado por una cepa recombinante del virus A subtipo H1N1 (gripe A/H1N1 2009), y que es la responsable de la primera pandemia gripal

5 Influenza H1N1

FIigura 1.- Pandemias de la influenza a lo largo de la historia Tomado y modificado de Pediatr Infect Dis J 2005; 24: S208-S216.

del siglo XXI. Inicialmente se le denominó gripe porcina por su probable origen genético porcino. El primer caso fue descrito en Abril de 2009 en México y poco tiempo después en California y Texas. La dirección de esta pandemia es incierta para los próximos años (35-38). La figura 1 muestra un esquema evolutivo de las pandemias de influenza, a lo largo de la historia de la humanidad. CARACTERÍSTICAS. La virulencia de este virus está determinada por su habilidad para infectar a las células huésped de la persona afectada, especialmente si padecen enfermedades respiratorias crónicas u otras enfermedades que pueden afectar o no su estado inmune. El genoma del virus de la influenza es de apariencia pleomórfica, con un diámetro promedio de 120 nm. Estos virus evolucionan de forma constante por acumulación de mutaciones puntuales en cada uno de sus ocho segmentos de ácido ribonucleico (ARN) (cuadro 1), lo que da lugar a la aparición de nuevas variantes antigénicas de manera regular que causan epidemias anuales en la población y que pueden llegar a ocasionar pandemias, principalmente causadas por influenza A (subtipos H3N2 y H1N1) en el 10% a 20% de los casos y por influenza B. Por lo tanto, periódicamente

emergen nuevos subtipos del virus ante los cuales el sistema inmune humano se encuentra desprotegido. También existe la posibilidad de aparición de nuevos virus que se transmiten de especies animales domésticos a humanos, y para los cuales no existe inmunidad (5-8, 39-40). CLASIFICACIÓN. Los virus de la influenza presentan una gran variación genética, es por ello que continuamente se aíslan diversos subtipos. Existen tres géneros: Influenzavirus A, Influenzavirus B e Influenzavirus C, que corresponden a los virus de influenza tipo A, B y C respectivamente. La diferencia principal entre los géneros radica en las variaciones antigénicas en las proteínas de la matriz y de la nucleoproteína que se utiliza para la caracterización del virus y que son específicos para cada género (5-6, 41-43). Los virus de la influenza A y B son envueltos con genomas segmentados y con diversidad antigénica. Los genes que codifican para las glicoproteínas de superficie pueden variar dramáticamente entre diferentes virus del mismo tipo, pero los genes que codifican para las proteínas internas están siempre más relacionados entre las cadenas de un tipo que aquellas cadenas provenientes de dos diferentes tipos (41).

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Cuadro 1. Ribonucleoproteínas de los virus de la influenza A y su función (5, 7). Segmento de ARN

Proteína

1

Polimerasa B2 (PB2)

2

Polimerasa B1 (PB1)

3

Polimerasa A (PA)

4

Hemaglutinina (HA)

5

Proteína de la nucleocápside (NP)

6

Neuraminidasa (NA)

7

8

Proteína de la matriz (M): M1 constituye la matriz M2 Proteína no estructural (NS) NS1 NS2

La denominación internacional de los virus de influenza debe indicar: a) el género (tipo), b) la especie animal (en inglés) de la que se aisló (excepto cuando procede de humanos); c) el lugar de aislamiento; d) el número de casos del laboratorio; e) año de aislamiento; y f) subtipo de HA y NA (5). RESERVORIOS NATURALES. Las aves silvestres, son importantes en la salud pública, debido a que pueden infectarse por microorganismos patógenos transmisibles a los humanos. Adicionalmente, la migración de las aves a través del país o de manera intercontinental puede convertirse en vectores de largo alcance para algunas bacterias, virus, parásitos o de organismos fármaco-resistentes. Se cree en el potencial para el establecimiento de nuevas formas endémicas de enfermedad a lo largo de las rutas de migración. Se ha sugerido que las aves están involucradas en la diseminación del virus de la influenza (7, 48, 53). La influenza A infecta, como ya se ha mencionado una gran variedad de animales (cuadro 2) incluyendo al humano. Tanto los virus B como C son esencialmente humanos, aunque

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Función Polimerasa soporta la formación del CAP, factor de virulencia. Subunidad catalítica de la ARN polimerasa, proteína participante en la apoptosis. ARN polimerasa Ligando del receptor, proteína de fusión, antígenos principales. Nucleoproteína (cápside), participa en la replicación. Rompe el ácido siálico, facilita la liberación del virus y previene la agregación viral. Interactúa con el genoma, apoya en el ensamble viral. Forma el canal iónico, controla el pH intracelular y el desnudamiento. Controla la postranscripción, antagonista del interferón. Exporta el ARN viral del núcleo, ensamble vírico.

eventualmente el virus B puede infectar a las focas y el C a los cerdos y perros (5-7). VIRUS DE LA INFLUENZA A. Descritos por primera vez en 1933, originalmente los miembros de este tipo de virus fueron definidos por sus propiedades serológicas mediante el uso de antisueros policlonales desarrollados contra las proteínas internas del virus. Todos presentan reacción cruzada con anticuerpos policlonales desarrollados a partir de un virus de la influenza A, pero no contra aquellos desarrollados contra los virus de la influenza B o C. Afecta a animales como aves de corral, cerdos, caballos, mamíferos marinos así como al hombre y son responsables de epidemias y pandemias, por lo tanto, son el grupo de mayor importancia para la salud pública (5-6, 41, 44). El genoma de estos virus está compuesto por 8 segmentos de ARN antisentido y un peso total de 13 Kb. Dos de estos genes se les denomina HA o H y NA o N que proporciona el código de proteínas reconocido por el sistema inmune humano. Estos genes, también se utilizan para clasificar a estos virus (6, 45). Su diámetro oscila entre 80 y 120 nm, presenta una envoltura formada por una bicapa

7 Influenza H1N1 Cuadro 2. Reservorios naturales de los subtipos de virus de la influenza A Tomado y modificado de la referencia 7. SUBTIPO DE HEMAGLUTININA SUBTIPO DE NEURAMINIDASA H1 H,C,PS,AM N1 H,C,PS,AM H2 H.PS,AM N2 H,C,PS,AM H3 H,C,CA,PS,AM N3 PS,AM H4 PS,AM N4 PS,AM H5 PS,AM N5 PS,AM H6 PS,AM N6 PS,AM H7 CA,PS,AM N7 CA,PS,AM H8 PS,AM N8 CA,PS,AM H9 PS,AM N9 PS,AM H10 PS,AM H11 PS,AM H12 PS,AM H13 PS,AM H14 PS,AM H15 PS,AM CLAVES: H: hombre, C: cerdo, CA: caballo, PS: pato silvestre, AM: otras aves migratorias

lipídica que se deriva de la membrana de la célula huésped donde se replicó; su forma es esférica o filamentosa y está cubierto por proyecciones denominadas espinas o spikes (Figura 2). Los 8 segmentos de ARN codifican para 11 proteínas virales: polimerasas (PA, PB1, PB2, PB1-F2), la nucleocápside (NP) que se encuentran asociadas a los genes, las proteínas de la matriz (M1 y M2) asociadas a la envoltura, hemaglutinina (HA o H), neuraminidasa (NA o N), y proteínas no estructurales (NS1, NS2). Como la mayoría de los virus ARN, la influenza se reproduce sin orden, ya que sus genes se descomponen con facilidad y pueden por lo tanto, absorber diferente material genético y mezclarse en un proceso denominado reordenamiento (esto ocurre mayormente cuando logra infectar una nueva especie animal, por ejemplo: nuevas especies de cerdos, o paso de cerdo a aves) (24, 42). PBI-F2 es una proteína proapoptótica mitocondrial, con propiedades de disrupción de membrana, indispensable para la replicación viral in vitro. PBI-F2 causa apoptosis celular, ya que actúa sobre la mitocondria del huésped (46). Este tipo de virus se divide, a su vez, en subtipos de acuerdo con las características antigénicas de la HA o H y NA o N, que son glicoproteínas en forma de espículas localizadas en la envoltura del virus. Los virus que contienen

una mezcla de genes de diferentes virus de influenza A se denominan genotipos y las variaciones genéticas dentro de un mismo subtipo de virus se denominan linajes (15). En respuesta a la infección, nuestro sistema inmune produce anticuerpos dirigidos contra HA y NA, los cuales se unen a la proteína e interfiere con el ciclo de vida del virus (11). HA es un trímero en forma de punta que mide de 10 a 40 nm de longitud. Sus funciones primordiales para la replicación del virus, son las de promover su adhesión a la célula y fusionarlo a su membrana. El virión de la influenza contiene cerca de 350 a 400 trímeros de HA en su superficie. Esta HA actúa como una lectina que reconoce, de acuerdo a su especificidad, a diferentes tipos de ácido siálico (Sia), el cual es un carbohidrato terminal expresado frecuentemente en glicoproteínas y glicolípidos de las células epiteliales respiratorias o intestinales a las que se adhiere el virus. De la misma manera que la Influenza B, la influenza A infecta células huésped mediante la unión entre las hemaglutininas virales (HAv) con los receptores de sialoglicoproteínas o sialoglicolípidos localizados en la superficie de los receptores de la célula huésped, lo que permite la entrada del virus a la célula huésped. HAv también mantiene el ataque viral protegiéndolo de la inmunidad humoral

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Figura 2.- Virus de la influenza aviar en esquema.

mediante anticuerpos neutralizantes. Los virus no solamente reconocen Sia en los receptores, también reconocen estructuras particulares de cadenas de azúcar como son series siali1-lacto tipo Ι y tipo ΙΙ. Esta afinidad es específica de varios subtipos de virus de la influenza A. Los virus humanos preferentemente se unen ácido siálico unido a galactosa mediante uniones α-2,6 las cuales se encuentran mayormente en las células epiteliales del tracto respiratorio, mientras que en las aves la unión es α-2,3 las cuales se encuentran en el epitelio intestinal de los patos (6, 8, 42). Diez y seis distintos subtipos de HA existen (H1 a H16) en pájaros reservorios como son aves marinas y patos. H5 y H7 han causado graves daños en la industria pecuaria, mientras que los subtipos H3, H6 y H9 se encuentran en procesos de establecimientos en las aves de corral. En humanos los subtipos H1, H2 y H3 han sido los causantes de epidemias y pandemias. Existen 9 tipos de neuraminidasas (N1 a N9). En las aves, la influenza es una enfermedad entérica que se disemina a través de las heces; generalmente es benigna para las aves salvajes y mortal en las aves de corral (1, 6, 42, 47). NA facilita la dispersión de los viriones en el huésped

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mediante las uniones del ácido siálico de la célula huésped y la superficie de las partículas virales. Mutaciones a este nivel producen resistencia a oseltamivir pero no a zanamivir (42). Por lo tanto, las dos glicoproteínas de superficie del virus, HA y NA, son importantes antígenos que inducen inmunidad protectora en el hospedero (48). M2 es un canal iónico crucial para la disociación dependiente de pH de las proteínas de la matriz de la nucleocápside durante el “desnudamiento” viral y de los cambios del pH a través del trans-Golgi durante el trabajo de maduración de las moléculas de HA. M2 es el blanco de las adamantanes (amantadina y rimantadina), por lo que mutaciones a este nivel provoca resistencia a los antivirales antes mencionados (42). Tanto HA como proteínas PB2 parecen ser importantes en la determinación de la especificidad del huésped y de la virulencia (42). REPLICACIÓN VIRAL: Una vez que se unen las HA a los oligosacaridos de la membrana de la célula a infectar, la HA se escinde, activándose de esta manera e iniciando el siguiente paso

9 Influenza H1N1 de la infección (Figura 3). El rompimiento de la molécula se lleva a cabo por la acción de proteasas localizadas en la célula huésped. Esto da lugar a la formación de dos subunidades, el extremo carboxilo terminal o HA1, que conserva la capacidad de reconocer al Sia y el extremo aminoterminal o HA2 necesario para la fusión del virus a la membrana de la célula huésped. Como se ha mencionado, HA es una glicoproteína (posee 2 a 3 sitios de glicosilación) y sirve de receptor al ácido siálico (ácido N-acetil-neuramínico), el cual induce la penetración de las partículas virales por fusión de membranas a la célula huésped, así como también le proporciona al virus el sitio antigénico más importante (7). Las mutaciones (“drift antigénico”) en el sitio antigénico de esta proteína, reducen o inhiben la unión de anticuerpos neutralizantes, formando un nuevo subtipo, estas mutaciones son las responsables de las epidemias estacionales en climas fríos durante el invierno. También puede existir un reacomodo genómico (“shift antigénico”), lo que resulta en la formación de un virus “mosaico”, esta situación se puede presentar cuando una misma célula es infectada por dos diferentes virus al mismo tiempo y sus segmentos genómicos son intercalados durante la replicación (7, 4950). En el caso de que la célula blanco carece de las proteasas (tripsina Clara producida en las células Clara del epitelio bronquial) para escindir a la HA el virus no se replica. En otras especies animales como aves y que puede transmitirse al humano, el rompimiento de HA, se lleva a cabo por enzimas ubicuas. Esto permite al virus atacar diversos tejidos del organismo causando una infección sistémica que puede llevar a la muerte al individuo infectado. Después del rompimiento de HA, el siguiente paso es la internalización del virus a la célula huésped por endocitosis. Dentro del endosoma, la proteína M1 facilita la entrada de iones hidrógeno, esto provoca la disminución del pH así como un cambio conformacional de la HA2 que expone las regiones hidrofóbicas de la proteína, fusionando la envoltura vírica con la membrana del endosoma. Esto permite la liberación de la nucleocápside al citoplasma y su transporte hacia el núcleo, donde la información genética del virus es transcrita por el ARN

mensajero (ARNm) de la célula. La replicación y transcripción viral se lleva a cabo mediante la actividad de la ARN polimerasa (formada por PB2, PB1 y PA), quien a su vez está ligada a las ribonucleoproteínas. Las proteínas NS1 y NS2 sirven como reguladores en la síntesis de los componentes virales en las células infectadas por el virus. Una vez que se sintetizan las proteínas virales NP, M1, M2, NA y HA, se transportan hasta la membrana celular. En la parte externa se incrustan NA y la HA en la interna, las proteínas de la matriz y la nucleocápside. Esta región de la membrana se convertirá en la envoltura de los viriones Los segmentos del genoma del virus producido en el núcleo, se transportan al citoplasma de la célula donde se asocian a la nucleocápside y a las polimerasas (PA, PB1 y PB2). Los 8 segmentos se incorporan en cada virión. Después del ensamblaje de los virus se produce su liberación causando la lisis celular. La principal función de NA es catalizar las uniones glicosídicas con el Sia, acción que interviene en la liberación de viriones fuera de las células infectadas. Si el “drift antigénico” ocurre a este nivel, los residuos de aminoácidos mutados resultantes, pueden condicionar la resistencia contra los inhibidores de NA (7). NA desdobla algunas glicoproteínas presentes en las células del huésped, facilitando la salida y diseminación del virus. Debido a que la HA y la NA tienen actividades contrarias, debe existir un balance entre estas dos, ya que un exceso en el rompimiento de estructuras sialiciadas por la acción de la NA podría dejar sin receptores a la HA impidiendo la adhesión del virus a la célula huésped (6). La glicosilación incide en por lo menos dos aspectos importantes en el cilco de vida del virus: A) promoción del plegamiento apropiado de las proteínas y facilita su transporte hacia la membrana, y B) facilita la interacción del virus con su receptor, lo que le permite evadir al sistema inmune. Desde su introducción en la especie humana en 1918, el virus H1N1 ha evolucionado aumentando sus sitios de glicosilación a 4 (6). VIRUS DE LA INFLUENZA B: Se identificaron en 1940. El genoma de

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Figura 3.- Replicación y reconocimiento de HA del virus de la influenza a estructuras sialiloligosacáridos en esquema. A) HA reconociendo los sialiloligosacaridos de glucoproteínas y glicolípidos de las células del tracto respiratorio iniciando la infección. B) Esquema donde se demuestra la manera de prevenir la adhesión del virus mediante estructuras similares a las sialilogosacáridos reconocidas por HA Tomado y modificado de la referencia 6.

estos virus están compuestos por 8 segmentos de ARN antisentido, este codifica para: HA, NP, NA, proteína integral de membrana (NB), proteína de matriz (M1), canal iónico (M2), proteínas no estructurales (NS1), proteínas nucleares exportadoras (NS2) y tres proteínas polimerasa: PB2, PB1 y PA, (5, 6, 51). Una de las principales características del virus es su bajo grado de cambios antigénicos con reacomodos genéticos, inserciones y deleciones significativas que influyan en su evolución. Este virus causa epidemias de forma esporádicas más severas, particularmente en ambientes escolares y afecta principalmente a humanos con pobre inmunidad protectora (6, 51). La secuenciación de la región HA1, de un número de virus, sugiere que el virus de la influenza B puede dividirse antigenética y genéticamente en distintos linajes, como son las cepas aisladas de 1940 a 1976 (Linaje Ι), Yamagata/16/88 (Linaje ΙΙ), y el Victoria/2/87 (linaje ΙΙΙ). Cepas de los linajes ΙΙ y variantes del ΙΙΙ

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han sido aisladas alrededor del mundo. En 2002, en Taiwan fueron identificados los últimos tres sublinajes de la Influenza B: B/Shanghi/361/02 (Linaje Yamagata) y B/Hong Kong/330/01 (Linaje Victoria) (51). El espectro clínico de la infección por este virus en niños varía de la infección moderada del tracto respiratorio superior a neumonía severa (51). VIRUS DE LA INFLUENZA C. Virus aislado en 1947 y descrito en 1950. Infectan de manera limitada a humanos y existe evidencia de infección en cerdos y perros. El genoma de estos virus están compuestos por 7 segmentos de ARN antisentido (5, 6). Este tipo de virus es muy común y, con distribución mundial, causa infecciones respiratorias leves e incluso asintomáticas por lo que no se le considera como un problema de salud pública, ya que la mayoría de los humanos adquieren anticuerpos contra el virus en etapas

11 Influenza H1N1 tempranas de la vida (6, 52). HALLAZGOS CLÍNICOS Y COMPLICACIONES. La incidencia de influenza se despliega con un patrón estacional en áreas templadas, con picos marcados en invierno (Diciembre a Abril en el hemisferio norte y de Junio a Septiembre en el hemisferio sur) (54, 55). Los ciclos de transmisión y la constante evolución son claves en la continua supervivencia de la enfermedad, ya que si permaneciera idéntica año con año, la mayoría de los hospederos desarrollarían inmunidad y la influenza perecería (24, 56). El período típico de incubación es de 1 a 4 días (promedio 2 días), siendo el mayor portal de entrada el tracto respiratorio superior y conjuntivas. La replicación viral comienza dentro de las primeras 6 horas de iniciada la infección, y continúa hasta 24 horas antes del inicio de los síntomas. La transmisión de persona a persona requiere una cercanía inferior a 2 metros y ocurre durante los primeros tres días de la enfermedad, a través de contacto directo o inhalación de las membranas mucosas con secreciones infectantes como son: gotas de saliva infectadas o aerosoles (generados por la tos o el estornudo de individuos enfermos) y quizás mediante contacto indirecto (fómites), así como excretas de aves infectadas que contienen al virus y que infectan a las células superficiales del epitelio respiratorio del receptor. Después del día cinco de la enfermedad, el esparcimiento viral decrece y en el caso de adultos sanos normalmente no se convierten en portadores del agente infeccioso por mucho tiempo; sin embargo, en pacientes inmunocomprometidos y niños pueden experimentar esparcimiento viral por períodos más prolongados (10, 57-58). La introducción directa al tracto respiratorio bajo ocurre después de exposiciones masivas, aunque su importancia permanece incierta (42, 59). La influenza se constituye como un agente infeccioso común en la población pediátrica, infectando del 15% al 42% de los niños preescolares y escolares en un rango de mortalidad de 3.8 por 100,000 (60). Según el Centro para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) en una temporada normal de gripe son hospitalizados 200,000

estadounidenses, 38,000 de los cuales fallecen por la enfermedad. La mayoría de los fallecimientos ocurre entre personas mayores de 65 años (en un rango de 80% a 90%), con costos médicos directos de 12, 000 millones de dólares. Otros grupos considerados de riesgo incluyen a los pacientes trasplantados y oncológicos (24, 61). Los síntomas más comunes (cuadro 3) identificados son fiebre y tos. Las manifestaciones clínicas mayores de las infecciones de la influenza aviar dependen del subtipo viral causante de la infección. Los hallazgos clínicos mayores son aquellas relacionadas con el síndrome de diestres respiratorio agudo, causado por neumonía severa y síndrome de disfunción multiorgánica (42, 62-63). Las infecciones del tracto respiratorio en humanos por el virus de la Influenza A, causan necrosis epitelial con inflamación asociada. Usualmente, la infección queda limitada a la tráquea y bronquios, pero puede extenderse a los bronquiolos y alveolos, resultando en neumonía intersticial. Por lo tanto, las complicaciones respiratorias posteriores a la infección con influenza incluyen bronquitis aguda, neumonía, y exacerbación de bronquitis crónica o asma (64). En personas de 65 años o más, los desordenes cardiopulmonares crónicos debidos a influenza A y B, se presentan en el 13% de los casos. La superinfección bacteriana es común y se manifiesta comúnmente como otitis media aguda sobretodo en menores de 4 años así como exacerbación de cuadros agudos de asma (62, 65-67). Otras manifestaciones extrarespiratorias asociadas con influenza incluye: miocarditis, inestabilidad y ruptura de placas ateroescleróticas, incremento en el índice de mortalidad cardiovascular, parotiditis, encefalopatía, conjuntivitis, algunos pacientes presentan síntomas gastrointestinales prominentes como son dolor abdominal, diarrea y vómito (42, 62, 68-73). COMPLICACIONES NEUROLÓGICAS. Aunque no son comunes, constituyen las complicaciones más severas asociadas a influenza, y son frecuentemente reportadas en niños y adoles-

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centes, y se caracterizan por un inicio abrupto y coma durante los primeros días de presentarse la hipertermia. Dentro de estas se incluyen: Síndrome de Reye-Johnson, encefalitis, encefalomielitis aguda diseminada, síndrome de Guillain-Barré, mielitis transversa y encefalopatía aguda necrotizante. Estas entidades han sido reportadas más frecuentemente en Japón, donde cada año más de 100 niños menores de 6 años de edad, mueren por complicaciones neurológicas asociadas a influenza, y cuyo rango de mortalidad se ha reportado ser tan alto como el 30% sin tratamiento oportuno (74-77). La mayoría de las cepas de influenza no matan directamente a las personas, más bien la muerte es causada por las bacteriemia agregada (principalmente con Staphylococcus aureus) (24,78). Cuadro 3. Principales síntomas presentes en casos de influenza Tomado y modificado de la referencia 79-80. Sintomas Incidencia Fiebre 51% Escalofrío 36% Malestar general Mialgias 39% Tos 48% Cefalea 58% Dolor de garganta 46% Estornudos Congestión nasal súbita 75% Anorexia 28%

EXÁMEN CLÍNICO Y DIAGNÓSTICO POR LABORATORIO. Los aspectos positivos del diagnóstico temprano de influenza incluyen: a) oportunidad para proveer terapia antiviral oportuna (la cual debe iniciarse dentro de las 48 horas de iniciado los síntomas), b) implementación de medidas para limitar la transmisión del virus, c) evitar la prescripción innecesaria de antibióticos, d) reducir las complicaciones secundarias (incluyendo neumonía bacteriana y otitis media) asociadas, e) identificar los casos en los departamentos de urgencias, reduciendo con esto la estancia prolongada en el hospital, y f) proveer oportunamente educación tanto al paciente

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como a los familiares acerca de la influenza. No existen signos y síntomas patognomónicos de la infección. Mientras que los hallazgos radiográficos y el laboratorio clínico (leucopenia, linfopenia, moderada trombocitopenia, moderada elevación de aminotransferasas, hiperglicemia y creatinina elevada) no permiten distinguir entre las lesiones causadas por el virus de la influenza de aquellas que no, así como de casos de neumonías severas adquiridas en la comunidad (42, 81-84). El virus de la Influenza puede ser detectado entre 24 a 48 horas antes de las manifestaciones clínicas, y picos durante las primeras 24 horas de los síntomas. Se pueden realizar pruebas específicas (cuadro 4) para identificar al virus. El diagnóstico confirmatorio depende del aislamiento del virus mediante un cultivo (considerado como “estándar de oro”) proveniente de especímenes clínicos, siendo el principal inconveniente la lentitud para obtener el resultado (requiere de 2 a 14 días). Otra alternativa es mediante la identificación de ácidos nucleicos por pruebas de RT-PCR, efectuadas a partir de aspirados nasofaríngeos o exudados de faringe y colocados en un medio de transporte viral. También es posible aislar el virus a partir de muestras de heces, sangre, suero y líquido cefalorraquídeo; esta técnica es más sensible si se compara con el cultivo. Se ha reportado un radio de resultados positivos por PCR y cultivo de 1.6 (5, 42, 82-87). Se encuentran disponibles pruebas diagnósticas rápidas para la detección de antígenos. Dentro de estas pruebas disponibles comercialmente (Directigen, 3M Flu) se encuentran limitadas por su habilidad diagnóstica. Una revisión de estas pruebas reveló gran variabilidad en la sensibilidad (40% a 100%), especificidad (63% a 100%), valor predictivo positivo (43% a 100%) y valor predictivo negativo (56% a 100%). La correcta interpretación del resultado de estas técnicas depende no solamente de la presentación clínica de la enfermedad así como también de las características de la prueba y la prevalencia de la enfermedad en la comunidad. El formato más popular utilizado en estas técnicas son cartuchos o tiras que detectan antígenos

13 Influenza H1N1 por inmunocromatografía. Otros principios que pueden ser utilizados incluyen: inmunofluorescencia indirecta, inmunoperoxidasa, anticuerpos monoclonales o inmunoensayos enzimáticos. Desafortunadamente, los equipos comerciales disponibles para detectar nucleoproteínas del virus de la Influenza A no permiten distinguir formas humanas del virus o de sus subtipos. Estos pueden ser confirmados de manera definitiva mediante estudios virológicos confirmatorios del subtipo viral (5, 42, 88). PREVENCIÓN. El portal respiratorio, sirve como un sitio importante de entrada de organismos patógenos, pero también es el sitio efectivo para la respuesta inmune innata y adquirida. Un importante constituyente de la vía aérea son las células presentadoras del antígeno (el virus de la influenza se asocia con la maduración de estas células in vitro e in vivo), localizados en el septo alveolar y el epitelio de la vía aérea, las cuales como su nombre indica, son capaces de capturar y presentar el antígeno para iniciar inmunidad específica mediante el drenaje de los nódulos linfoides mediastinales y peribroanquiales. Sin embargo, estos mecanismos de defensa imponen un riesgo, el

cual es la exposición crónica del tracto respiratorio a diversos inóculos (potencialmente proteínas inmunogénicas) (89). La respuesta inmune hacia estos virus característicamente incluye una población de células formadoras de anticuerpos antivirales así como la expresión de inmunoglobulina A. Las células T CD8+ responden a las infecciones respiratorias virales debido a su alta especificidad antigénica. Independientemente de su contribución a la respuesta celular total, los epítopes individuales pueden ser clasificados como dominantes, codominantes o subdominantes, por lo tanto establece un dominio inmunodominante. El estatus de inmunodominancia de cualquier epítope generalmente es relativo, más allá de sus características intrínsecas. Por lo tanto la eliminación de un epítope dominante proveniente de un patógeno usualmente resulta en la elevación de un epítope previamente subdominante hacia un estatus dominante. Entender estos patrones de inmunodominancia son críticos para el desarrollo de vacunas efectivas designadas para promover la inmunidad celular. Estos estudios han identificado diversos factores que aparecen para determinar la inmunodominancia de los epítopes restrictivos del complejo mayor de histocompatibilidad clase Ι (MHC clase Ι), las células T CD8+ son específicas para el epítope

Cuadro 4. Prueba diagnóstica Tomada y modificada de la Ref No.57,80. Prueba de laboratorio

Tiempo para obtener el resultado

Prueba rápida directa de secreciones respiratorias (antígeno)

30% de individuos jóvenes no reciben la vacuna cada año. Por otra parte la variabilidad genética del virus conlleva al desarrollo de nuevas vacunas más eficaces y que reduzcan el riesgo en grupos blanco como son menores de edad e inmunodeprimidos (95-107). No se encuentra definido la frecuencia y duración de los anticuerpos después de la aplicación de la vacuna trivalente que permita expandir las recomendaciones de vacunación utilizada en niños de 6 meses a 5 años. A pesar de los beneficios que proporciona la inmunización, aproximadamente el 38% de la población no acude a la inmunización por no considerar a la infección como peligrosa, y la actitud en los trabajadores de la salud no es mejor; solamente 35% a 73% se vacunan anualmente; 40% de los médicos consideran a la influenza como una enfermedad benigna y de fácil tratamiento y el 29% consideran que la terapia antiviral disminuye la mortalidad (57, 108-109). Es importante mencionar que en 1976, el programa nacional para la inmunización contra la Influenza en los Estados Unidos, fue suspendido debido a un incremento en el número de reportes de Síndrome de Guillain-Barré (enfermedad autoinmune generalmente precedida por lesiones respiratorias o gastrointestinales y que se manifiesta por disfunción motora, sensorial y autónoma) después de la administración de la vacuna de la influenza porcina, sin que quedara

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confirmada dicha asociación (110). Nuevas vacunas contra virus respiratorios, han sido ensayadas en humanos, ofreciendo una opción terapéutica nueva. La producción de vacunas contra la influenza tiene desventajas. Deben fabricarse con rapidez, lo que incrementa el riesgo de contaminación u otros errores, debido a su naturaleza temporal se deben producir cada año una nueva camada de vacunas y finalmente, no es posible almacenarlas para la temporada siguiente debido a que para entonces el virus ya habrá evolucionado (24, 111). TIPOS DE VACUNAS CONTRA LA INFLUENZA ENDÉMICA ESTACIONAL. Dos tipos de vacunas de virus inactivados administradas por vía intramuscular y una de virus atenuados de administración intranasal se encuentran disponibles en la actualidad (112): A) Vacuna inactivada: es la más utilizada y es trivalente, ya que la constituyen antígenos o virus completos inactivados de los subtipos H1N1, H3N2 y de influenza B. ofrece una efectividad de 60% a 90% en niños y adultos mayores (5). B) Vacuna de subunidades: contienen HA y NA, y su propósito es concentrar y mejorar la pureza de los antígenos para reducir los efectos secundarios de las vacunas inactivadas. Estas vacunas no son muy eficientes ya que inducen una baja producción de anticuerpos (5). C) Vacunas adaptadas al frío: vacuna de virus vivos, atenuados y adaptados al frío (CAIV-T), que se fabrica por reasorción in vitro a partir de una semilla maestra del virus, la cual contiene seis de los segmentos genómicos con alteraciones estables que limitan su replicación, y a la que se le insertan los genes de HA y NA de los virus recomendados por la OMS (cultivos de vigilancia) para la temporada invernal. Estas alteraciones en el virus de la semilla maestra permiten su replicación solo a 20ºC por lo que se les denomina “virus adaptados al frío”. Se administra por vía intranasal en humanos, siendo esta su principal ventaja. Desde que el virus de la influenza A (H1N1), no circulaba desde los años 1995-1996, no se había podido determinar la eficacia de la vacuna contra el virus (5, 61, 113-114). El uso de antivirales también representa una

15 Influenza H1N1 herramienta adicional para el control y tratamiento de la infección. Existen dos clases de antivirales disponibles para ser utilizados en la profilaxis y tratamiento de la influenza. Los adamantanes (amantadina y rimantadina) fueron los primeros agentes identificados, también son denominados como inhibidores M2 debido a que su principal modo de acción es bloquear los canales iónicos M2 y por lo tanto solamente son efectivos contra el virus de la influenza A, además presentan como inconvenientes contraindicaciones significantes, ya que deben ser administrados cuidadosamente en pacientes con insuficiencia renal. Rimantadina es utilizada en la profilaxis de la infección con influenza A. Ambas drogas son efectivas en el 70% a 90%, esta eficacia se incrementa en presencia de anticuerpos previos en población susceptible. Ambos antivirales presentan una alta frecuencia en el desarrollo de drogo-resistencia. Nueva clases de antivirales con diferentes acciones biológicas han surgido: los inhibidores de la NA, los cuales son efectivos para ambos tipos de influenza A y B. Dos fármacos de este grupo han sido aprobados para su uso clínico: a) oseltamivir® (Roche) la cual se ofrece como una prodroga oral (fosfato de oseltamivir) la cual es rápidamente esterificado por las enzimas hepáticas a la forma activa carboxilato de oseltamivir y b) zanamivir® (GlaxoSmithKline). Estas drogas presentan mayor potencia y tolerabilidad comparada con las amantadinas, con una eficacia de 70% a 90% cuando se utilizan de manera profiláctica entre 4 a 6 semanas de administración continúa (95, 115-117). NUEVOS SUBTIPOS EMERGENTES DE VIRUS DE LA INFLUENZA. INFLUENZA A/HONG KONG/97 (H5N1). La transmisión de este virus a humanos da como resultado enfermedad severa o muerte (95). Oficialmente el primer reporte fue en 1997 la cual se presentó en humanos seguida de importantes epidemias de influenza en granjas de pollos. Esta infección se caracterizada por insuficiencia respiratoria o falla orgánica múltiple en pacientes jóvenes y sanos previamente, y por lo tanto, se relaciona con tasas de alta mortalidad. Este brote se controló, pero nuevamente emerge la misma

cepa en 2001(mayo), 2002 (febrero y abril) y un caso en 2003 (febrero). El análisis genético del virus aislado mostró que era un virus puramente aviar en su origen y con suficiente potencial para futuras pandemias (7, 118-119). INFLUENZA A/HONG KONG/99 (H9N2). En 1999, se aisló en dos pacientes este virus, sin embargo la enfermedad fue leve y autolimitada. Esta cepa, al igual que la H5N1 se consideran difíciles de transmitir entre seres humanos, sin embargo, en Hong Kong se ha encontrado una prevalencia de hasta el 4% de anticuerpos contra H9 en donadores de sangre, lo que sugiere que si puede ocurrir infección en humanos. También se ha demostrado, que en el sur de China, esta cepa se encuentra circulando junto con la cepa humana H3N2 y las cepas de origen porcino H1N1 y H3N2, lo que indica que los precursores potenciales de cepas H9 pandémicas se encuentran en el mismo lugar (7). INFLUENZA H1N2. Este virus se originó del reacomodo genético de cepas circulantes de influenza A H1N1 y H3N2, afecta principalmente a niños pequeños (7). INFLUENZA H7N7. A pesar de que se describió inicialmente en 1980, no fue hasta finales de 2003 cuando se reporta en Holanda un caso fatal (de 82 pacientes) que desarrollaron en su mayoría conjuntivitis y solo 7 ( 140 mm Hg en la presión sistólica y/o una elevación > de 90 mm Hg en la diastólica (7). CLASIFICACIÓN DE LA TENSIÓN ARTERIAL. El cuadro 1 proporciona una clasificación de la tensión arterial para adultos mayores de 18 años: Dicha clasificación está basada en la media de dos medidas correctas, en cada una de dos visitas en consulta. Los pacientes con prehipertensión tienen un riesgo incrementado para el desarrollo de HAS; los situados en cifras de 130-139/80-89 (mmHg) tienen doble riesgo de presentar HAS que los que tienen cifras menores. Según el séptimo reporte americano acerca de hipertensión, publicada en el 2003 (ver cuadro 1), la clasificación de hipertensión son cuatro categorías, normal, un estado previo patológico y dos ya con hipertensión establecida (1). A su vez, asi como los diferentes estudios europeos con cierta diferencia con los americanos, la ESH (Sociedad Europea de Hipertension) y la ESC (Sociedad Europea de Cardiologia), publicaron en el 2007 su clasificación de hipertensión arterial sistémica con 7 categorías, tomando en cuenta, cifras normales, óptimas y normal alta, en esta clasificación se encuentran tres estados patológicos, de grado uno, dos o tres (leve, moderado o severo respectivamente) asi como también, se toma como patológico la hipertensión arterial sistólica aislada, sobre todo en paciente con edad avanzada (ver cuadro 2) (35, 36).

CONTROVERSIAS EN HIPERTENSIÓN. Con respecto al tratamiento a largo plazo de la hipertensión, para prevenir o disminuir el riesgo de eventos cardiovasculares, se ha propuesto en los últimos años, que las cifras elevadas de hipertensión es una variable continua más, acerca de los factores de riesgo cardiovascular, al igual que la obesidad, tabaquismo, diabetes, dislipidemias, asi como la tendencia protrombótica, que deben considerarse todas, para la prevención y mantenimiento de la salud, ya que se ha demostrado que la cifras de TA (tensión arterial) por debajo o las oscilaciones menores de TAS 140mmHg y TAD 90mmHg, no representan estadísticamente riesgo a largo plazo, y el tratamiento intensivo con medicamentos puede agregar complicaciones en estos pacientes (9,10). Sin embargo, se ha demostrado la relación entre cifras tensionales elevadas y aumento de eventos cerebrales y cardíacos isquémicos, así como en nefropatía terminal e insuficiencia cardiaca, siendo una relación creciente, con tendencia que para el año 2025 se convertirá la hipertensión arterial sistémica, en la principal causa tratable de muerte y discapacidad en el mundo (11). Debido a esta tendencia, la clasificación de la JNC 7 en sus apartados, cataloga a más de 72 millones de personas en Estados Unidos como prehipertensos, por lo cual los tratamiento en esta etapa se han hecho de uso común, haciendo referencia en estudios como el TROPHY (trial Of prevention of Hipertension) en el que se demostró que es posible retrasar la progresión de la prehipertensión a hipertensión como tal, con el uso de candesartán. Sin embargo; al igual que el tratamiento anti-hipertensivo intenso en esta etapa, la restricción de sodio evita en la

Cuadro 1 Clasificación de hipertensión arterial según la JNC 7 (The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) Clasificación Normal Prehipertensión Hipertensión Grado 1 Hipertensión Grado 2

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TA sistolica Menor de 120 (mmHg) De 120 a139 (mmHg) 140 a 159 (mmHg) Mayor de 160 (mmHg)

TA diastolica Menor de 80 (mmHg) De 80 a 89 (mmHg) De 90 a 99 (mmHg) Mayor de 100 (mmHg)

27 Hipertensión arterial sistémica Cuadro 2 Clasificación de hipertensión de ESH (Sociedad Europea de Hipertensión) y la ESC (Sociedad Europea de Cardiología). Categoria

Optima Normal Normal alta Hipertensión grado 1 Hipertensión grado 2 Hipertensión grado 3 Hipertensión Sistolica Aislada

TA sistolica Menor de 120 (mmHg) De 120 a 129 (mmHg) De 130 a 139 (mmHg) De 140 a 159 (mmHg) De 160 a 179 (mmHg) Mayor de 180 (mmHg) Mayor de 140 (mmHg)

misma proporción los eventos cardiovasculares a largo plazo, que corroboran las recomendaciones actuales al estilo de vida en el JNC7 (12). El medicamento inicial, para un paciente sin indicación de otro antipertensivo, por su patología de base, es el diuretico tipo tiazida; Sin embargo, estos resultados han sido muy cuestionados por las pautas inglesas, sobre todo el Instituto Nacional Británico para la salud y excelencia clínica, NICE (National Institute for Clinical Excellence), que recomienda no usar la combicación de tiazida y betabloqueador por el alto índice de diabetes de reciente inicio, en esta combinación terapéutica comparada con el placebo, avalado por 2 grandes metanálisis (el Red y el Bayesian) en los cuales la conclusión fue que significativemente es mayor la aparición de diabetes de reciente inicio en paciente tratados con tiazidas y betabloqueadores que con ARA (antagonistas de los receptores de angiotensina) o IECAS (inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina). Sin embargo, este aumento de la hiperglucemia, no parece afectar el riesgo cardiovascular en los pacientes con DM de reciente inicio, así como en paciente ya con diabetes establecida. No existe mayor riesgo significativo de eventos cardiovasculares justificados por el estudio ALLHAT (the Anthypertensive and Lipid- Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial), con seguimiento a 4.9 años. Estos hallazgos en la cohorte filandesa por 10 años MRFIT (Multiple risk factor intervention Trail), así como el seguimiento de 14 años SHEP (Sistolic Hipertension in the Erderly Program) y el seguimiento a 5 años VALUE (Valsartan Longterm Use Evaluation), todos mostraron ausencia de eventos cardiovasculares en exceso, entre

TA diastolica Menor de 80 (mmHg) De 80 a 84 (mmHg) De 85 a 90 (mmHg) De 90 a 99 (mmHg) De 100 a 109 (mmHg) Mayor de 110 (mmHg) Menor de 90 (mmHg)

aquellos que desarrollaron diabetes, comparado con los que permanecieron euglucemicos (1316). Aunque se menciona que tal vez se necesite un seguimiento más prolongado o una cohorte de mayor tamaño para determinar el riesgo real en estos pacientes. Otra tendencia en el JNC7, es sobre el uso del atenolol, el betabloquador más popular en el mundo, que categóricamente se le dio una eficacia para mejorar la sobrevida en pacientes posterior a un infarto al miocardio, esta eficacia le fue impugnada por varios metanálisis en los ultimos años, razón por la cual en el JNC7, junto con el NICE lo delagan como antipertensivo de cuarta línea, así como no se justifíca como fármaco inicial en el tratamiento de la hipertensión, ya que se ha mostrado menos eficaz para reducir el riesgo cardiovascular que los IECAS, ARA, y tiazidas (17-20). A su vez, se ha demostrado que algunos antipertensivos tienen beneficios más allá del control hipertensivo, en ciertas patologías como los IECAS y calcioantagonistas, en la cardiopatía isquémica y el accidente vascular cerebral respectivamente (21, 22). Incluso estos estudios, a su vez, han desmostrado que la reducción importante de la TAD (tensión arterial diastólica) aumenta significativamente los eventos coronarios, incluyendo la muerte por TAD muy bajas. Asi, ya es conocido que TAD altas son nocivas para el tejido cardíaco, esta dualidad es una razón muy importante para mantener en cifras aceptables la TAD y por tal motivo, se ha ha reconocido el fenómeno de la curva J, en la cual niveles no aceptables tanto altos como bajos, son nocivos para el tejido miocárdico principalmente en pacientes cardiópatas demostrado por el estudio INVEST (International

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Verapamil SR/ trandolapril Study) en el cual se concluyó que se debe de evitar una reducción excesiva de la TAD, en paciente cardiópatas (23), a su vez en este tipo de paciente en el estudio ACTION (A Coranary disease Trial Investigating Outcome with nifedipine), se demostró que los calcioantagonistas tienen un efecto benéfico en pacientes con arteriopatía independiente del control tensional (24, 25). Como meta es poco recomendable reducir la TAD a menos de 85 mmHg, en pacientes con cardiopatía preexsistente según el estudio HOT (Hypertension Optimal Treatment) (26). ESTUDIOS CLÍNICOS EN HIPERTENSIÓN DE ALTO RIESGO: Se encuentra una relacion muy clara entre el control adecuado de cifras tensionales, así como el riesgo de enfermedades cardiovasculares con eventos cerebrales isquémicos e infarto agudo al miocardio. El infarto agudo al miocardio y accidente cerebral vascular cerebral, son las principales causas de morbiilidad y mortalidad en paises desarrollados y en vias de desarrollo (27). Independientemente de los factores de riesgo cardiovascular y genéticos, para estas entidades, el 66% de los factores de riesgo cerebral y 50% de factor de riesgo para cardiopatía isquémica, son atribuibles a un mal control de las cifras tensionales (28). A lo largo de últimas décadas varios estudios han demostrado, que la reducción en cifras tensionales funciona como factor de protección cardiovascular (29). En su mayoria con el uso de diuréticos y bloqueadores de los canales del calcio. Sin embargo, de los cinco grandes grupos de antihipertensivos; (ARA: antagonistas de los receptores de angiotensina; BB: betabloqueadores; AC: antagonista de calcio; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; y Diureticos) no se había mostrado mejoría de uno sobre otro, hasta el estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint), con beneficios contundentes, más que mejoría en las cifras tensionales, en paciente con Diabetes mellitus con hipertensión y nefropatía (30-32). En este estudio, el losartan fue superior a

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los bloqueadores de canales de calcio, estos hallazgos, de mejor respuesta de los ARA fueron corroborados son el estudio SCOPE (Study of Cognition and Prognosis in the Elderly) donde el candesartan demostró disminuir los eventos cerebrales vasculares, en pacientes de edad avanzada (33). La importancia del control riguroso de la tensión arterial ya establecida desde estudios previos, se vio todavía mas acentada, con el estudio HOT, en el cual una diferencia de la TAM de 4mmHg, con basales de 82 contra 86mmHg, se asocia con una reducción del 51% en accidentes cerebrovasculares (34). Así como en el estudio prospectivo de diabetes, en el Reino Unido UKPDS (United kingdom Prospective Diabetes Study) en el cual se demostró, que un control riguroso de la TA, más que un control riguroso de la glicemia, es determinante para reducir el riesgo de accidente cardiovasculares (35-36). En otros estudios, se demuestra que el uso de IECAS disminuyen los riesgos cardiovasculaes, como el HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) y el estudio EUROPA (European trial On reduction of cardiac events with perindopril in stable coronary artery diasease), ambos comprueban que los IECAS presentan beneficio adicional, en paciente con cardiopatías, independientemente del control de la TAM (tension arterial media) (37-38). GUÍAS CLÍNICAS PARA EL TRATAMIENTO: Según la ESC y ESH el tratamiento farmacológico para disminuir la cifras tensionales, debe basarse en criterios según la clasificación de hipertensión, (ver cuadro 1 ) y grado de riesgo cardiovascular, todo esto ilustrado en el cuadro 3: Con respecto a los cambios de estilo de vida, éste se debe de instaurar en todos los pacientes, los cuales tienen factores de riesgo ási como niveles, de tensión arterial elevados, o no óptimos, con objetivo de reducir la TA sin medicamentos, los parámetros modificables son: 1.- Dejar de fumar; 2.- Reducción de peso; 3.- Moderación en el consumo de alcohol; 4. Aumento de la actividad física aeróbica; 5.- Reducción en el consumo de

29 Hipertensión arterial sistémica Cuadro 3. Inicio de tratamiento antihipertensivo según guia ESC/ESH. Tensión arterial (mmHg) Otros factores de riesgo o enfermedad Sin otros factores de riesgo

TAS 120 -129 TAD 80 - 84

TAS130 -139 TAD 84 - 89

TAS140 -159 TAD 90 - 99

TAS160 -179 TAD100 -109

TAS ≥ 180 TAD ≥ 110

Ninguna intervención respuesta al Tx

Ninguna intervención respuesta al Tx

1 - 2 factores de riesgo

Cambios en el estilo de vida

Cambios en el estilo de vida

3 ≥ factores de riesgo SM o DM

Cambios en el estilo de vida

Cambios estilo de vida, si no remite Tx famacológico Cambios estilo de vida, si no remite Tx famacológico

Cambios estilo de vida, más Tx famacológico Cambios estilo de vida, más Tx famacológico

Diabetes

Cambios en el estilo de vida

Cambios estilo de vida, más Tx famacológico

Cambios estilo de vida, más Tx famacológico

Cambios estilo de vida, más Tx famacológico

Enfermedad cardiovacular o renal establecida

Cambios estilo de vida, más Tx famacológico

Cambios estilo de vida, se considera Tx famacológico Cambios estilo de vida, más Tx famacológico Cambios estilo de vida, más Tx famacológico

Cambios de vida, remite Tx cológico Cambios de vida, remite Tx cológico

Cambios estilo de vida, más Tx famacológico

Cambios estilo de vida, más Tx famacológico

Cambios estilo de vida, más Tx famacológico

estilo si no famaestilo si no fama-

(SM síndrome metabólico, DM diabetes mellitus) sal; 6.- Aumento en el consumo de frutas y fibras. Se han demostrado que estas medidas disminuyen las cifras tensionales en cierto grado, así como ayudan a disminuir las dosis total de medicamentos antihipertensivos. Sin embargo, por ningun motivo de deben de retrasar las medidas farmacológicas en pacientes que lo ameriten, o con factores de riesgo (39-41). A su vez, la postura hacia la elección del medicamento antihipertensivo con el cual se iniciará el tratamiento, se debe de tomar en cuenta el beneficio que se obtiene con un control adecuado de cifras tensionales; sin embargo, hay fármacos que tienen efecto favorable independiente del control de tensión arterial. Se encuentran disponibles cinco clases de medicamentos antihipertensivos de primera línea (diureticos tiazídicos, ARA, IECAS, BB, AC) que son adecuados para el inicio de tratamiento farmacológico. Dado que muchos paciente van a necesitar, más de un solo fármaco para el control adecuado

de la TA, se deben de conocer los efectos y caracteristicas de cada grupo para adecuarlo mejor para el paciente. La elección del fármaco de inicio se debe de tomar considerando: A) La experiencia previa favorable o desfavorable del paciente con determinada clase de compuesto. B) Efecto de los fármacos en los factores de riesgo cardiovascular en relación con el perfil de riesgo cardiovascular individual. C) La presencia de enfermedad sobre agragadas, como la diabetes mellitus o enfermedad renales, que puedan ser tratadas de manera mas favorable con cierta clase de medicamentos. D) La presencia de trastornos que puedan limitar el uso de cierta clase de antipertensivos. E) Posibilidad de interacción de estos medicamentos con otros de uso común por el paciente por patologias agregadas. F) El costo de fármacos. Pero las

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30 OA González-Collí

consideraciones de costo no deben predominar sobre la eficacia, tolerabilidad y protección del paciente. A su vez, se debe de tomar importancia en los efectos secundarios individuales de cada medicamento, en cada paciente, porque es la causa mas común de incumplimiento de regímenes terapéuticos, así como la preferencia de medicamento de accion larga por comodidad y mejor adaptación a la terapéutica por parte del paciente; Tomando en cuenta estas pautas se han tomado posturas, para fármacos preferidos en ciertas patologias (40-43) ver cuadro 4: Teniendo en cuenta las diferentes patologías en los pacientes, así como sus características,

se debe de individualizar el tratamiento inicial. Si la monoterapia con el cambio en el estilo de vida permite alcanzar cifras tensionales óptimas, se mantendrá el único medicamento; sin embargo, se ha demostrado que la mayoría de los pacientes necesitará al menos 2 clases de fármacos, para alcanzar niveles óptimos de TA, por lo cual se prefiere el uso de dos fármacos a dosis bajas, que un fármaco a dosis plenas para el control hipertensivo, esta aseveración hace necesario la combinacion de clases diferentes de medicamentos, por lo cual se han estudiado las combinaciones, expuestas. En la figura 1. se demuestran las asociaciones más comunes, así como en linea obscura asociaciones probadas con mejoría clínica, y las preferidas: (41-43).

Cuadro 4 Tratamiento antipertensivo: fármacos preferidos. Lesiones de órganos subclínicos HVI

AC/IECA/ ARA

Ateroesclerosis

AC/IECA

Microalbuminuria

IECA/ARA

Disfunción renal

IECA/ ARA

Episodios clínicos Ictus previos

Cualquier fármaco

IAM previo

BB/IECA/ARA

Angina de pecho

BB/AC

ICC

Diurético/BB/IECA/ARA/ antialdosteronicos

FA reurrente

ARA/IECA

FA permanente

BB/AC no dihidropirimídicos

ERFT/ proteinuria

IECA/ ARA/ diuréticos de ASA

Enfermedad arterial periférica

AC

Características clínicas HAS (ancianos)

Diuréticos/AC

Síndrome metabólico

IECA/ARA/AC

Diabetes mellitus

IECA/ARA

Embarazo

AC/metildopa/BB

Pacientes afroamericanos

Diureticos/AC

ARA: antagonistas de los receptores de angiotensina: BB: betabloqueadores; AC: antagonista del calcio; ERFT: insuficiencia renal; HAS: hipertensión arterial sistólica aislada; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; IAM: infarto agudo al miocardio; FA: fibrilación auricular.

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31 Hipertensión arterial sistémica

Figura 1

CONCLUSIONES: Sin duda en el 2003, la publicación del JNC7 marcó la pauta en el manejo, prevención y tratamiento de la hipertensión arterial sistémica, en sus diferentes rubros. Una de las conclusiones más relevantes fue el reconocimiento que la hipertensión arterial, no es un ente aislado, sino que, debe abordarse en el contexto de la prevalencia e interacción, en conjunto con otras enfermedades y/o factores de riesgo tales como obesidad, dislipidemias, diabetes mellitus y tabaquismo, entre otros, por lo cual que al iniciar el tratamiento para el control de las cifras tensionales, se debe de dar tratamiento conjunto para los factores del daño vascular agregados en estos pacientes. A su vez, en la publicación del JNC 7 se incluye la nueva categoría de prehipertensión, en la cual se releva el inicio del manejo intensivo de la TA por medio de fármacos, para evitar la progresion a daño orgánico. A su vez, se empezó a manejar con cautela el uso betabloqueadores, por la aparición de diabetes de inicio reciente en pacientes con tratamiento crónico y se indica el uso de diuréticos como antihipertensivo inicial en paciente sin patologías agregadas; Estas pautas y guías publicadas en el JNC 7 fueron puestas en duda y criticadas en europa por la ESC y ESH en el 2007, con la salida a la luz pública de los estudios mas importantes como el NICE, metanálisis como el RED, BAYESIAN, estudios, SHEP, UKPDS, HOPE, SCOPE, EUROPA, que

al igual que el JNC 7 desaconsejan el uso de betabloqueadores como fármaco de primera línea, delegándolas a la cuarta opción, detrás de los IECAS, ARAS, y antagonistas del calcio. Difieren con las publicaciones americanas, con respecto a que desanconsenjan el uso de diuréticos y betabloqueadores en asociación, por el aumento de incidencia de diabetes mellitus, así como se muestra superioridad para protección cardiovascular, con los IECAS y ARAS, con efecto benéfico independiente de su control de las cifras tensionales; Las guías europeas hacen énfasis en la hipertensión arterial, como un factor de riesgo cardiovascular, tan importante como las dislipidemias, DM, factores genéticos, obesidad, ante lo cual se debe de dar tratamiento integral al paciente, a su vez demostraron que el manejo intensivo de la TA, cuando el paciente está en la categoría de normal alta, no mejora la morbilidad ni la mortalidad a largo plazo y la reducción de la TA con control farmacológico se puede lograr y en el mismo rango, con la dismunición de ingesta de sodio y cambios en el estilo de vida. La ESC y ESH aconsejan un plan terapeútico en base a dos variantes: las cifras tensionales y los factores de riesgo (ver cuadro 4). Se prefiere en uso de dos fármacos a dosis mínima que monoterapia a dosis plenas; El medicamento de elección va de acorde a la tolerancia, experiencia, patologías agregadas e individualidad de cada paciente. Prefiriéndose cierta clase de fármacos por su mecanismo de acción y efecto benéfico independiente de la control de la TA en patologías agregadas (ver cuadro 2). Sabiendo que las reducciones del riesgo cardiovascular son proporcionales al mejor control de las cifras tensionales, avalados por los estudio HOT, EUROPA y HOPE. El control de las cifras tensionales en un paciente, es un manejo integral, dinámico y complejo, considerando todas las variantes, las patologías agregadas, el tipo de medicamento de primera linea, así como las características del individo. Este artículo, tuvo como objetivo, señalar las principales puntos de diferencia entre las tendencias americanas y europeas, con respecto a la perspectiva sobre la hipertensión arterial, asi como señalar los estudios que lo

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avalan, sobre todo en pacientes de alto riesgo, y por último señalar las nuevas tendencias en el tratamiento de la hipertensión. Tiene la intención de reanimar el interés, en la actualizacion de este tema ya conocido en todo el ámbito médico; Sin embargo, con nuevos y relevantes estudios saliendo a la luz frecuentemente. REFERENCIAS. 1.- National High Blood Pressure Education Program. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. JNC 7 report JAMA. 2003; 289: 2560-72. 2.- Dahlof B, Server P, Poulter N, Wedel H, Beevers D, Collins R, et al. Prevention of cardiovascular events with anthypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as requered versus atenolol adding bendrofl umethiazide as requeried, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Blood pressure Lowering Arm (ASCOT- BPLA) a multicentre rabdomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895906.

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35 Rev Med CMA 2012; 5:35-39.

Síndrome de colon irritable. Sharon Adlahí Vargas-Rentería. Residente Medicina Interna Hospital General "Agustin O´ Horán", Mérida, Yucatán, México.

RESUMEN. El Síndrome de Colon Irritable es una patología que se presume de moda o que se ha generado con la nueva era de estrés. En las últimas décadas se ha demostrado que se ha presentado de forma más frecuente, siendo una de las causas más alta de consulta tanto de medicina general como de gastroenterología, debemos recordar de que a pesar que el diagnóstico parece sencillo, requiere un protocolo de estudio y que existen diagnósticos diferenciales que estamos obligados a descartar por el pronóstico que tienen, por ejemplo el CA de colon. En esta ocasión, realizamos una revisión de las publicaciones existentes, cuidando sean de las más recientes de revistas especializadas sobre el tema, esto dirigido al apoyo sobre todo en consulta general y al orientar al médico de forma sencilla sobre el estudio y manejo del paciente. Palabras clave: Colon irritable, constipación, estreñimiento. DEFINICIÓN. Se ha referido al síndrome de colon irritable como desorden intestinal funcional, en el cual el dolor abdominal está asociado con trastornos de la defecación o cambios en el hábito intestinal (1). El AGA (American Gastroenterology Asociation) lo describe como desorden intestinal

funcional caracterizado por dolor y malestar abdominal asociado a alteraciones en la defecación (2). EPIDEMIOLOGÍA. Según reportes del 2003 en NEJM, existe una prevalencia del 12% en adultos de EUA. Similares reportes en el Reino Unido con 20%, del cual en hombres presentó 5-19%, y mujeres del 14-24% (1, 2, 6). En todas las series revisadas se menciona que es un padecimiento más frecuente en mujeres según reportes con relación mujer:hombre 1.12.6.1. 1 La edad de mayor afectación documentada es de 30-50 años, de hecho se ha visto un descenso en la incidencia con el aumento de la edad (2). En cuanto a etnias y razas no hay gran diferencia; sin embargo, en reportes internacionales se ha comentado la misma incidencia tanto en la raza negra como en la blanca, y así mismo frecuencia en cuanto a la hispana (2). Es motivo de consulta en cuanto a síntomatología gastrointestinal desde un 36% hasta un 50%. Distribuyéndose en la consulta general con 12% y en la de Gastroenterología con un 26% (3). ETIOLOGÍA. No hay una etiología determinada hasta el

Solicitud de sobretiros: Dra. Sharon Adlahí Vargas-Rentería. Calle 88 No. 581-A, Depto. 307, 3er. Piso, Col. Inalámbrica, Mérida, Yucatán, México.

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día de hoy; sin embargo, existen asociaciones bien definidas en varios estudios: dentro de las cuales se describen varios rubros, por ejemplo: psicológicas: ansiedad, depresión, somatización, paranoia, fobias, trastornos del sueño, en comparación con controles (1). Incluso se han publicado series como el estudio de Olmstead County, Minneota en donde se relacionan factores genéticos predisponentes. Se encontró relación entre familiares de primer grado con síntomas relacionados al síndrome de colon irritable, así mismo Levy y colegas observaron una mayor incidencia en gemelos homocigotos que en dicigotos (4). Se ha tratado de relacionar con causas infecciosas; sin embargo, algunas series comentan que coincide el aumento del estrés o exacerbación de situación psicológica al tiempo de la sintomatología que suele estar relacionado también al cuadro infeccioso (1). La dieta es comúnmente relacionada con la sintomatología. Hay diversidad de alimentos causales desde un 33-66%, y que cada paciente se restringe de forma individual de la ingesta de estos alimentos (5). FISIOPATOLOGíA. Al inicio del estudio de este síndrome, la mayoría de la sintomatología no había sido explicada con bases fisiopatológicas; sin embargo, en el reporte de la AGA del 2003, existe nueva evidencia de cambios de alteraciones demostrables (2). En l973 se había reportado, por parte de Ritchie, que los pacientes presentaban dolor abdominal a pesar de que la presión o volumen intraluminal fuese bajo, hoy en día se ha reproducido el mismo hecho en alrededor del 50-70% de los casos revisados, en relación con los controles sanos y se le ha llamado hipersensibilidad visceral (1). También se ha identificado alteración en la motilidad intestinal, la cual se observa en estomago, intestino delgado y colon cuantificado desde un 25% a un 70% (2). A nivel humoral, también existen series con reportes de aumento en la expresión de óxido

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nítrico sintetasa en reportes preliminares (2). Se ha descrito igualmente un aumento de células inflamatorias, tanto en muscularis externa del colon como del ileon, esto demostrado junto a alteraciones de la función epitelial (1). Como se menciono antes, cambios en el estado emocional o ciertas alteraciones psicológicas, están relacionadas con la sintomatología de este síndrome. Esto se ha estudiado como resultado de que el sistema motor emocional del cerebro, por ejemplo el sistema límbico y estructuras paralímbicas, tiene comunicación con los cambios intestinales, vía sistema nervioso autónomo (3). SINTOMATOLOGÍA. La sintomatología abdominal es vaga, en la mayoría de los casos no llega a ser incapacitante, pero si persistente (1). Por ejemplo, la dispepsia es definida como dolor o malestar en abdomen superior con aparición en el 99% de los casos (3). Distensión abdominal, diarrea, constipación transitoria o ambas intercaladas, molestia abdominal que remite con la defecación, son los principales síntomas (2). EVALUACIÓN. El diagnóstico de síndrome de colon irritable es común, se hace todos los días en los consultorios de medicina general; sin embargo, el protocolo de estudio del paciente con sintomatología abdominal requiere un orden y vigilancia para descartar posibilidades diagnósticas menos frecuentes, tal vez, pero con mayores implicaciones clínicas a largo plazo, como puede ser el caso de carcinomas a cualquier nivel (1). Dentro de la evolución del paciente con sintomatología abdominal, se debe incluir la historia clínica detallada, desde antecedentes familiares de neoplasias, datos demográficos, presencia de enfermedades crónico-degenerativas, y sobre todo definición clara de los síntomas referidos, así como asociación con ciertas situaciones, ya sea estado de ánimo, alimentación, momento de

37 Síndrome de colón irritable la exacerbación del cuadro o mayoría sin ningún tratamiento (2). La exploración física, como comentaremos más adelante, en la mayoría de los casos la intensidad de la sintomatología no se correlaciona con los hallazgos de la exploración (3). En el caso de alteraciones frecuentes de la defecación, es necesario la revisión pélvica detenida e incluso rectal, descartar masas abdominales y cambios de coloración de piel (2). Dentro de pruebas diagnósticas, debe contener: citometría hemática, química sanguínea, perfil tiroideo, e incluso endoscopia, colonoscopia, y ultrasonido abdominal (2). Se debe realizar de forma rutinaria en estos pacientes una prueba de sangre oculta en heces y coproparasitoscópico, los cuales nos descarten parasitosis y la segunda sangrado de tubo digestivo, como primera sospecha de neoplásia. Cada una de las prueba solicitadas, sustentadas con datos históricos o clínicos del paciente (7). CRITERIOS. Un apartado del diagnóstico y para facilitar el mismo, se han descrito criterios específicos. Así mismo, el seguimiento de todos y cada uno de ellos nos justifican cuanto a las pruebas diagnósticas a realizar. Se han descrito los criterios de Manning en 1978, del cual surgió posteriormente los criterios Roma desarrollados en 1982 del cual ya existen 3 actualizaciones (8). La recomendación actual, es utilizar Criterios ROMA III, donde se explica claramente en un apartado, el Síndrome de colon irritable. Criterios diagnósticos del síndrome del intestino irritable. Dolor o molestia* abdominal recurrente al menos 3 días por mes en los últimos 3 meses, asociado a dos o más de los siguientes: 1. Mejora con la defecación. 2. Comienzo asociado con un cambio en la frecuencia de las deposiciones. 3. Comienzo asociado con un cambio en la consistencia de las deposiciones.

Los criterios deben cumplirse durante los últimos 3 meses y los síntomas haber comenzado un mínimo de 6 meses antes del diagnóstico. * Como molestia se entiende una sensación desagradable que no se describe como dolor (8). TRATAMIENTO. El manejo del paciente con esta entidad debe incluir un grupo multidisciplinario de médicos, puesto que los componentes o situaciones desencadenantes se encuentran a múltiples niveles. Dentro del manejo no farmacológico al momento del diagnostico, existen varias opciones: El problema inicial a tratar es la dieta, la cual juega un papel importante como posibilidad etiológica o desencadenante del cuadro clínico, en este caso se deben identificar alimentos agresores, demostrándose mejoría de la calidad de vida y disminución en el numero de visitas al médico. Dentro de los alimentos agresivos se han reportado la cafeína, grasas, lactosa, endulzantes como el sorbitol y alimentos bajos en fibra. Por lo tanto, se recomiendan suplementos de fibra, la cual disminuye la proliferación de bacterias en el intestino, esto disminuye la producción de gas y así menor distensión (6). La actividad física regular ha mostrado mejoría del cuadro agudo, aunque no se conoce de forma específica es su papel a nivel humoral o molecular, es el segundo punto del tratamiento inicial recomendado (6). Se sugiere apoyo en cuestión psicológica, con profesionales de la materia, justificado en el hecho ya comentado, de la relación en cuanto a los trastornos psicológicos y psiquiátricos sobre la sintomatología (6). En cuanto al tratamiento farmacológico se ha demostrado evidencia de mejoría con: En el caso de la constipación, el uso de laxantes o suplementos de fibra generan una mejoría en el hábito intestinal (2). Agentes antidiarreicos. Los análogos opiáceos como difenoxilato-atropina o loperamida estimulan receptores del sistema nervioso

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38 SA Vargas-Rentería SE PUEDE USAR UNA ESTRATEGIA SENCILLA SEGÚN LA SINTOMATOLOGÍA.

Cuadro 1. Tomado de Management of irritable bowel syndrome entérico, inhibiendo la peristalsis y la secreción de fluidos. Esta última se puede usar con más seguridad en el caso de requerirse por largo plazo, pues los efectos a nivel nervioso central son nulos (6). Agentes antiespasmódicos. Son recomendados en pacientes con aumento de la motilidad

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intestinal y dolor secundario, esto reduce la excesiva contractilidad postprandial. Se recomienda su ingesta 30 minutos antes del alimento, lo cual disminuye el reflejo gastro-cólico con menor frecuencia de urgencia y dolor postprandial. Antidepresivos tricíclicos: Administrados a dosis bajas han mostrado mejoría en el dolor, el

39 Síndrome de colón irritable mecanismo farmacológico, no es conocido aún. Antagonistas de receptor de serotonina 3: Se ha demostrado el estar implicados los receptores de serotonina 3 y 4 sobre el aumento de la motilidad intestinal y secreción de fluidos, por lo tanto el hecho de inhibirlos disminuye el transito colónico, reflejo gastrocólico y aumenta la tolerancia a la distensión colónica. También disminuye el cuadro de urgencia y diarrea. El fármaco de elección alosetrón. Antagonista de receptor de serotonina 4. Así mismo, el receptor de serotonina 4, media la peristalsis a través del sistema nervioso entérico, para inhibirlo se recomienda tegaserod a dosis de 6mg dos veces al día, con el cual se espera acelerar el vaciamiento gástrico y mejorar al mismo tiempo, el tránsito intestinal eliminando la distensión (6).

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40 Rev Med CMA 2012; 5:40-46.

Encefalopatía hepática: Conceptos, definición y tratamiento. Dr. Ricardo Gorocica-Romero. Departamento de Medicina Interna, Hospital General "Agustin O'Horán", Mérida, Yucatán, México.

RESUMEN. La encefalopatía hepática es una de las principales complicaciones de la falla hepática aguda o crónica, sus repercusiones tienen un alcance médico, estadístico, familiar y económico, ya que el promedio de edad de esta presentación se encuentra entre los 35 y los 40 años de edad y preferentemente en el sexo masculino. Este trastorno neuropsiquiátrico de manifestaciones en la alteración de los niveles de consciencia, es producto de un shunt portosistémico que aumenta los niveles de amonio y otros neurotransmisores, falsos neurotransmisores y aumento del tono gabaérgico. Se encuentran desencadenados por factores que incluyen infecciones, desequilibrio hidroelectrolítico, aumento de la ingesta de proteínas, sangrado del tubo digestivo alto, entre otros. El tratamiento está basado en el rápido diagnóstico de las causas y su manejo de manera aguda y/o crónica con las diferentes modalidades; si bien se han hecho pruebas con diferentes medicamentos, los disacáridos no absorbentes han sido la piedra angular del tratamiento. El articulo tiene como finalidad conocer conceptos, patología, definiciones y tratamiento básico de una enfermedad en crecimiento en la población de nivel socioeconómico bajo. Palabras clave: encefalopatía hepática, encefalopatía hepática mínima, encefalopatía, falla hepática aguda, cirrosis hepática.

Generalidades. La encefalopatía hepática (EH) es un trastorno progresivo potencialmente reversible, caracterizado por un síndrome neuropsiquiátrico con cambios en la función cognitiva, comportamiento, personalidad, así como síntomas neurológicos acompañados de cambios en los patrones electroencefálicos asociados a hepatopatía aguda o crónica, con o sin derivación portosistémica (1). Si bien no se tienen cifras epidemiológicas en nuestro país, se considera que puede complicar hasta un 28% en seguimiento de 5 años de los pacientes con cirrosis hepática. Algunos autores han determinado que se puede documentar encefalopatía hepática mínima en un 50 a 70% de los pacientes con estadio Child-Pugh C; sin embargo, se necesitan métodos psicométricos específicos (12, 14). Las manifestaciones clínicas incluyen un amplio espectro de trastornos de la conducta, depresión del sistema nervioso y de los niveles de consciencia que inclusive sólo pueden ser documentados por pruebas neuropsiquiátricas o inclusive llegar al estado de coma y muerte finalmente. (Una adecuada historia clínica, evaluación inicial del paciente, determinar nivel de consciencia, factores desencadenantes y excluir otras patologías son fundamentos en el diagnóstico y tratamiento de la encefalopatía hepática (7, 10, 11).

Solicitud de sobretiros: Dr. Ricardo Gorocica-Romero. Depto. de Medicina Interna, Hospital General "Agustín O'Horán, Col. Centro, C.P. 97000, Mérida, Yucatán, México.

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41 Encefalopatía hepática Patogénesis. La H.E. es un desorden metabólico reversible asociado a diferentes grados de edema cerebral. Las causas son diversas y mucho se ha implicado en su fisiopatología (3). En los principios de los años 20 el fisiólogo Ivan Pavlov describió la asociación entre la fístula de Ecks (anastomosis portocava en perros) con la presencia de amonemia. Encontrando una correlación entre las concentraciones de sustancias en la sangre consecuente de un shunt portosistémico, dentro de las cuales se incluyen: amonio, citocinas inflamatorias, componentes parecidos a las benzodiacepinas y manganeso, entre otras. En condiciones normales, el amonio intestinal, producido por los productos del nitrógeno, es tomado por el hígado y metabolizado a urea. Sin embargo, los hígados dañados no completan este paso adecuadamente, produciendo un shunt portosistémico con la presencia de amonio y metabolitos en la circulación sistémica (4, 5, 8, 9). Amonio. El amonio es creado primariamente por el catabolismo de los productos nitrogenados de la dieta, metabolismo bacteriano de la urea y proteínas en el colon, así como del catabolismo de la glutamina por la enzima glutaminasa en el intestino grueso. Normalmente, el amonio es absorbido en intestino, metabolizado en el hígado en urea y excretado por los riñones (6). El daño hepatocelular, la disfunción portosistémica y los shunts anatómicos aumentan la concentración de amonio en la circulación sistémica, permitiendo cruzar la barrera hematoencefálica por un mecanismo de difusión. Como el cerebro no es capaz de producir urea a partir del amonio, se deposita y así logra producir sus efectos neurológicos; la presencia de amonio resulta en alteraciones a nivel celular con edema del astrocito. Estudios en autopsia de pacientes cirróticos han documentado lesiones “Astrocitosis de Alzheimer tipo II” que consiste en astrocitos edematizados, con aumento del núcleo y desplazamiento de la cromatina. Otro mecanismo de edema neuronal incluye la “hipótesis

del caballo de Troya”, que consiste en que una vez que el amonio entra al astrocito, la enzima glutamina sintetasa facilita la interacción con el neurotransmisor glutamato para formar glutamina. La glutamina entra a la mitocondria donde es transformada por la glutaminasa en amonio y glutamato (5). El amonio inhibe los potenciales excitatorios postsinápticos, produciendo así una depresión general del SNC (13). Manganeso. En pacientes sanos el manganeso es depurado por el hígado y excretado a través de la bilis. En pacientes cirróticos la eliminación está disminuida por el shunt portosistémico; condicionando aumento de los niveles de manganeso a nivel cerebral. Varios estudios han relacionado la concentración del manganeso con el edema del astrocito: reduce la captación de glutamato, altera la neurotransmisión glutaminérgico y deteriora el metabolismo energético cerebral. Por medio de estudios de RMI se han documentado niveles importantes de manganeso a nivel globo pálido, putamen y núcleo caudato en pacientes que fallecieron por coma hepático (13). Agonistas GABA. Existe un exceso de componentes parecidos a las benzodiacepinas derivados de la flora intestinal, vegetales en dietas y evidentemente como medicamentos. El papel en la patogénesis de los agonistas GABA se evidenció con la mejoría clínica y experimental cuando se utilizaba antagonistas de los receptores GABA. Se ha implicado que en la H.E. existe cierto aumento del “tono GABAérgico” secundario a la acumulación de benzodiacepinas naturales condicionado por la poca depuración de estas sustancias en los pacientes cirróticos, condicionando sus importantes efectos neurotransmisores inhibitorios. Por su parte, se ha documentado que el amonio puede unirse al receptor GABA desencadenando el efecto fisiológico. Por su parte, en estudios con animales se ha observado niveles elevados de receptores GABA cuando se realiza un shunt portosistémico (13).

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Citocinas Inflamatorias, Glutamato y estrés oxidativo. En vista de los procesos inflamatorios que acompañan y desencadenan las infecciones para el desarrollo de E.H., se le ha atribuido a las citocinas proinflamatorias un papel parcial en el desarrollo de E.H. En estudios de cultivo de astrocitos se observa inflamación de los mismos en presencia de citocinas inflamatorias. Aunque no se conoce con exactitud el mecanismo de cómo la inflamación desencadena la E.H., algunas teorías incluyen aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, alteraciones de la captura de glutamato y la expresión alterada de receptores de GABA. El glutamato es un neurotransmisor excitatorio principal en mamíferos, su actividad modula varios procesos cerebrales, los cuales incluyen el procesamiento de la información, almacenamiento de la memoria retrospectiva, reconocimiento espacial y el mantenimiento de la consciencia. Por su parte, el glutamato tiene dos principales receptores: ionotrópicos y metabolitrópicos. Existen tres tipos de receptores ionotrópicos: NMDA, AMPA y receptor de kainat. Los receptores de glutamato están asociados a la modulación de los segundos transmisores, dentro los que se encuentran diacilglicerol, inositol trofosfatos, cAMP entre otros, los cuales se encuentran asociados a la modulación motora. Varios mecanismos se encuentran implicados y han sido demostrados experimentalmente en pacientes con E.H., dentro de los cuales se incluye la disminución de los receptores de glutamato (EAAT-1, EAAT-2), así como la disminución de la afinidad de éstos hacia el glutamato. Por su parte, los aumentados niveles de amonio en el SNC, producen aumento del glutamato extracelular conduciendo a hipertensión intracraneal. La activación excesiva de los receptores de NMDA produce degeneración neuronal y apoptosis. La presencia de amonio modifica la función de NMDA así como algunas vías de transcripción, llevando a muerte celular inducida por amonio (13). Clasificación de la Encefalopatía Hepática. En el 2002 se llevo a cabo el Consenso de

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Viena, donde se estableció y se clasificó los tipos de encefalopatía hepática: A: Paciente con insuficiencia hepática aguda. B: Paciente sometidos a cortocircuitos portosistémicos pero sin enfermedad hepática intrínseca C: Encefalopatía hepática en pacientes con cirrosis independientemente de la presencia o no de corto circuito portosistémico. Por su parte, ésta se subdivide en episódica, persistente y mínima. La episódica se subdivide en precipitada, espontánea y recurrente. La encefalopatía hepática episódica precipitada se caracteriza por la evidencia de un factor condicionante (uremia, hemorragia gastrointestinal, deshidratación, entre otros). La encefalopatía episódica espontánea es aquella en la que se han excluido otros factores. Se llama recurrente cuando ocurren dos o más episodios en un año. Ésta se subdivide en leve, grave y dependiente al tratamiento (2) (ver cuadro 1). La encefalopatía persiste leve es aquella que tiene los criterios de West Haven para grado 1. La grave ocupa los grados II a IV de la West Haven y por último se denomina dependiente al tratamiento cuando desarrolla encefalopatía al suspender el tratamiento (ver cuadro 2). Algunos autores han denominado la “encefalopatía hepática mínima”, misma que consiste en un trastorno neurocognitivo, subclínico y con patrón subcortical, que incluye trastornos leves de la atención, conducción y velocidad de procesamiento de ideas, mismas que sólo pueden ser identificada por pruebas neuropsicológicas o neurofisiológicas. En diferentes estudios usando valoraciones electroencefalográficas y psicométricas se han documentado la prevalencia en pacientes con cirrosis entre 30 al 80%. Algunas de las pruebas incluyen la TMT (Tral Making test) parte A y B, prueba de símbolos, diseño en bloques, tiempo de reacción óptimo así como estudios de neuroimágen funcional como la prueba de Flicker. Hasta la fecha no se han realizado estudios para determinar si el tratamiento con medidas antiamonio mejorarían la calidad de vida y la supervivencia

43 Encefalopatía hepática Clasificación de la encefalopatía hepática EH tipo

Nomenclatura

A

EH asociada con insuficiencia hepática aguda

B

EH asociada con Bypass portosistémico y no enfermedad intrínseca hepática

C

EH asociada con cirrosis e hipertensión portal o By-pass portosistémicos

Subcategoría

Subdivisiones

EH Episódica

Precipitada Espontánea Recurrente Leve Severa Tratamiento dependiente

EH persistente

EH mínima Cuadro 3.- Etapas de encefalopatía hepática y sobrevida. Grado

Sintomas clínicos

Asterixis

EEG

Sobrevida

I

Bradipsíquico

Leve

Normal

70%

II

Conducta inapropiada (confusión, euforia) o somnolencia. Mantiene control de esfínteres

Presente, fácil de obtener

Anormal: lentitud generalizada

60%

III

Somnolencia permanente, lenguaje incoherente

Presente si el paciente coopera

Siempre alterado

40%

IV

Coma

Ausente alterado

Siempre

20%

de los pacientes (14-17). Tratamiento. El concepto básico de la H.E. es que es un trastorno reversible, que en la mayoría de los casos puede documentarse un factor precipitante dentro de los que se encuentran: infecciones, desequilibrio hidroelectrolítico, sangrado del tubo digestivo, constipación, aumento de la ingesta de proteína, hipokalemia, falla renal, entre otros (8). Las principales recomendaciones en el amplio espectro de este síndrome incluyen

la corrección de los factores precipitantes: deshidratación por diarrea, vómitos o uso prolongado de diuréticos, son una de las principales causas, mismas que pueden ser detectadas fácilmente y tratadas de manera correcta. Algunos trastornos electrolitos están más ligados a la E.H. como sería la presencia de hiponatremia severa (menor e 120 mEq/l), favoreciendo así el edema cerebral (18, 19). Nutrición La recomendación clásica en los pacientes con encefalopatía hepática es una dieta baja en proteínas. Esto es bajo el fundamento de que

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las concentraciones postprandiales de amonio se incrementan exponencialmente acorde a la cantidad de proteínas ingeridas, esto es interpretado en la práctica clínica con dieta hospitalaria baja en proteínas (< 0.6 g/kg). Sin embargo, esto debe ser tomando en cautela, en primera instancia, un potencial riesgo en la restricción incluye un empeoramiento del estado nutricional, condicionando disminución de la masa muscular. Un incremento de esta masa puede facilitar el metabolismo amoníaco por su transformación a glutamina. Existen estudios experimentales en los que se ha observado que en pacientes con cirrosis estable la ingesta de una dieta hipoproteíca disminuye la síntesis de urea (5). En los pacientes que cursan con un cuadro agudo de encefalopatía y que en primera instancia son sometidos a un ayuno y aporte de glucosa endovenosa, no deberá iniciarse una dieta proteica inmediata, ya que probablemente puedan tolerarla y que inclusive puedan producir una recaída. En primera instancia, se administrarán 40 mg por día, tratando de aumentar gradualmente hasta un máximo de tolerancia (70 a 80 mg/día). La mejoría del estado nutricional de los pacientes con estadios terminales de la enfermedad puede ser difícil de conseguir, tomando en consideración que para lograr un balance nitrogenado positivo se necesitan más de 1.2 gramos/kg/día. Las guías ESPEN recomiendan para pacientes con hepatopatía ingesta calórica de 35 a 40 kcal/kg así como una ingesta de 1.2 a 1.5 g/kg/día de proteínas (5, 19). Disacáridos No absorbibles. Los disacáridos no absorbibles incluyen lactulosa y lactitol. Se consideran como la primera línea terapéutica para el manejo de encefalopatía aguda mejorando la sintomatología en un 67 a 87%. Su papel en el tratamiento de la H.E. incluye la reducción de la producción y reabsorción intestinal de amonio, gracias a su efecto como laxante, produciendo movimiento de amonio de la circulación portal hacia el colon, así como la interferencia de la captura de

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glutamina. La terapéutica aguda se basa que en caso de requerir una respuesta rápida, se administrará 45 ml de lactulosa vía oral cada hora hasta conseguir una evacuación y posteriormente administrar hasta obtener 3 a 5 evacuaciones al día, de manera que el uso crónico puede ser administrado oralmente, 15 a 30 ml cada 2 a 4 horas hasta conseguir evacuaciones en numero de 3 a 5 al día. Esto únicamente en pacientes con West Haven I o II, en situaciones en que el nivel de consciencia compromete la deglución, podrá iniciarse enemas de 300 ml en 700 cc SF 0.9% (8, 18, 19). Antibióticos. El uso de antibióticos intraluminales se basa en la disminución de bacterias productoras de amonio y otras neurotóxicas. Históricamente se utilizaba la Neomicina con dosis de 1 gramo c/4 hrs, sin embargo nuevos estudios comparativos han determinado que no existe evidencia de mayor eficacia comparado los disacáridos no absorbibles o inclusive la asociación de lactulosaneomicina en comparación con la lactulosa. Por su parte, conlleva a efectos secundarios importantes como ototoxicidad y nefrotoxicidad, por lo que actualmente se encuentra en desuso. Por su parte, el metronidazol puede ser utilizado a una dosis de 250 mg VO iniciando c/12 horas, su administración debe ser siempre oral. No existe diferencia clínica entre los pacientes tratados con neomocina o metronidazol, por su parte, el uso de metronidazol se encuentra asociado a neurotoxicidad. La rifaximina es un derivado semisintético de la rifamicina. Sus propiedades como antibiótico no absorbible por el tracto gastrointestinal, no necesita ser ajustado acorde a la función renal o hepática. Un estudio doble ciego controlado, determinó que su uso crónico disminuye en un 23% los reingresos por encefalopatía durante 6 meses, además tiene un efecto más rápido en la mejoría de los síntomas cuando se utiliza para los cuadros agudos (5, 23).

45 Encefalopatía hepática Zinc. Zinc es un elemento esencial implicado en la regulación de las proteínas y el metabolismo del nitrógeno. La deficiencia del zinc se encuentra asociada a un deterioro al ciclo de la urea y de la actividad de las enzimas glutamina sintetasa. Los niveles del zinc se han correlacionado inversamente con los niveles del amonio en sangre. Varios estudios en pequeña escala han sido diseñados para determinar la eficacia de este elemento para mejorar el estado mental. Los resultados han sido desalentadores y de difícil interpretación. Algunos demostraron mejoría en las pruebas neuropsicológicas, pero no mejoría del estado mental (20). Otros Medicamentos. La Levocarnitina ha sido sugerida como un medicamento disminuidor de los niveles de urea en sangre, al mejorar la tasa metabolica de energía. Los hallazgos en los estudios clínicos han sido ambiguos, en un estudio con 150 pacientes se mostró mejoría en pacientes con encefalopatía hepática de leve a moderada en el estado mental, asi como, reducción en los niveles de amonio en sangre; sin embargo, otro estudio no demostró ser significativo en los niveles de amonio (5). L-Ornitina-L-aspartato ha demostrado en estudios clinicos disminución de los niveles de amonia al proveer substratos para la converción de amonio a urea y glutamina. Los estudios controlados sugieren un beneficio terapéutico en la disminución de amonio, mejora la concentración y disminuye el grado de la encefalopatía (5). Los probióticos son definidos como suplementos microbiológicos vivos que tienen efectos benéficos mas allá de su valor nutricional. El mecanismo de acción postulado, en la encefalopatía hepática, es la deprivación de sustratos para bacterias potencialmente patológicas y la provisión de fermentación y productos bacterianos benéficos. Algunos estudios en heces fecales han demostrando la disminución de E coli, Fusobacterium y estafilococo junto con un incremento en la producción de lactobacilos no productores de ureasa (22).

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i INSTRUCCIONES PARA AUTORES DE ESCRITOS MÉDICOS DE LA REVISTA MÉDICA DEL CENTRO MÉDICO DE LAS AMÉRICAS. La Revista Médica del Centro Médico de las Américas, acepta para su publicación trabajos referentes al área de la Medicina y ciencias afines, de acuerdo a los lineamientos del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (1-3). Los trabajos que se envíen deberán ser inéditos y no podrán ser sometidos a consideración editorial de otras revistas, hasta que la Revista Médica del Centro Médico de las Américas haga conocer al autor que su artículo no ha sido aceptado. Pueden enviarse trabajos completos y definitivos, aunque se hayan publicado en otra revista en forma de resumen y en todo caso el autor deberá anexar copia de dicha publicación e indicarlo en el manuscrito. El Centro Médico de las Américas (Instituto Médico Panamericano, S.A. de C.V.) se reserva todos los derechos de programación, impresión y reproducción (copyright) del material aceptado. Si los autores desean publicar lo ya aparecido en la Revista Médica del Centro Médico de las Américas, requieren autorización escrita del Editor. Los artículos deberán ser escritos en el idioma español y deberá incluirse siempre un resumen en español y otro en inglés. Los artículos deberán ser enviados en archivo electrónico, en forma personal, por correo ordinario o por correo electrónico al: Dr. Heriberto Arcila-Herrera, Editor de la Revista Médica del Centro Médico de las Américas, Calle 54 No. 365 por 33-A, Col. Centro, Mérida, Yucatán, México. Fax: (999) 926-48-78 E-mail: [email protected]. mx También puede entregarse al Editor Huésped del número al que al autor se le haya invitado a participar. I. CONTENIDO. La Revista Médica del Centro Médico de las Américas publica números con contenido monotemático integrado por artículos de revisión. Así mismo, suplementos con trabajos presentados en

congresos o jornadas médicas. Los artículos, en la mayoría de los casos son contribuciones por invitación previa, sin embargo las contribuciones espontáneas son bienvenidas. Los artículos deberán contener información detallada y actualizada sobre la temática contenida. Para la publicación de trabajos presentados en congresos o eventos similares se requiere la aprobación previa del editor en lapsos anteriores al evento académico. II. ASPECTOS GENERALES. El manuscrito se acompañará de una carta del autor responsable de la correspondencia referente al trabajo. En ella se proporcionará la dirección, el número telefónico, de fax y dirección del correo electrónico, y si fuera el caso, datos de publicación previa en forma parcial o de resumen, acompañando de copias de estos documentos. Es importante señalar en la carta que todos los autores han leído y aprobado la versión final del artículo y que el trabajo no ha sido sometido simultáneamente a otro proceso de evaluación en otra revista. Los trabajos deben remitirse por duplicado en forma impresa, en hojas tamaño carta (21.5 x 28 cm), a doble espacio, incluyendo cuadros y pie de figuras, con márgenes de 2.5 cm. Y utilizando letra arial no. 12. Así mismo, debe enviarse el trabajo en un archivo electrónico (disco compacto o CD-ROM identificado correctamente el tema y el nobre del primer autor), en el programa “WORD Versión 6.0” o posterior para Windows. Así mismo, podrán enviarse a través de la Internet a la siguiente dirección: [email protected] III. COMPONENTES. El escrito deberá contener los siguientes componentes y el inicio de cada uno de ellos deberá hacerse en hojas por separado: 1) página inicial; 2) resumen en español, palabras claves y título corto; 3) título, resumen, palabras claves y título corto, en el idioma inglés; 4) texto; 5) agradecimientos (si los hubiere); 6) referencias; 7) cuadros; 8) figuras; 9) leyendas o pie de figuras.

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ii

Página inicial. En esta página se incluye el título del trabajo, nombre y apellidos (utilizar guión entre el apellido paterno y materno, si se refieren ambos), instituciones de trabajo de los autores, y el nombre y la dirección del autor encargado de la correspondencia y del autor a quien se podrá solicitar los sobretiros. Resumen en español, palabras claves y título corto. En la segunda página se incluirá un resumen en español de 250 palabras como máximo. Contendrán las siguientes secciones: objetivo, fuentes y extracción de la información, resultados (síntesis de la información) y conclusiones. También puede usarse el estilo de texto libre (sin formar secciones). Al final del resumen se anotarán de tres a seis palabras que definan el contenido temático del artículo (palabras clave) y título corto del artículo, con no más de 45 caracteres. Título, resumen, palabras clave y título corto en el idioma inglés. Se usará el mismo formato que en el idioma español. La correcta traducción es responsabilidad de los autores. Traducir igualmente el título del trabajo. Al final incluir de tres a seis palabras que definan el contenido temático del artículo (“key words”) y el título corto con no más de 45 caracteres. Texto. Los artículos de revisión contendrán: introducción y los subtítulos necesarios para el desarrollo lógico del contenido. Agradecimientos. A instituciones u organizaciones (y el número de convenio, en su caso) que apoyaron la realización del manuscrito o, en su caso, de la investigación. Debe enviarse el permiso por escrito de las personas que serán citadas por su nombre. Referencias. Las referencias se ordenarán numéricamente de acuerdo con la secuencia descrita en el texto del trabajo. Se colocarán entre paréntesis. En caso de ser varias las citas utilizadas para avalar un concepto y éstas sean correlativas, utilizar un guión entre la primera y la última. Las referencias que sólo se citen en cuadros o pies de figuras deberán numerarse de acuerdo con la secuencia con que aparezca el cuadro o la figura en el texto.

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Las referencias se redactarán utilizando el estilo del Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas (1,2) y las abreviaciones de los nombres de las revistas de acuerdo con lo señalado en el Index Medicus (http:// www.nlm.nih.gov/tsd/serials/ lji.html). 1) Revistas. Artículos: enlistar todos los autores si son seis o menos; en caso contrario indicar los seis primeros y agregar la abreviatura “et al”. La puntuación se elimina después del apellido y de las iniciales del autor y sólo se coloca una coma al término del nombre. No se utiliza la conjunción “y” antes del nombre del último autor. La redacción se ajustará a la secuencia siguiente: apellido(s) e inicial(es) del nombre de los autores, separando los nombres de cada autor por una coma y colocando un punto después del último autor; título del artículo; abreviatura de la revista, sin colocar puntuación al final de cada sigla; año de la publicación, seguido de punto y coma; volumen en números arábigos, seguido de dos puntos; números de las páginas inicial y final, separados por un guión, seguido de un punto final. Los números de páginas finales que correspondan a la misma decena, centena, etc., de la página inicial, serán referidos con el número final (unidad, decena o centena) (v. gr.: 102-103 =1023; 1228-1232 = 122832; 1540-1620 = 1540-620). Los artículos de autores anónimos deberán ser referidos con el término “Anónimo” en el sitio de los autores. Los artículos aparecidos en suplementos deberán utilizar la abreviatura “Suppl” seguida del número de suplemento, entre paréntesis e inmediatamente después del número del volumen. Ejemplos: Alvarado-Mejía J, Cobos-Gasca V, GonzálezNavarrete L. Insecticidas y herbicidas de Mayor uso en los horticultores de Yucatán. Implicaciones a la salud y al ambiente. Rev Biomed 1994; 5:180-91. Anónimo. Coffee drinking and cancer of the pancreas. Br J Med J 1981; 283:628. Murphy EL, Blattner WA. HTLV-I associated leukemia: a model for chronic retroviral diseases. Ann Neurol 1988; 23 (suppl):174-80. Vega KJ, Pina I, Krevsky B. Heart transplantation is associated with an increased risk for pancreatobiliary disease. Ann Intern Med 1996; 124: 980-3.

iii Instrucciones para autores Más de seis de autores: Parkin DM, Clayton D, Black RJ, Masuyer E, Friedl HP, Ivanov E, et al. Childhood leukaemia in Europe after Chernobyl: 5 year follow-up. Br J Cancer 1996; 73: 1006-12. Autor corporativo: The Cardiac Society of Australia and New Zealand. Clinical exercise stress testing. Safety and performance guidelines. Med J Aust 1996; 164: 282-4. No se indica el nombre del autor: Cancer in South Africa (editorial). S Afr Med J 1994; 84: 15. Artículo en idioma extranjero: En este artículo por “extranjero” se entiende a un idioma diferente al inglés. Ryder TE, Haukeland BA, Solhaug JH. Bilateral infrapatellar seneruptur hos udligere trisk kvinne. Tidsskr Nor Laegeforen 1996; 116: 41-2. Suplemento de un volumen: Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102 (Suppl 1): 275-82. Suplemento de un número: Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23 (1 Suppl 2): 89-97. Parte de un volumen: Osben T, Nacitarhan S, Tuncer N. Plasma and urine sialic acid in non-insulin dependent diabetes mellitus. Ann Clin Biochem 1995; 32 (Pt 3): 303-6. Parte de un número: Poole GH, Mills SM. One hundred consecutive cases of flap lacerations of the leg in ageing patients. N Z Med J 1994; 107 (986 Pt 1): 377-8. Número sin volumen: Turan I, Wredmark T, Fellander-Tsai L. Arthroscopic ankle arthrodesis in rheumatoid arthritis. Clin Orthop 1995; (320): 110-4.

Sin número ni volumen: Browell DA, Lennard TW. Immunologic status of the cancer patient and the effects of blood transfusion on antitumor responses. Curr Opin Gen Surg 1993; 325-33. Paginación en números romanos: Fisher GA, Sikic BI. Drug resistance in clinical oncology and hematology. Introduction. Hematol Oncol Clin North Am 1995 Apr; 9 (2): xi-xii. Indicación del tipo de artículo, según corresponda: Enzensberger W, Fischer PA. Metronome in Parkinson’s disease [carta]. Lancet 1996; 347: 1337. Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [resumen]. Kidney Int 1992; 42: 1285. Artículo que contiene una retractación: Garey CE, Schwarzman AL, Rise ML, Seyfried TN. Ceruloplasmin gene defect associated with epilepsy in EL mice [retractación de Garey CE, Schwarzman AL, Rise ML, Seyfried TN. En: Nat Genet 1994; 6: 426-31]. Nat Genet 1995; 11: 104. Artículo retirado por retractación: Liou GI, Wang M, Matragoon S. Precocious IRBP gene expression during mouse development [retractación en Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35: 3127]. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35: 1083-8. Artículo sobre el que se ha publicado una fe de erratas: Hamlin JA, Kahn AM. Herniography in symptomatic patients following inguinal hernia repair [fe de erratas publicada en West J Med 1995; 162:278]. West J Med 1995; 162: 28-31. 2) Libros y monografías. Colocar los apellidos e iniciales del nombre de los autores seguidos de un punto. Consignar el título del libro seguido de un punto; el número de la edición, si no es la primera, seguido de un punto; la ciudad en que la obra fue publicada, seguida de dos puntos; nombre del editorial, seguido de punto y coma; año de la publicación, seguido de un punto; número del volumen si hay más de uno, precedido de la abreviatura “vol.”, seguido de un punto; número de la página citada; en el caso que la cita se refiere al capítulo de un libro, indicar la primera y la última página.

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Ejemplo: Eisen HN. Immunology: an introduction to molecular and cellular principles of the immune response. 5a ed. New York: Harper and Row; 1974. p. 406. Individuos como autores: Ringsven MK, Bond D. Gerontology and leadership skills for nurses. 2nd. ed. Albany (NY): Delmar Publishers; 1996. Directores (editores) o compiladores como autores: Norman IJ, Redfern SJ, editores. Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone; 1996. Organización como autor y editor: Institute of Medicine (US). Looking at the future of the Medicaid program. Washington (DC): The Institute; 1992. 3) Capítulos de libros. Señalar los apellidos e iniciales del nombre de los autores, separados por una coma. La inicial del último nombre del último autor de la lista irá seguida de un punto; consignar el título del capítulo, seguido de un punto; apellido(s) e iniciales del nombre de los editores, precedido de la palabra “En:”, seguido de la palabra “editores” al final del nombre el último editor; nombre del libro, seguido de un punto; número de la edición si no es la primera, seguido de un punto; ciudad en donde se editó la obra, seguido de dos puntos; nombre de la editorial, seguido de punto y coma; año de edición, seguido de un punto; número de volumen si hay más de uno, precedido de la abreviatura “vol.”, seguido de dos puntos; números de páginas inicial y final, separados con un guión, seguidos por un punto final. Ejemplos: Ranney HM, Sharma V. Structure and function of hemoglobin. En: Williams WJ, Beutler E, Erslev AJ, Lichtman MA, editores. Hematology. 4a ed. New York:McGraw-Hill Publishing Co; 1990. p. 377-88. Phillips SJ, Whisnant JP. Hypertension and stroke. En: Laragh JH, Brenner BM, editores. Hypertension: pathophysiology, diagnosis and management. 2nd. ed. New York: Raven Press; 1995. p. 465-78.

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4) Publicaciones en libros de memorias de congresos. Su redacción es similar a lo anotado en la sección de capítulos de libros. Ejemplos: Avilés-Rosado JC, Millet-Molina E, Avilés-Rosado O, Avilés- Cuevas C. Litotricia extracorpórea en el Sureste de México. En: Méndez-Cetina H, GasqueLópez F, López-Villanueva JL, editores. Memorias del XI Congreso Médico Peninsular. Mérida: Colegio de Médicos de Yucatán, A.C. y Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Yucatán; 1991. p. 69. Kimura J, Shibasaki H, editores. Recent advances in clinical neurophysiology. Proceedings of the 10th International Congress of EMG and Clinical Neurophysiology; 1995 Oct 15-19; Kyoto, Japan. Amsterdam: Elsevier; 1996. Bengtsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical informatics. En: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Rienhoff O, editores. MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland, Amsterdam: North-Holland; 1992. p. 1561-5. 5) Informe científico o técnico. Publicación por agencia subvencionadora/ patrocinadora: Smith P, Golladay K. Payment for durable medical equipment billed during skilled nursing facility stays. Final report. Dallas (TX): Dept. of Health and Human Services (US), Office of Evaluation and Inspeccions; 1994 Oct. Report No.: HHSIGOEI69200860. Número por agencia patrocinadora: Field MJ, Tranquada RE, Feasley JC, editores. Health services research: work force and educational issues. Washington: National Academy Press; 1995. Contract No.: AHCPR282942008. Sponsored by the Agency for Health Care Policy and Research. 6) Tesis doctoral. Kaplan SJ. Post-hospital home health care: the elderly’s access and utilization [dissertation]. St. Louis (MO): Washington Univ.; 1995.

v Instrucciones para autores 7) Publicaciones en prensa.

Ejemplo:

Sólo pueden incluirse publicaciones aceptadas y aún no publicadas, colocando en vez del volumen y las páginas la frase (“En prensa”).

(Ceh-Castillo E. Manifestaciones gastroen-terológicas del SIDA. Presentado en: II Simposium: Actualización en SIDA. Centro de Investigaciones Regionales “Dr. Hideyo Noguchi”, Universidad Autónoma de Yucatán, Febrero 26, 1990, Mérida, Yucatán, México).

Ejemplo: Góngora-Biachi RA, González-Martínez P, Puerto FI. A low prevalence of HTLV-I/II infection among eight population groups from Merida, Yucatan, Mexico. J Acquir Immun Defic Syndr 1992 (En prensa). 8) Otros trabajos publicados. Artículo de periódico: Lee G. Hospitalizations tied to ozone pollution: study estimates 50,000 admissions annually. The Washington Post 1996 Jun 21; Sect. A:3 (col.5). 9) Material electrónico y referencias de la internet. Artículo de revista en formato electrónico: Morse SS. Factors in the emergence of infectious diseases. Emerg Infect Dis [serial online] 1995 JanMar [cited 1996 Jun 5]; 1 (1): [24 screens]. Available from: URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/eid.htm. Monografía en formato electrónico: CDI, clinical dermatology illustrated [monograph on CDROM]. Reeves JRT, Maibach H. CMEA Multimedia Group, producers. 2nd. ed. Version 2.0. San Diego: CMEA; 1995. Archivos en computadora: Hemodynamics III: the ups and downs of hemodynamics [computer program]. Version 2.2. Orlando (FL): Computerized Educational Systems; 1993. 10) Material no publicado. Idealmente no debería incluirse como referencia y en caso de que este hecho sea indispensable, deberá citarse en el texto entre paréntesis como “Observaciones no publicadas”. No deben incluirse las comunicaciones personales. Los trabajos presentados en congresos y no publicados pueden referirse en el texto entre paréntesis, utilizando el nombre del autor, el título del trabajo, foro de presentación (incluyendo institución organizadora), la fecha y la ciudad.

Cuadros. Escribir cada uno en hojas por separado y siempre a doble espacio. Ordenar los cuadros con números arábigos en forma secuencial. Cada cuadro deberá tener su título. Las notas explicativas se indicarán al pie de los cuadros, así como las abreviaturas utilizadas. Al respecto use los símbolos que siguen en este orden: *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡. Debe de indicarse las mediciones estadísticas de las variables. Utilizar el número de cuadros estrictamente necesarios y no debe de indicarse en un cuadro lo que puede ser referido en el texto y viceversa. Figuras. Las figuras deben dibujarse profesionalmente y fotografiarse o “scanearse” en color. En caso de tratarse de gráficas éstas deberán ser enviadas impresas claramente, en blanco y negro (en casos excepcionales se aceptarán a color). Enviar las gráficas del trabajo en un medio magnético (o por la internet), indicando el programa utilizado y nombre de los archivos. Las figuras deberán ser numeradas en orden de aparición en el texto y con números arábigos. En caso de enviar fotografías (en vez de imágenes integradas al archivo electrónico, que es lo ideal), deben ser originales (no fotocopias) de 9 x 14 cm en color, de alta calidad, claras, bien contrastadas sobre papel brillante. Las letras, números y símbolos inscritos en las figuras deben ser claras. Cada fotografía debe llevar al reverso una etiqueta adherida que indique su número, nombre de los autores y una flecha que señale la posición de la misma. No deben doblarse las fotografías. Las fotografías de observaciones microscópicas deben incluir escalas numéricas. Las fotografías de personas deben ser de tal forma que estas no puedan identificarse, de lo contrario se requiere autorización escrita para su publicación. Si una figura ha sido publicada previamente debe referirse la fuente original y remitir el permiso escrito correspondiente de la editorial que lo publicó por vez primera, en caso de estar vigente el “copyright”.

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Leyendas o pies de figuras. Escribir los pies de figuras a doble espacio en cuartillas separadas y con números arábigos que correspondan a las figuras. Unidades de medida. Se recomienda usar el Sistema Internacional de Medidas. Abreviaturas y símbolos. Usar las abreviaturas estándares reconocidas internacionalmente. Las abreviaciones que no cumplan esta condición deberán ser colocadas entre paréntesis inmediatamente después de la frase que la define por primera vez. IV. REIMPRESOS. Veinticinco reimpresos se proporcionarán gratuitamente a los autores. V. REFERENCIAS. 1.- International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. N Engl J Med 1997; 336:309-15. 2.- International Committee of Medical Journal Editors. Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals. Disponible en: URL: http:// www.icmje.org/index.html. 3.- Comité Internacional de Directores de Revistas Médicas. Requisitos uniformes para preparar los manuscritos enviados a revistas biomédicas. Rev Biomed 1998; 9:50-61. 4.- Velásquez-Jones L. Tipos de publicaciones en las revistas médicas. Bol Med Hosp Infant Mex 1985; 42: 85-7.

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Lista rápida de requisitos para el envío de colaboraciones a la Revista Médica del C M A 1.- En caso de hacer el envío por correo convencional: A. Incluir 3 copias del manuscrito. B. Mandar 3 juegos de todas las figuras y de sus leyendas; identifique claramente cada una al reverso y la posición de la misma con una flecha dirigida al margen superior. C. Incluir el texto, cuadros y figuras, de preferencia en un solo archivo, ya sea en un disco compacto o en uno o varios discos flexibles (“diskettes”) de alta densidad y 3.5”. 2.- Si el envío se hace por correo electrónico, no olvide incluir en el mensaje su nombre, dirección postal, y números de teléfono y fax, y direcciones de correo electrónico (datos personales). 3.- En la hoja inicial señale al autor para correspondencia y proporcione sus datos personales. 4.- Proporcione un resumen que cumpla con el formato y la extensión establecidos en las Instrucciones para Autores, las cuales se pueden consultar en la propia revista. 5.- Asegúrese de que el manuscrito esté presentado a doble espacio, con márgenes de 2.5 cm y alineación justificada. 6.- Seguir el orden y las indicaciones señaladas en la sección de componentes de las Instrucciones para Autores. 7.- Verifique que las referencias estén completas y que sean exactas. Deberán estar escritas siguiendo rigurosamente lo indicado en las “Instrucciones para Autores”, y en orden consecutivo, asegurándose de que cada una sea citada en secuencia en el texto. 8.- Incluya un título para cada cuadro, preferiblemente de no más de 20 palabras. En el caso de figuras, cada una deberá contar con su leyenda correspondiente. 9.- Cuando sea aplicable, mencione en la sección de “Agradecimientos” los datos de financiamiento proveniente de proyectos o agencias patrocinadoras. 10.- Incluya los permisos por escrito de los editores o propietarios del derecho de autor para reproducir o adaptar texto, figuras o cuadros previamente publicadas.