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ACTUALIZACIONES

RECURRENCIA DE HIALINOSIS SEGMENTARIA Y FOCAL POST TRASPLANTE RENAL Dras. Marta S. Adragna y Amalia Turconi

INTRODUCCION La recurrencia de nefropatías luego del transplante renal fué descripta por Glassock en 1968 1. Desde entonces, diversas glomerulopatías (membrano-proliferativa 2, sindrome urémico-hemolítico 3, membranosa4 , lupus eritematoso sistémico5, hialinosis segmentaria y focal) y enfermedades metabólicas (oxalosis6 ) se señalaron como pasibles de recidivar. En 1972, Hoyer7, describe por primera vez la recurrencia de la hialinosis segmentaria y focal (HSF) post transplante renal. Varios autores posteriormente han coincidido en señalar su frecuencia entre el 30 y el 50 %. Este hecho es de importancia ya que la mitad de dichos injertos se pierden por la recidiva de esta enfermedad (su porcentaje es mayor que la suma de pérdidas de injertos por recurrencia de otras enfermedades8) y porque la posibilidad de que aparezca en un próximo transplante es aproximadamente del 85%. La HSF esta presente en el 10% de los casos de sindrome nefrótico, Servicio de Nefrología Hospital de Pediatría Juan P. Garrahan

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un tercio de ellos progresa dentro de los primeros 5 años de evolución a la insuficiencia renal crónica terminal. La patogénesis de la HFS no ha sido aún totalmente esclarecida. La aparición temprana de proteinuria sugiere la presencia de un factor plasmático circulante, que probablemente alteraría la permeabilidad glomerular, dependiente de una función anormal de los linfocitos T. Basados en esta teoría, se han realizado múltiples intentos terapéuticos para evitar la HFS en el riñón transplantado, algunos tratando de modular la función de las células T (ciclosporina A, por ejemplo) o intentando remover el factor putativo circulante (plasmaféresis, inmunoadsorción) INCIDENCIA Los porcentajes de recurrencia de HSF post transplante renal, varían entre los distintos autores (Tabla 1) Esto es atribuíble a las diferencias entre las poblaciones de pacientes estudiadas (edad, raza), definición de recurrencia y métodos de adquisición de los datos.

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gía asociada, tenía mayor riesgo de progresión rápida a Insuficiencia Porcentaje renal crónica terminal, recurrencia de enfermedad y pobre sobrevida 27.0% (a+b) del injerto. Striegel mostró que el 5.6% (b) índice de recidiva de HSF aumen37.0% (b) taba dramáticamente de 11.6% a 50.0% (b) 70% (14 de 20 injertos) en pacien34.0% (b) 23.0% (a+b) tes con proliferación mesangial di48.0% (a+b) fusa o localizada asociada. Habib 30.0% (a+b) la halló en el 61%. Para otros au15.0% (b) tores, si bien existe una tendencia, 32.0% (a+b) no han encontrado correlación es50.0% (b) 29.6% (a+b) tadísticamente significativa 8,14,16. 38.0% (b) Una predisposición genética a la recidiva ha sido sugerida, basada en la observacion de Glassock de recurrencia en gemelos idénticos, por lo cual algunos autores sugirieron que los pacientes con HSF que recibieran un riñón con muy buena compatibilidad, desarrollarían la enfermedad 22. Esto ha sido rebatido por Cameron y otros 11,13,16,19, quienes no observaron esta correlación y por Tejani, que obtuvo un bajo índice de recidiva entre los transplantados con donante vivo relacionado haploidénticos. Si bien el pronóstico del injerto que presenta recurrencia de HSF es controvertido 11,14,20 , algunos autores han demostrado un alto índice de pérdida del mismo, con progresión hacia la insuficiencia renal crónica terminal dentro de los 2 años post transplante13,23 . Este proceso se aceleraría en pacientes que además desarrollaron necrosis tubular aguda en el período post transplante inmediato, por lo que ésta sería otro factor de riesgo para la supervivencia del órgano12 . La hipótesis de un factor circulante dializable que incrementaría la permeabilidad glomerular, indujo a pensar acerca de la posibilidad de que un período prolongado de hemodiálisis previa al transplante, podría evitar la recurrencia de la HSF mediante la remoción de dicha sustancia, pero varios autores ya han demostrado que el tiempo en diálisis no ha sido un índice predictivo 8,17 .

TABLA 1: INDICES DE RECIDIVA PUBLICADOS EN LA LITERATURA Autor Cameron Malekzadeh Leumann Striegel Habib Cameron Ponticelli Dantal Tejani Artero Kawaguchi García Hosp.Garrahan

Referencia

Año

País

Indice de Recurrencia

9 10 11 12 13 14 15 16 8 17 18 19

1977 1979 1980 1986 1987 1988 1990 1991 1991 1992 1994 1995 1997

U.S.A. U.S.A.

3/11 1/18 10/27 12/24 15/44 13/59 12/25 14/47 6/40 25/78 7/14 8/24 11/29

U.S.A. Francia U.S.A. Italia Francia U.S.A. U.S.A. Japón Brasil Argentina

a) Adultos; b) Niños

La frecuencia de recidiva en un segundo injerto cuando el primero se perdió por recurrencia de HSF es aún mas alta: Dantal y col.16 100% Pinto y col20 83% Artero y col. 7 80% Cameron y col14 76% Striegel y col12 63% FACTORES DE RIESGO Si bien el porcentaje de recidiva de HSF es variable según los diferentes autores, puede decirse que es alrededor del 30-40% y la mitad de los injertos se pierden como consecuencia de la misma. Por lo tanto, dada su importancia, se han tratado de revisar los factores de riesgo que pudieran predecir su aparición en el post transplante, analizando las características de estos pacientes y su patología, a fin de delinear un “grupo de riesgo” La edad del receptor al comienzo de su enfermedad, es reconocida por la mayoría de los autores como el rasgo más frecuentemente asociado a la recidiva. Cameron14 y Tejani8 muestran la mayor incidencia (50%) en la población de niños menores de 10 años. Habib 13 y Donckerwolke6 , en una serie de 59 niños reportan el índice más alto entre los mayores de 6 años. En otros estudios, la edad de presentación no ha sido un indicador importante para la recidiva12,17,19 . La duración de la enfermedad renal que lleva al transplante y la rapidez con que progresa a insuficiencia renal crónica terminal (menos de 3 años de evolución), ha sido otra de las características mencionadas como factor de riesgo en varias revisiones6,11,12,13,20 . La hipercelularidad mesangial se ha postulado como signo histológico fuertemente predictor de enfermedad recurrente6,11,12,20,21 . Maizel encontró que el grupo de pacientes que presentaba esta histolo-

PRESENTACION CLINICA Todos los injertos manifiestan algún grado de proteinuria en el período post transplante inmediato; sin embargo, esta proteinuria es moderada, desapareciendo dentro de las primeras semanas. En cambio, la proteinuria asociada a recidiva de HSF, típicamente se presenta en forma inmediata luego de colocado el injerto, o dentro de los primeros días o semanas posteriores al transplante. Su característica principal es que tiende a ser persistente y usualmente se asocia con sindrome nefrótico, provocando deterioro temprano de la función renal y disminución de la sobrevida del injerto 12,16 .

Recurrencia de HSF 261

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La microhematuria es común y la tesión arterial se incrementa con frecuencia24 . Los casos de recurrencia tardía deben diferenciarse, ya que probablemente se asocien a rechazo crónico o correspondan a HSF “de novo”16,25 .

CONSIDERACIONES ANATOMICAS Anatomía y función de la barrera de filtración del capilar glomerular Los componentes anatómicos de la barrera de filtración, consisten en: glicoproteínas que revisten las células endoteliales fenestradas, membrana basal glomerular con componentes colágenos y no colágenos, células del epitelio glomerular visceral y sus poros y el glicocálix perteneciente a las anteriores. Además de esta barrera anatómica, existe una barrera de cargas dinámicas, que depende de la concentración y polarización de moléculas proteicas adyacentes a la barrera de filtración. Otros determinantes de la filtración de proteínas son el índice de perfusión capilar y la presión intraglomerular. La membrana basal glomerular provee, entonces, una barrera tanto para las cargas como para el tamaño de las moléculas. El colágeno es sintetizado por los podocitos durante la fase de expansión capilar rápida del desarrollo. Proporciona las características elásticas y de integridad. Esta matriz colágena y las glicoproteínas forman principalmente la barrera para el tamaño de las moléculas. El heparán sulfato de las láminas raras interna y externa contribuye a la barrera de cargas de la membrana basal glomerular (por ejemplo, en la diabetes mellitus existe una anormalidad en las cargas y en la permeabilidad proteica). Los proteoglicanos también son sintetizados por los podocitos y proveen de dominios hidrofílicos que contienen regiones aniónicas y catiónicas. La importancia de las moléculas con carga radica en el hecho de que la neutralización de dichas cargas o la remoción parcial de los glicosaminoglicanos o proteoglicanos, promueven un aumento de la permeabilidad de la pared capilar y cambios en la morfología de los podocitos. La síntesis de heparán sulfato por las células epiteliales es estimulada por la dexametasona, lo cual es importante en la respuesta de la proteinuria a los corticoides. Los podocitos se activan cuando hay alteraciones en los proteoglicanos adyacentes, lo que indicaría una interacción entre las células y los componentes de la matriz. Una ordenada arquitectura de las células endo y epiteliales es esencial para llevar a cabo la filtración. Esto se logra mediante procesos metabólicos complejos y no bien definidos y por mecanismos de acople entre las células y el citoesqueleto.

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La fuerte aposición del cuerpo y pies de los podocitos a la membrana basal y sus poros, limita el área disponible para la filtración de moléculas grandes y pequeñas26. CONSIDERACIONES ETIOLOGICAS. Shalhoub, en 1974 27, postuló la teoria de que el sindrome nefrótico a cambios mínimos (SNCM), que se podría asociar fisiopatológicamente con la HSF, sería producido por una alteración en la función de las células T, que liberarían un mediador químico a la circulación. Este alteraría la permeabilidad de la membrana basal mediante la neutralización de cargas negativas que están involucradas en el mantenimiento de la integridad de los procesos podales y la barrera de carga para la albúmina. A pesar de que ambas enfermedades son diferentes, ya que la HSF no responde al tratamiento con coticoides y progresa a la insuficiencia renal crónica, la rapidez con que recurre en el transplante renal avalaría la hipótesis mencionada. El déficit de la inmunidad celular, fue hallado por Matsumoto28, mostrando una disminucion de la respuesta de los linfocitos a la concanavalina A y a la fitohemaglutinina, deterioro de la hipersensibilidad retardada a la PPD, disminución en la proporción de linfocitos T y aumento en la actividad supresora celular en pacientes con HSF con respecto a individuos normales. La teoria del factor de permeabilidad circulante, ha sido reforzada de manera muy importante por los hallazgos de inducción de proteinuria en ratas in vivo29 e in vitro 30 luego de inyectar suero de pacientes con recurrencia de HSF. Koyama y colaboradores31 lograron producir un factor de permeabilidad glomerular derivado de hibridomas de células T de un paciente con SNCM. Este, inyectado en ratas, producía proteinuria. Otra característica que poseía era que aumentaba 10 veces la sensibilidad de los linfocitos normales a la concanavalina A, no así en los linfocitos de pacientes con SNCM, sugiriendo un predominio de la función supresora. Además, tendría una actividad similar a la del FNT en las células tumorales epiteliales y por lo tanto sería tóxico para las células del epitelio glomerular. Su peso molecular estaría alrededor de los 60.000 y 100.000 daltons, mayor que otras linfoquinas como las interleuquinas e interferones pero similar al de las linfotoxinas (FNT). Pero probablemente, el mas reciente adelanto en este tema, ha sido el hallazgo de un factor plasmático por el grupo de Savin y col.32 . Se trata de una sustancia que, aparentemente, no compartiría las propiedades bioquímicas del factor producido por los hibridomas de las células T de los pacientes con SNCM. Estos autores no han encontrado que las muestras de suero de los pacientes con SNCM, tuvieran efecto sobre la permeabilidad glomerular in vitro, a diferencia del factor hallado por ellos (éste

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fue extraído mediante inmunoadsorcion con proteína A, la cual se extrae de cepas de Staphylococcus aureus y es capaz de unirse específicamente con las regiones constantes de las inmunoglobulinas, aunque también con otras proteínas). Merced a estos hallazgos, los autores descartarían la hipótesis de que el SNCM y la HSF tuvieran una causa común. Con respecto a sus características, tendría un peso molecular mayor que otras linfoquinas, sería relativamente hidrofóbico y se solubilizaría en sulfato de amonio al 70%: ésto lo diferenciaría de la mayoría de las proteínas séricas. En base a los análisis cromatográficos, presentaría una ligera carga aniónica a pH 6. Dado que se une a la proteína A, pero no precipita con las inmunoglobulinas, se trataría de una proteína no inmunoglobulina o tal vez, un fragmento de una Ig. Aún el mecanismo de injuria glomerular no se ha identificado. La hipótesis que señalaba que en el SNCM y la HSF, las cargas negativas de la barrera capilar eran neutralizadas por una sustancia catiónica, no coincidiría con esta sustancia activa, ya que ella misma es aniónica, por lo que el incremento de la permeabilidad observado sería atribuíble a efectos celulares, según dichos autores. CONSIDERACIONES SOBRE TRATAMIENTO Como un intento por eliminar el posible factor circulante que aumentaría la permeabilidad glomerular se ha utilizado la plasmaféresis. Los resultados fueron muchas veces contradictorios. Los tres primeros intentos fallaron 20,22. En estos pacientes, la plasmaféresis no fué instaurada de inmediato y las biopsias pre-tratamiento ya mostraban lesiones de HSF en la microscopía óptica. Luego Laufer y colaboradores33 en 1988 tuvieron éxito en 2 pacientes pediátricos que realizaron 9 sesiones de plasmaféresis con desaparición de la proteinuria y estabilidad de la función renal, en un seguimiento de 14 meses. Aunque el tratamiento fue comenzado a los 3 y 6 meses post-transplante, en las biopsias se encontraron sólo lesiones a la microscopía elctrónica (fusión de pedicelos) que desaparecieron en las biopsias realizadas posteriormente. En 1991, Dantal y colaboradores16 trataron 9 adultos, de los cuales 2 que no tenían lesión típica de HSF y presentaban proteinuria leve, remitieron totalmente; 5 con hiperplasia mesangial y mayor proteinuria, disminuyeron ésta al 50%, pero volvieron a los niveles iniciales 2 semanas después; otros 2 pacientes con proteinuria severa y lesiones hitológicas tempranas de HSF no respondieron. La experiencia de Cochat y colaboradores en 199334 ha sido muy exitosa en 3 niños, usando 10 sesiones de plasmaféresis en 2 semanas y luego 1 semanal durante 2 meses (los protocolos publicados eran más cortos). A este protocolo se le adjun-

tó un cambio de azatioprina por ciclofosfamida, niveles de ciclosporina A entre 150 y 200 g/ml durante los primeros 3 meses, y pulsos de metilprednisolona a 250 mg/m 2/día durante 3 días al inicio del tratamiento. Estos pacientes tuvieron un seguimiento de 1.5 a 2.3 años en los cuales no recidivó la proteinuria, manteniendo función normal. Otras experiencias pediátricas satisfactorias fueron observadas por Oeteiker35 y los chilenos Deluchi y Cano36 siguiendo protocolos muy similares al anterior. Una experiencia innovadora, fue la de Kawaguchi y colaboradores18 quienes en 1995 introdujeron plasmaféresis en forma profiláctica en 5 niños con recurrencia de HSF con una efectividad del 80% (4 de 5 pacientes). Artero y colaboradores37 en un estudio que incluyó 9 pacientes (niños y adultos) obtuvieron resultados favorables en 6 de ellos. Concordando con otros autores en que la introducción temprana de plasmaféresis, luego de planteado el diagnóstico de recidiva de HSF (dentro de las 2 semanas de manifestada la proteinuria) y previa a la aparición de lesiones histológicas típicas, es una alternativa conveniente para este tipo de pacientes, sin importar el grado de proteinuria y/o sindrome nefrótico desarrollado para el éxito del tratamiento. Es necesario destacar que en todos los casos mencionados anteriormente, se había descartado la posibilidad de remisión espontánea34,37 que aunque fue descripta es extemadamente infrecuente38,39 . En nuestro Servicio de Nefrología, se comenzó a utilizar plasmaféresis en las recidivas de HSF en forma precoz luego de su detección, desde 1993. Los resultados preliminares muestran una sensible disminución de la proteinuria con el comienzo del tratamiento, aunque resta aún evaluar los resultados a largo plazo40. Otra técnica utilizada fue la inmunoadsorción con proteína A, pero si bien reducía la proteinuria en un 80%, retornaba a valores previos cuando este método se interrumpía41 . Desde que la ciclosporina A fue utilizada con relativo éxito para el tratamiento del sindrome nefrótico córtico-dependiente/resistente 42 se postuló como terapia para las recurrencias de HSF. Los resultados fueron muy controvertidos ya que por ejemplo Artero y colaboradores34 sugieren que probablemente mejore el curso de la enfermedad en un segundo injerto, pero Banfi y colaboradores15 , en cambio, mostraron que esta droga no ofrecía beneficios en comparación con azatioprina-prednisona. Aunque la ciclosporia A es un importante inhibidor de la función de los linfocitos T helper, posiblemente las linfoquinas responsables de la patogénesis de la HSF, serían liberadas a través de vías que la ciclosporina A no puede bloquear.

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Por otro lado Ingulli y Tejani 8 encontraron beneficioso el uso de ciclosporina A en 2 pacientes para controlar la proteinuria, aunque no para prevenir la progresión de la lesión histológica. Proponen utilizar altas dosis, entre 25 y 35 mg/kg, ya que sugieren que la efectividad de esta droga depende de su posibilidad para entrar en las células por medio de un receptor específico dependiente de lipoproteínas plasmáticas (LDL), y que la hiperlipidemia presente en el sindrome nefrótico ejercería un efecto regulador negativo en ellos. No obstante, la conocida toxicidad renal por ciclosporina A debe tenerse en cuenta. Dada la frecuencia de la recidiva de la HSF en el riñón transplantado, la severidad con que ésta se puede expresar y los resultados no concluyentes aún de los tratamientos instituídos, se hace necesario continuar la búsqueda de opciones preventivas y/o terapéuticas en el futuro. REFERENCIAS 1.

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