ACTAS UROLÓGICAS ESPAÑOLAS NOVIEMBRE/DICIEMBRE 2002

COMUNICACIÓN ESPECIAL

PRESENTE Y FUTURO DEL TRASPLANTE RENAL F.J. BURGOS1,2, A. ALCARAZ3, I. CASTILLÓN4, M. GONZÁLEZ MARTÍN5, E. LLEDÓ6, R. MATESANZ7,8, R. MARCÉN2,7, P. MONTAÑÉS9,10, J. PASCUAL7 1Servicio

de Urología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. 2Universidad Alcalá. Madrid. de Urología. Unidad de Trasplante. Fundación Puigvert. Barcelona. 4Servicio de Urología. Hospital Clinic. Barcelona. 5Servicio de Urología. Hospital Juan Canalejo. La Coruña. 6Servicio de Urología. Hospital Gregorio Marañón. Madrid. 7Servicio de Nefrología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. 8Primer Coordinador Nacional de Trasplante ONT. 9Servicio de Urología. Hospital Virgen del Rocío. Sevilla. 10Coordinador del Grupo de Trasplante de la Asociación Española de Urología. 3Servicio

PALABRAS CLAVE: Trasplante renal. Inmunosupresión. Preservación. Donación. Xenotrasplante. KEY WORDS: Renal transplant. Inmunosuppression. Preservation. Donation. Xenotransplantation. Actas Urol Esp. 26 (10): 731-762, 2002

RESUMEN El trasplante renal es el tratamiento de elección de la insuficiencia renal crónica. España es el país del mundo con un mayor índice de donación, próximo a 33 donantes pmp. Sin embargo, en los últimos 2 años se ha asistido a una estabilización en la tasa de donación. La optimización del sistema de donación, la potenciación de los programas de donantes en asistolia, el incremento de la donación de vivo, especialmente tras el desarrollo de la nefrectomía laparoscópica, y quizá el xenotrasplante en un futuro no inmediato constituyen opciones para aumentar el número de riñones aptos para trasplante. El mejor conocimiento de los mecanismos de preservación, especialmente mediante el uso de máquinas de perfusión, permite rescatar órganos límite por tiempos de isquemia prolongados, evaluar la viabilidad de los mismos y modular farmacológicamente el proceso de preservación. El desarrollo de las nuevas drogas inmunosupresoras: Tacrolimus, Mofetil-Micofenolato, Rapamicina o anticuerpos frente a la cadena alfa del receptor de interleukina-2 (basiliximab, daclizumab) han disminuido la incidencia de rechazo agudo en el post-trasplante inmediato a un 10-15%, aunque su eficacia en la supervivencia del injerto a largo plazo es más controvertida. La incidencia de neoplasias en el paciente inmunosuprimido está aumentada, especialmente a expensas de linfomas, tumores cutáneos y sarcomas de Kaposi. Ello conlleva la necesidad de protocolos de seguimiento estricto para la detección precoz de las mismas y la reducción de la inmunosupresión al mínimo necesario y del modo más específico posible. Finalmente, el xenotrasplante constituye una alternativa conceptualmente atractiva, aunque con dificultades inmunológicas, infecciosas y éticas aún no resueltas.

ABSTRACT Renal transplant is the treatment of choice for the patient with end stage renal disease. Spain is the country with the highest donation rate (33ppm). However, at present this figure is estabilized. The development of nonbeating heart programmes, living-donor nephrectomy (specially laparoscopic nephrectomy) programmes, and may be xenotransplantation in a non-immediate future could increase the transplantation activity. The knowledge of preservation mechanisms, specially with the use of perfusion machines allows to rescue for transplantation kidneys with a long warm-ischemia time. Furthermore, these machines are useful for analyzing viability markers. The new immunosuppressive drugs: Tacrolimus, Mycophenolate-Mophetil, Rapamycin and monoclonal antibodies against alpha chain of the interleukine-2 receptor (Basoliximab and Dazcizumab) have reduced the incidence of acute rejection in the immediate renal transplant period. However, its effect in the long-term follow-up period is still a matter of controversy. The incidence of tumour in the renal transplant recipient is increased, specially those of lymphoma, skin cancer and Kaposi sarcoma. Periodical exams for detecting the development of tumours are mandatory in this population. Finally, xenotransplantation is an attractive alternative, although immunological, infective and ethical barriers should previously be resolved.

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ASPECTOS FUTUROS DE LA DONACIÓN DE ÓRGANOS. LÍMITES Y ESTRATEGIAS

E

n los últimos 25 años junto con la consolidación de Actas Urológicas Españolas como órgano de expresión oficial de la Asociación Española de Urología el Trasplante Renal, se ha igualmente consolidado como una práctica quirúrgica rutinaria en casi 40 Servicios de Urología del país. El presente artículo intenta hacer una reflexión crítica de los aspectos más controvertidos y potencialmente trascendentes dentro del ámbito del trasplante renal. Para ello se cuenta con un grupo de especialistas, representación de los excelentes urólogos que distribuidos por toda la geografía nacional colaboran diariamente en el crecimiento y consolidación de los programas de trasplante en España. De hecho, en nuestro país a diferencia del resto de Europa o de Estados Unidos, en los que los cirujanos generales y vasculares asumen frecuentemente el trasplante renal, la responsabilidad quirúrgica del mismo recae en los Servicios de Urología en más del 95% de los casos. Los autores del artículo han elaborado distintas parcelas del mismo: Rafael Matesanz, nefrólogo y primer coordinador nacional de Trasplante de la ONT, ha asumido la parte relacionada con la donación; Antonio Alcaraz, jefe de la Unidad Quirúrgica de T rasplante de la Fundación Puigvert y Enrique Lledó del Hospital Gregorio Marañón se han encargado de la problemática y alternativas de la preservación renal; Ignacio Castillón del Hospital Clinic de Barcelona ha analizado el papel de la nefrectomía de donante vivo, especialmente por vía laparoscópica como medio para incrementar el número de trasplantes desde la seguridad para el donante; Pedro Montañés, coordinador del Grupo de Trasplante de la AEU y jefe de la Sección de Trasplante Renal en el Hospital Virgen del Rocío, hace una puesta al día de los resultados actuales del trasplante renal; Julio Pascual y Roberto Marcén, nefrólogos del Hospital Ramón y Cajal analizan respectivamente los últimos avances en inmunosupresión y la situación de los tumores en la población trasplantada. Finalmente, Marcelino González Martín, jefe del Servicio de Urología del Hospital Juan Canalejo y trabajador activo en xenotrasplante experimental, reflexiona sobre las expectativas reales y las dificultades que conlleva el xenotrasplante.

La irrupción en España a finales de la década de los ochenta del sistema organizativo basado en una red integrada de coordinadores de trasplante, que después sería conocida internacionalmente como el “SPANISH MODEL”, supuso un incremento de las tasas de donación de órganos sin parangón posible en la pequeña historia de estas terapéuticas. Con sus 33 donantes por millón de población conseguidos en el año 1999, momento del máximo histórico de trasplantes en nuestro país, se duplican los índices de la Unión Europea y prácticamente se multiplican por tres los de países tan relevantes como Alemania y Holanda. Existen sin embargo datos que apuntan hacia un agotamiento del modelo. En los dos últimos años el número de donantes efectivos (aquellos de los que se utiliza al menos un órgano) y por tanto de los trasplantes de donante cadáver ha iniciado una curva descendente, que si bien no es aún muy acusada, marca una tendencia que no se registraba en España desde hace 15 años. El problema radica en la necesidad que tiene nuestro modelo de mantener el sistema continuamente en tensión, así como de encontrar las personas adecuadas para cada puesto y someterlas a renovación continua cuando los resultados no son los esperables (lo que no es ni fácil ni agradable). También influye y no poco la necesidad de que el sistema sea capaz de conseguir el suficiente favor y apoyo de los responsables sanitarios correspondientes, autonómicos o estatales, por encima de las veleidades políticas del momento. El hecho de que los trasplantes no sean ya ni mucho menos el polo de atracción mediática que fueron en su día, al haber pasado a ser una actividad más rutinaria que otra cosa, no ha contribuido precisamente a generar el interés de los actuales responsables y ello no se traduce precisamente en el apoyo político-administrativo que supieron ganarse estas técnicas en la pasada década. Ello no quiere decir que se haya llegado irremisiblemente al máximo de la donación de órganos de cadáver, puesto que mientras en el conjunto de España el máximo alcanzado ha sido de 33 donantes pmp (y un índice de trasplante renal de cadáver de 50 pmp), en Cantabria o Euskadi se 732

PRESENTE Y FUTURO DEL TRASPLANTE RENAL

contribuir a disminuir la morbilidad derivada del procedimiento y quizás a favorecer su generalización. El gran crecimiento de la donación de cadáver en España ha frenado la de vivo al eliminar la presión sobre los eventuales donantes, ya que la esperanza de conseguir un trasplante para un enfermo joven en diálisis es muy alta en poco tiempo. Sin pretender que esta situación cambie radicalmente, lo cierto es que pasar del 1% actual a un modesto 10-12%, más o menos la media europea, aunque muy inferior al 18% norteamericano y por supuesto al 40% que ha llegado a alcanzar Noruega, significarían 200 injertos más al año y 5 puntos pmp en la tasa de trasplantes, nada despreciables. La siguiente vía a explorar en cuanto a la obtención de órganos (sobre todo riñones) para trasplante es la donación a corazón parado. Después de un largo periodo de consenso (hasta 5 años desde el primero de los documentos suscritos por los distintos especialistas), a principios del año 2000, quedó aprobado el Real Decreto que regula la donación y el trasplante de órganos, por el que España pasa a ser el único país de Europa con regulación específica (y nada restrictiva) de la donación en asistolia. Sólo el enorme prestigio de nuestro sistema y una labor de consenso muy dilatada permitió que se aprobara este documento sin discusiones significativas. Pese a ello, el número de órganos conseguidos por este procedimiento en España sigue siendo testimonial y no se ha incrementado en absoluto tras la modificación legal. Sólo el hospital Clínico de Madrid tiene un programa estructurado de donación en asistolia, con buenos resultados publicados en revistas internacionales. Las explicaciones son múltiples pero quizás la más clara radique en la propia filosofía de nuestro modelo de coordinación, desarrollado por intensivistas que no tienen una participación activa en las urgencias, ni tampoco una dedicación plena a la coordinación, prácticamente imprescindible si se quiere poner en marcha un programa tan costoso en tiempo, trabajo y recursos como el de la donación en asistolia. El potencial de esta técnica no se conoce bien, pero no es arriesgado afirmar que el número de riñones trasplantados podría incrementarse en no menos de un 25% si se desarrollasen convenientemente estos programas.

han llegado a superar los 50 donantes pmp, lo que de extenderse a todo el estado se obtendría un 60% de aumento adicional. Ello podría significar hasta 1000 injertos anuales a sumar a los que ya se hacen (25 pmp adicionales) (Fig. 1). Sólo con atajar el problema de las negativas familiares se podrían añadir 400 riñones más a trasplantar. Pero no hay que engañarse, son muchas las dificultades para lograrlo y no parece fácil que se vaya a producir en los próximos años. Sin embargo, las necesidades de órganos, lejos de llegar a verse satisfechas, crecen día a día al mejorar las técnicas y los fármacos inmunosupresores. Cada vez son más los enfermos que son incluidos en lista de espera en situación clínica grave, de edad avanzada o bien con numerosos factores de riesgo, y por tanto cada vez es mayor el porcentaje de los mismos que fallece sin encontrar el órgano adecuado. Es preciso pues, encontrar otras alternativas que palien este déficit. Algunas de estas alternativas son meras adaptaciones a las condiciones actuales de situaciones antiguas. Es el caso del trasplante renal de donante vivo, una técnica que tiene ya medio siglo, pero que está resurgiendo en todo el mundo como consecuencia de la posibilidad de emplear donantes no emparentados gracias a la eficacia de los nuevos inmunosupresores y de la adaptación de los requisitos legales como ocurrió en España hace un par de años. Las nuevas técnicas de nefrectomía laparoscópica en el donante vivo pueden sin duda

ACTIVIDAD DE TRASPLANTE EN ESPAÑA Nº donantes

2000

1900

1800 1997

1998

1999

2000

2001 Año

FIGURA 1. Evolución de la donación de cadáver en España en los últimos 5 años.

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Nada menos que 500 injertos más, o 12 puntos pmp a añadir a la tasa de trasplante renal. Quizás merecería la pena considerarlo. Otra vía de crecimiento potencial se deriva de la extensión del pool de donantes. Este aspecto resulta casi insuperable desde la perspectiva de la coordinación ya que prácticamente se aborda todo tipo de donantes, a veces sobrepasando incluso los niveles aconsejables de prudencia (31% de donantes de más de 60 años, un 12% de más de 70, o un 56% procedentes de fallecidos por hemorragias cerebrales y por lo tanto con presumible daño vascular importante). Sin embargo, lo cierto es que los criterios de aceptación o de rechazo de los equipos de trasplante renal (clínico y quirúrgico) y por tanto de órganos desechados, varían hasta en una proporción de 3/1 y vienen a suponer entre 500 y 600 riñones al año no utilizados para trasplante. Un verdadero ejemplo de variabilidad de la práctica clínica, influenciable por multitud de factores que a veces nada tienen que ver con la Medicina, pero que de solventarse al alza, equiparándose todos con los grupos más agresivos, permitiría sumar no menos de 200 injertos anuales más al año. Con todo ello, y de cumplirse todas las premisas anteriormente expuestas (difíciles pero no imposibles), el número anual de trasplantes renales se podría llegar a duplicar en España, pudiendo llegar a alcanzar los 3800-4000 en el futuro si se toman las medidas adecuadas para ello. Todo lo aquí escrito es perfectamente alcanzable y los objetivos no son en absoluto fantásticos. Incluso algunos como la donación de vivo resultan conservadores (Tabla I).

Si en los noventa se ha dado el gran salto organizativo que ha permitido duplicar los trasplantes, no debería haber ninguna razón para que en la próxima década se consigan estas metas. El resto pertenece al terreno de la futurología. El tantas veces citado y nunca materializado en la clínica xenotrasplante, así como las técnicas de clonación terapéutica, solas o combinadas con el xenotrasplante, constituyen hoy por hoy un hermoso sueño, al que todo hace pensar que le queda bastante para hacerse realidad. Todavía por bastante tiempo habrá que recurrir a la solidaridad de nuestra población, a las bondades de nuestro sistema organizativo y al buen hacer de nuestros profesionales, para que España siga siendo por mucho tiempo el país donde el insuficiente renal tiene las mayores probabilidades de todo el mundo de ser trasplantado.

PRESERVACIÓN RENAL. MARCADORES DE VIABILIDAD Preservación El fracaso en la preservación renal condiciona, en el mejor de los casos, la aparición de necrosis tubular aguda (NTA). Si la lesión es irreversible hablaremos de un fallo primario del injerto (FPI), consecuencia del desarrollo de una necrosis cortical. El desarrollo de NTA reduce en al menos un 10% el porcentaje de riñones funcionantes al año del trasplante1. El desarrollo de NTA está mediado tanto por factores en el donante como por el grado de lesión isquémica que se incrementa con el tiempo de almacenamiento. La presencia de isquemia caliente (IC) es la más nociva. Clásicamente se

TABLA I POTENCIAL ESPAÑOL DE TRASPLANTE RENAL* Cifra actual

p.m.p.

Crecimiento potencial

Total

p.m.p.

1850

46,5

500-1000

2800

70

Tx renal de vivo

20

0,5

200-250

250

7

Donantes en asistolia

60

1,5

500

550

13

200

200

5

1400-1900

3800

95

Tx renal de cadáver-muerte cerebral

Ampliación de criterios Total

1930

48,2

*Las cifras son aproximadas, promedio de los últimos años

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PRESENTE Y FUTURO DEL TRASPLANTE RENAL

dación de sus membranas, con producción de catabolitos con actividad vasoactiva tales como prostaciclina y tromboxano. La lisis de las membranas de los lisosomas dará lugar a la liberación de sus enzimas y lisis celular.

consideraba que el daño producido por 30 minutos de IC equivalían a 24 horas de isquemia fría (IF)2. Recientes estudios experimentales demuestran que se ha sobreestimado dicha lesión, dado que un 60% de trasplantes experimentales realizados en cerdos han sido viables con 90 minutos de IC3. Lesión isquémica.- En toda extracción renal es importante evitar la IC, ya que a partir de los 40 min (con una IF corta) se hace impredecible la reversibilidad de las lesiones. La isquemia afecta a la respiración celular y provoca una deplección de nutrientes. El resultado final es el acúmulo de catabolitos que llevarán a la muerte celular y a la obstrucción de los vasos intrarrenales por atrapamiento de leucocitos y hematíes. El metabolismo anaeróbico es menos eficiente en la generación de energía celular, tan sólo consigue generar dos moléculas de ATP a partir de una molécula de glucosa en lugar de las 38 que se consiguen en la vía aeróbica. Esta energía, representada por el ATP, es imprescindible para el mantenimiento del equilibrio iónico celular con altas concentraciones de K+ y Mg++, dado que las bombas de membrana Na+/K+ y Ca++/Mg++ son ATPasa dependientes. Su fallo llevará a la lisis celular por edema y activación de la fosfolipasa A. Por último, el metabolismo anaeróbico produce un descenso del pH intracelular y activación de múltiples enzimas celulares que provocan una inestabilidad de las membranas de los lisosomas con activación de sus enzimas líticos.

Mecanismos de preservación.- La preservación del riñón debe comenzar en el donante con la identificación y corrección de todos aquellos factores que puedan llevar al daño renal. En la práctica clínica los riñones son perfundidos con una solución fría que los lava de sangre y una vez extraídos los riñones pueden ser preservados de dos formas diferentes. La más difundida por su comodidad es el almacenamiento en una solución de preservación a 4ºC. Permite, en ausencia de isquemia caliente mantener la viabilidad renal al menos durante 36 horas. La segunda forma de preservación es la recirculación continua de solución de perfusión mediante bomba de recirculación. Tiene una mayor capacidad de preservación (hasta 3 días sin IC) pero requiere más manipulación y un equipamiento adecuado; en definitiva, es un método más costoso que en las condiciones habituales de trabajo en nuestro país se hace innecesario. Merecería su valoración en riñones con isquemia caliente (donante a corazón parado) en los cuales podría servir además como instrumento para valorar la viabilidad renal. Soluciones de preservación.- Existen varias soluciones de preservación, aunque todas ellas comparten características comunes: a) utilizarse frías para disminuir la temperatura en el riñón y así disminuir las necesidades energéticas de las células, b) ser hiperosmolares para minimizar el edema celular y c) ser excelentes tampones de la acidosis que se produce durante la isquemia renal. El frío disminuye la actividad metabólica y las necesidades de oxígeno del riñón preservado. El simple enfriamiento de la superficie preservaría el riñón durante 12 horas, pero esta hipotermia es insuficiente para preservar la homeostasis celular, debido a que la inactivación de las bombas de membrana ATPasa dependientes se produce por debajo de los 10ºC. Por otra parte, el pH intracelular no se mantiene y la lipoperoxidación de las membranas da lugar a la formación de RLO. La hiperosmolaridad de las soluciones, aportada por

Lesión por reperfusión.- El daño irreversible renal no es sólo consecuencia de la isquemia, sino que también contribuye la reoxigenación que se produce en el riñón durante la reperfusión. Durante la isquemia los nucleótidos de alta energía (ATP) se degradan a nucleótidos de baja energía (AMP) hasta catabolizarse hasta hipoxantina. La presencia de oxígeno durante la reperfusión oxida la hipoxantina a xantina con formación de radicales libres de oxigeno (RLO). A pesar de que la célula tiene mecanismo tampón para neutralizar los RLO, como son glutation, ácido ascórbico, triptófano e histidina, éstos han sido previamente depleccionados de una forma proporcional al grado de lesión isquémica. Los RLO son tóxicos directos de la célula produciendo una lipoperoxi735

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cuando se utiliza la bomba de perfusión continua pero que no ha demostrado su utilidad cuando se utiliza, en la forma más habitual, como solución de lavado. Su exclusión de la solución abarataría mucho su precio. Los impermeabilizantes: lactobionato y rafinosa son los que confieren gran parte de su eficacia a la solución. Se han obtenido resultados similares substituyéndolos por gluconato y glucosa, lo cual también abarataría la solución. La solución contiene insulina y dexametasona y captadores de RLO como alopurinol y glutation.

diferentes azúcares (glucosa, manitol, sucrosa), permite evitar la difusión de agua y el edema intracelular. Por último, debido a su contenido en fosfato, citrato o histidina se comportan como tampones, evitando la acidosis consecuencia de la anaerobiosis. La acidosis es el último mediador de la lisis celular al inestabilizar la membrana de los lisosomas. En la evolución de las soluciones de preservación hay que destacar que se hicieron posibles gracias al desarrollo de soluciones de composición intracelular4. La solución de Collins y sus posteriores evoluciones como el Eurocollins, se caracterizan por su alto contenido en K+. A pesar de haber representado el mayor cambio cualitativo en la preservación renal, tienen importantes limitaciones en tiempos prolongados de IF y ante la presencia de IC. Estas limitaciones junto con el desarrollo de trasplantes de órganos más sensibles a la isquemia, llevaron al desarrollo de nuevas soluciones de preservación. Entre las más utilizadas encontramos la HTK, una solución triple aminoácida muy popular en el trasplante cardíaco, y la solución de Celsior. Sin embargo, la más universalmente utilizada es la solución de Wisconsin. Los motivos de su extendido uso son su eficacia en la preservación de órganos muy sensibles a la isquemia, dado que la mayor parte de extracciones renales se realizan en el contexto de extracciones multiorgánicas. Por otra parte, cuando las extracciones son sólo de riñones suele ser debido a que nos encontramos ante un donante subóptimo: añoso, corazón parado o enfermos con pluripatología, donde se hace especialmente importante una óptima preservación del riñón. El inconveniente de su mayor precio respecto a soluciones como el Eurocollins, queda superado por el ahorro obtenido al disminuir el índice de fracaso renal post-quirúrgico y la necesidad de diálisis en el post-operatorio del trasplante5. La solución de Wisconsin añade a las características generales de las soluciones de preservación (frío, tampón e hiperosmolaridad), características tales como incluir impermeabilizantes (lactobionato y rafinosa) y coloides (HES) en su composición, así como K+ y otros aditivos para minimizar la lesión por reperfusión. La inclusión de un coloide (HES) está dirigida a facilitar el lavado vascular; una medida de gran importancia

Marcadores de viabilidad Criterios clínicos.- La valoración clínica de los riñones es subjetiva, pero por otra parte, es la utilizada de forma sistemática para intentar predecir la viabilidad renal. La valoración clínica del riñón a trasplantar incluye la valoración de los diferentes tiempos de isquemia: fría, caliente y unos períodos intermedios que se pueden denominar de isquemia tibia. Otros factores tales como la edad del donante, las enfermedades de donante (en especial patología vascular), la causa de la muerte cerebral y el mantenimiento del donante previamente y durante la muerte cerebral son factores que van a influir en la futura viabilidad del riñón a trasplantar. Sin duda el parámetro más importante es el tiempo de isquemia. El tiempo de isquemia es recogido de forma sistemática y debería ser algo objetivo, pero ni siquiera en las extracciones de donantes en muerte cerebral (a corazón latiente) lo es totalmente. Factores como el tiempo de isquemia tibia durante las anastomosis vasculares (con temperatura del riñón muy variable según la técnica utilizada) no pueden ser controlados. En los donantes en muerte cerebral no es aconsejable superar las 48 horas de isquemia fría ante el riesgo de necrosis cortical. En el caso de los donantes a corazón parado la predicción clínica es aún más difícil, puesto que se añaden a los anteriores problemas en la predicción el de la valoración de la isquemia caliente. La isquemia caliente no es tan sólo el tiempo que el paciente está en parada cardíaca, ya de por sí difícil de determinar en muchos casos, sino que a éste hay que añadir el de las maniobras de reanimación cardiopulmonar, donde la perfusión de los riñones es variable según lo eficaz de la reanimación, pero en todo caso, tiempo donde progresa la 736

PRESENTE Y FUTURO DEL TRASPLANTE RENAL

No obstante, no existen marcadores fiables de necrosis cortical. Existen estudios experimentales que han profundizado en las dos vías de lesión celular: disminución de la carga energética y aumento de las resistencias vasculares proporcionales al grado de lesión renal, que a su vez están relacionadas entre sí. El aumento de las resistencias vasculares es el resultado de la liberación de sustancias vasoactivas3. Entre estas sustancias encontramos diversas prostaciclinas, catabolitos derivados de la lipoperoxidación de las membranas celulares. Las más involucradas en este proceso son la prostaciclina y el tromboxano con efecto antagónico, vasodilatador y vasoconstrictor, respectivamente. Otras sustancias liberadas son las endotelinas, potentes vasoconstrictores y el óxido nítrico con un efecto protector vasodilatador. El aumento de resistencias vasculares se traduce en una disminución del flujo renal en el momento de la reperfusión en el receptor. Con la combinación de la determinación de varias sustancias vasoactivas también es posible predecir la viabilidad renal con sensibilidad y especificidad superiores al 90%3. La limitación a su uso en la práctica clínica viene dada por el tiempo necesario para practicar dichas determinaciones bioquímicas, que excede el aconsejable en los riñones con un importante grado isquémico (riñones obtenidos a corazón parado), en quienes realmente es importante valorar la viabilidad. El flujo renal puede utilizarse como predictor de la viabilidad. En estudios experimentales en cerdos se ha demostrado que los riñones con flujos en la arteria mayores de 50 ml/min tienen 5 veces más posibilidades de ser viables que los riñones con menor flujo10. Este mismo principio puede ser valorado de forma preoperatoria utilizando la bomba de perfusión continua, en este caso para valorar el índice de resistencia vascular del riñón a la perfusión11. La disminución de la carga energética es proporcional a la lesión por isquemia y puede ser utilizada como factor pronóstico de viabilidad12. En estudios experimentales se ha observado que probablemente más que los valores absolutos de carga energética de la célula es importante la capacidad de recuperación de la misma. Esto ha sido observado en un modelo experimental de trasplante en cerdo a corazón parado, en el que se

lesión isquémica renal. En los donantes a corazón parado en los que una vez fracasadas las maniobras de reanimación se procede a la perfusión renal a través de cánulas insertadas en los vasos femorales, hay que tener en cuenta que los riñones están in vivo por lo que las temperaturas alcanzadas en el parénquima suelen estar unos 10ºC por encima de los 4ºC óptimos, por lo tanto es un nuevo período de isquemia tibia a tener en cuenta. En esta situación, habitualmente se considera como límites no superar los 30 minutos de parada cardíaca, los 30 minutos de maniobras de recuperación y las 2 horas de perfusión con solución de preservación en el cadáver, previa a la extracción de los riñones. A pesar de estas medidas el índice de riñones primariamente no funcionantes (PNF) se sitúa en el 15-20%6. El desarrollo de técnicas como la perfusión continua en el cadáver utilizando bombas de recirculación cardiopulmonar, ha permitido reducir esta excesiva tasa de PNF y demostrado su superioridad a la perfusión simple de solución de preservación7. Determinaciones predictivas de viabilidad.Durante la isquemia y la posterior reperfusión se produce un descenso en la carga energética celular así como la liberación de sustancias vasoactivas. Estos dos hechos fundamentales van a llevar a la lesión de la célula renal. La célula más sensible es la célula tubular y su lesión va a llevar a distintos grados de NTA según la intensidad de la agresión por isquemia-reperfusión. La NTA es una lesión reversible aunque complica el manejo del enfermo trasplantado y su presencia hace empeorar el pronóstico de funcionalidad renal en aproximadamente un 10% a los 10 años. Si la lesión es mayor se afectarán las células glomerulares, dando lugar a una necrosis cortical, una lesión irreversible que conlleva la ausencia de función del injerto. Existen marcadores de la lesión tubular como la alfa-GST, que pueden ser determinados en el líquido de perfusión obtenido tras el lavado renal al utilizar la bomba de perfusión continua, de forma previa al implante8,9. Una vez trasplantado el riñón, en el caso de existir diuresis, es capaz de medirnos el grado de lesión tubular, que es proporcional a los niveles de alfa-GST. Valores muy elevados de alfa-GST pueden ser predictivos de necrosis cortical. 737

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utilizaba la bomba de recirculación. El problema radica de nuevo a la hora de poder determinar de forma rápida, previa al trasplante estas determinaciones bioquímicas, realizadas en los estudios experimentales mediante cromatografía líquida. Hene y cols.13 demuestran su utilidad pronóstica al determinar la carga energética mediante espectrometría de protones, que utiliza una variante de programación de la resonancia magnética. Esta técnica permite una rápida valoración de la carga en el órgano entero.

a la preservación y trasplante de órganos permitieron realizar en la primera mitad del siglo XX numerosos descubrimientos sobre la fisiología de la función renal excretora. Al progresar en el conocimiento de la técnica de perfusión, se intentan identificar cuáles deben ser las características óptimas de la misma que produzcan mínimas lesiones en el órgano. Coyne15 postula la existencia de una relación entre el edema tisular renal que aparece durante el proceso de perfusión experimental y el flujo dispensado: según este autor, presiones de perfusión superiores a 60 mmHg serían nocivas al inducir obstrucción y dilatación tubular con disminución secundaria del flujo de perfusión por compresión vascular. Belzer recoge toda la experiencia acumulada durante décadas previas y aplica directamente la perfusión en máquina del riñón a su preservación para trasplante. Sus investigaciones en la Universidad de Wisconsin darán lugar a uno de los mejores programas de preservación y trasplante de órganos experimental y clínico del mundo, siendo aún actualmente referencia obligada. Belzer16 desarrolló en la década de los 60 modelos de máquinas de perfusión extracorpórea, basándose en unos principios hidrodinámicos fundamentales: flujo pulsátil, que se conseguía mediante modificación de bombas de rodillos convencionales; presión máxima de perfusión predeterminada en 60 mmHg y unos criterios de calidad del órgano perfundido definidos en base al flujo alcanzado durante la perfusión: valores superiores a 100 ml/mto se concebían como óptimos, dado que la función del injerto tras el trasplante solía ser inmediata. Entre 50 y 100 ml/mto la posibilidad de disfunción inicial reversible del injerto era alta, y por debajo de 50 ml/mto se descartaba el riñón para trasplante. La medición de los valores de flujo era realmente artesanal y se llevaba a cabo mediante clampaje del drenaje venoso durante un período definido de tiempo. Otro problema añadido era el tamaño de los aparatos, excesivamente grande. La gran aportación de Belzer fue su visión de futuro. Los trabajos de este cirujano se desarrollaron en gran medida en órganos con isquemia caliente inicial (donantes en parada cardíaca). Intentaba aportar evaluaciones pronósticas de

Futuro Desde hace más de 10 años, con el desarrollo de líquidos de preservación para órganos más sensibles a la isquemia, no se han producido avances significativos en preservación. Estos nos han permitido movernos en el campo del donante subóptimo, haciendo un esfuerzo por reducir el tiempo de isquemia fría. La criopreservación de órganos sólidos como el riñón, no ha seguido el ritmo de la criopreservación de tejidos, de manera que tan sólo tímidos ensayos han sido llevados a cabo. Probablemente, la falta de una exigencia clínica ha impedido su desarrollo. En el futuro los esfuerzos en investigación es probable que se dirijan a estudiar diversas sustancias que añadidas a las actuales soluciones de preservación permitan minimizar el efecto tóxico de los inmunosupresores. Tímidos esfuerzos han sido iniciados experimentalmente en el campo de la terapia génica con el objeto de prevenir la muerte celular durante la isquemia-reperfusión mediante la introducción de los genes que codifican tanto antioxidantes (hemooxigenasa-1, superóxido dismutasa), como antiapoptóticos (bcl-2). El segundo punto de interés será encontrar marcadores de viabilidad que puedan ser utilizados de forma sencilla y preoperatoria. Están en desarrollo microtransductores capaces de medir parámetros como la acidosis tubular y diversas concentraciones iónicas con resultados preliminares alentadores.

PRESERVACION POR PERFUSION PULSÁTIL Las primeras perfusiones extracorpóreas de riñón aislado se llevaron a cabo en el siglo XIX14. Este tipo de experimentos, antes de ser aplicados 738

PRESENTE Y FUTURO DEL TRASPLANTE RENAL

nóstico funcional de los injertos). En este escenario se desarrollan de nuevo -especialmente en Holanda- los programas de trasplante de órganos procedentes de donantes en parada cardíaca17,18. Estos grupos postulan la preservación mediante perfusión en máquina como el mejor método para los órganos con isquemia caliente inicial prolongada.

viabilidad renal. Por otro lado, consciente de que la técnica de perfusión del riñón aislado ofrecía grandes ventajas, intentaba determinar cuál debía ser la composición idónea del líquido de perfusión que permitiera mantener en condiciones óptimas el órgano y, además, transportarlo a grandes distancias si era necesario, del lugar donde era extraido. Es decir, desarrollar el concepto anglosajón de “organ sharing” basado en la optimización máxima del donante. Este concepto estimuló con el paso del tiempo la aparición en Europa y Estados Unidos de organizaciones que coordinarían y regularían el transporte de órganos entre zonas o países para su trasplante. Este proceso necesitaba de manera imprescindible la existencia de métodos y líquidos para conseguir una preservación óptima del órgano a trasplantar. Después de sucesivas modificaciones en la composición de la solución, Belzer demostró en 1967 la utilidad experimental y clínica del plasma crioprecipitado a 4°C para perfundir el riñón aislado. Este medio permitía obtener porcentajes de función inmediata superiores al 75% en los riñones perfundidos en máquina y posteriormente trasplantados. Los buenos resultados de Belzer fueron corroborados por otros autores, con altos porcentajes de función inmediata del órgano trasplantado al comparar la perfusión en máquina con el enfriamiento simple16. Posteriormente, los sistemas de perfusión extracorpórea de riñones caen en desuso. La donación controlada, a partir de donantes en situación de muerte cerebral (a corazón latiente), permite reducir al mínimo la isquemia caliente inicial. En estas circunstancias el enfriamiento simple por inmersión del órgano parecía ser suficiente. Es una época en la que los trabajos de investigación se centran exclusivamente en el diseño de soluciones de preservación. Se elaboran líquidos de composición electrolítica intracelular con aditivos que paliarán la acción nociva de los productos de metabolismo celular, producidos durante la fase de isquemia fría y la reperfusión peritrasplante del órgano (soluciones de Eurocollins, Wisconsin ViaspanR, HTK). Desde los primeros años 80 se produce un incremento significativo de la demanda de órganos (inmunosupresión más efectiva, con menores efectos secundarios -ciclosporina- y mejor pro-

Consideraciones prácticas de la preservación renal mediante máquinas de perfusión Históricamente se ha planteado la necesidad de utilizar sistemas de oxigenación. De hecho, esta idea persiste en publicaciones recientes. Es deseable evitar elevadas presiones de oxígeno (pO2) en la solución de perfusión por su posible efecto citotóxico. Esta acción podría producirse tanto por estimulación de la peroxidación de lípidos de membrana como mediante una pérdida progresiva de la actividad respiratoria mitocondrial11. Perfusiones hipotérmicas en condiciones de baja pO2 (30-40 mmHg) o con adición de sustancias inhibidoras de los efectos tóxicos del oxígeno hiperbárico (CO2+, Mn2+) preservan esa actividad respiratoria mejor que pO2 normales (150 mmHg) o altas (300 mmHg)19. La perfusión hipotérmica de riñón aislado puede ofrecer tres ventajas: incrementar la calidad de preservación del órgano, la posibilidad de monitorizar y/o modificar los parámetros hidrodinámicos (presión y flujo de perfusión) y finalmente regular los valores de resistencia vascular mediante la propia perfusión o con la adición de sustancias en la solución. Los principales factores desfavorables serían su elevado coste así como la posibilidad de producir lesiones endoteliales en tiempos prolongados de perfusión. Las indicaciones actuales de utilización de máquinas de perfusión son: 1. Evaluar la calidad de preservación en los riñones con isquemia caliente inicial (donante a corazón parado). En los últimos años se han fortalecido de manera importante en Europa y Estados Unidos los programas de donación de órganos provenientes de donantes en parada cardíaca. Equipos quirúrgicos experimentados en la extracción y trasplante de órganos, amén de una adecuada coordinación con los servicios de Urgencias 739

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y un respaldo total por parte de la administración hospitalaria son requisitos fundamentales. En nuestro país hemos seguido el desarrollo de algunos programas de este tipo con resultados muy positivos. La magnífica infraestructura de la Organización Nacional de Trasplantes en España, ha permitido contar con experimentados coordinadores de trasplante completamente estimulados para desarrollar esta desafiante línea de trabajo. Existen estudios que indican que la perfusión en máquina puede ser el método de preservación de elección en los riñones con isquemia caliente inicial. Booster17,18 demuestra en trabajos experimentales una mayor integridad de la microcirculación intrarenal y del flujo plasmático renal en los órganos con isquemia normotérmica y preservación mediante perfusión pulsátil respecto al enfriamiento convencional. Este mismo autor17 observa mayor porcentaje de obstrucción luminal capilar y tubular en los riñones con isquemia caliente inicial, preservados en medio frío al compararlos con otros injertos per fundidos en máquina. Desde el punto de vista clínico, Light20 compara ambos tipos de técnicas de preservación en dos grupos de injertos, el primero con riñones provenientes de donantes con parada cardíaca, injertos de donantes marginales y tiempos de isquemia fría prolongados sometidos a perfusión en máquina. El segundo, riñones óptimos preservados mediante enfriamiento simple. Según sus resultados, en el primer grupo obtiene menor incidencia de disfunción inicial del injerto, sesiones complementarias de hemodiálisis y días de ingreso hospitalario, con un ahorro neto para la institución de 20000$ por paciente. Los riñones con isquemia normotérmica inicial y preservación en máquina de perfusión, ofrecen un porcentaje de función inicial un 10% superior a los conservados mediante hipotermia simple. Matsuno21 compara injertos de donantes a corazón parado en los que se llevó a cabo preservación mediante enfriamiento precoz con posterior perfusión pulsátil del injerto frente a enfriamiento frío convencional. Obtiene también menor incidencia de disfunción inicial, descenso más rápido de la creatinina plasmática y mejor supervivencia del injerto al mes postrasplante en el primer

grupo. Recientemente Kozaki22 afirma que la perfusión en máquina permite optimizar los resultados funcionales iniciales de riñones con isquemia caliente inicial. Cecka y Terasacki23 publicaron en 1993 un estudio sobre 17.000 trasplantes renales. Analizaban los resultados entre la preservación mediante enfriamiento simple y perfusión pulsátil. Observan mejor función del injerto a los 7 días en el primer grupo (84% vs 73%) con una supervivencia a los 12 meses sin diferencias significativas. Este análisis fue realizado sin diferenciarse claramente entre órganos sin/con isquemia caliente inicial. Cuando trabajamos con riñones sin isquemia caliente inicial el enfriamiento simple durante tiempos no prolongados permite a la institución ahorrar dinero en el postrasplante inmediato, sin ventajas teóricas a medio plazo desde el punto de vista de supervivencia funcional del injerto. Opelz24 tampoco es capaz de hallar diferencias en la supervivencia media comparativa de injertos preservados en máquina o mediante hipotermia simple. Tampoco se diferencia en esa serie entre órganos con/sin isquemia normotérmica inicial. La utilización de máquinas de perfusión puede, a la luz de estos resultados, resultar dudosa en su aplicación a los injertos de donantes convencionales. Sin embargo, muchas menos dudas ofrece en cuanto a los programas de trasplante renal con órganos provenientes de donantes en parada cardíaca. La utilidad de estos programas parece clara tanto en nuestro país como, especialmente, fuera de el25-27. 2. Evaluación del injerto con fines pronósticos: tests de viabilidad La perfusión pulsátil de riñones aislados permite, si se acoplan los medios adecuados al sistema, evaluar la respuesta hidrodinámica y/o bioquímica tanto espontánea como desencadenada por estímulos farmacológicos o de otro tipo. Esta información puede relacionarse con unas determinadas características histológicas del órgano. Además, lo que resultará determinante, podemos intentar establecer relación también con la respuesta funcional del órgano una vez sea trasplantado. A este tipo de análisis se le denominan tests de viabilidad y su realización 740

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consecuencias de la lesión celular por preservación y reperfusión del órgano. La adición de inhibidores de la enzima ciclo-oxigenasa (aspirina, furegrelato)29 en la solución durante la perfusión hipotérmica puede resultar útil para este fin. Esta maniobra puede limitar el ciclo del ácido araquidónico, reduciendo la síntesis de sustancias vasoconstrictoras (prostanoides, tromboxano A2) en la fase de reperfusión postrasplante. Ello puede limitar la lesión endotelial y permitir una recuperación más rápida de la lesión del epitelio tubular. La administración de L-Arginina (sustancia precursora de la síntesis del óxido nítrico) en la solución de perfusión ha demostrado en estudios experimentales atenuar las consecuencias de la isquemia normotérmica, lo cual se traduce en un mejor funcionalismo inmediato postrasplante30. Al contrario, la adición de inhibidores de la síntesis de óxido nítrico parece agravar el funcionalismo postrasplante del órgano31. Hansen32 demuestra la posibilidad de atenuar mediante la perfusión en máquina la lesión funcional de la célula endotelial y muscular lisa vascular producida por la isquemia normotérmica frente a la hipotermia simple. La adición de otras moléculas como el glutation a la solución de perfusión parece relacionarse en trabajos experimentales también con una mejor función inicial del injerto. Sin embargo, cuando lo que se añade es su precursor aminoácido glicina, el efecto es mínimo. En conclusión: la perfusión en máquina del riñón aislado es una técnica de preservación efectiva. Resulta especialmente útil en aquellos órganos con isquemia normotérmica inicial prolongada. Esto parece haber sido demostrado tanto desde el punto de vista experimental como clínico. La utilización de este procedimiento para la monitorización en tiempo real de los parámetros hidrodinámicos de la perfusión, así como la adición de determinadas sustancias a la solución, puede permitir evaluar la calidad del injerto perfundido y paliar los efectos de la isquemia. Parece necesario seguir trabajando en esta línea, tanto en el plano experimental como clínico, con especial aplicación en los programas de donación de órganos a corazón parado.

puede tener como consecuencia inmediata la posibilidad de elegir el mejor injerto e, incluso, modular o prevenir la aparición de lesiones celulares (especialmente endoteliales) por isquemia/reperfusión mediante la administración de sustancias. El valor de algunos de los parámetros utilizados (pH, concentración de LDH de la solución) ha sido puesto en duda en la literatura. El contenido celular de nucleótidos de adenina puede ser un buen parámetro pronóstico funcional en el riñón con isquemia caliente inicial prolongada3. La determinación de la concentración de determinados enzimas como la glutation-S-transferasa en la solución de perfusión, ha resultado muy interesante y con aplicación clínica significativa28. La disminución en los niveles de determinadas enzimas proteolíticas en la solución de perfusión (alanil-arginil y dipeptidil IV aminopeptidasa) constituye otra vía de investigación muy sugerente. La resistencia vascular del órgano perfundido puede tener valor pronóstico para prever el funcionalismo inicial del injerto en riñones con isquemia caliente inicial19. Booster18 demuestra cómo la preservación por perfusión pulsátil mantiene una mayor integridad de la vascularización cortical renal tras la isquemia, evitando la redistribución masiva de ésta hacia zonas subcorticales, característica de los injertos con isquemias prolongadas y conservados mediante enfriamiento simple convencional. Ello se refleja en una reducción progresiva de la presión sistólica de perfusión durante el paso de las horas de la preservación, con aumento del flujo y caída paralela de la resistencia vascular. En esos estudios, ese perfil de variación presión-flujo (para una presión sistólica de 60 mm Hg predeterminada), correlaciona con una función inmediata del injerto superior al 90% tras 22 horas de perfusión. Por otro lado, este mismo autor observa mediante estudios de perfusión con Xenon-133 y Tc-99mHMPAO cómo la perfusión pulsátil disminuye el número de zonas desvascularizadas corticales tras la isquemia fría. 3. Modulación de las consecuencias de la isquemia en el riñón: administración de sustancias Otro aspecto interesante sería la posibilidad de prevenir durante la perfusión en máquina las 741

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NEFRECTOMÍA LAPAROSCÓPICA DEL DONANTE VIVO: JUSTIFICACION Y EXPECTATIVAS

39% al 84% y que todos excepto uno de los 31 centros (97%) tenía planes de realizar la técnica en el 200134.

La nefrectomía del donante vivo de riñón tiene un carácter singular porque se realiza en un individuo sano que no obtiene beneficio directo del procedimiento. La seguridad del donante a corto y largo plazo es la idea fundamental desde los inicios del trasplante en los años 50. La nefrectomía del donante vivo es segura tanto en función renal a largo plazo como en esperanza de vida; esto no es fruto de la casualidad sino de una exhaustiva evaluación para la selección de los donantes. No obstante, la nefrectomía del donante vivo, como cualquier otro procedimiento de cirugía mayor, tiene una morbilidad asociada y requiere un periodo de recuperación. La idea, pues, de reducir la morbilidad del procedimiento y de acortar el periodo de recuperación es un fin a perseguir. El reciente desarrollo de la cirugía mínimamente invasiva tiene en el donante vivo su mejor campo de aplicación siempre que se mantengan las garantías de seguridad (Tabla II). Con estos objetivos se desarrolló la nefrectomía laparoscópica del donante vivo (NLDV). Desde la realización del primer caso en el Johns Hopkins Medical Center de Baltimore en 199533 la técnica ha tenido una rápida difusión y en la actualidad se está convirtiendo en el nuevo estándar en nefrectomía del donante vivo. Una encuesta reciente sobre la actitud de los 31 principales centros americanos de trasplante renal, muestra que entre los años 1998 y 2000 el porcentaje de centros que practicaban la NLDV se había incrementado desde el

Nefrectomía laparoscópica del donante vivo La NLDV cumple los objetivos para los que fue diseñada: reduce significativamente el dolor postoperatorio y acorta el periodo de recuperación de los donantes. La Tabla II recoge sus principales ventajas e inconvenientes. El consumo de analgésicos parenterales, reflejo del dolor en el postoperatorio inmediato, se reduce por debajo del 50%35,36. La estancia media después de una NLDV oscila entre 1-4 días frente a 3-6 días de la nefrectomía abierta35-39. Kuo et al. comprobaron que el 88% de los donantes (36/41) consiguen estancias hospitalarias menores de 24 horas con un protocolo especial de estancia mínima35. La recuperación del donante después de la NLDV es más rápida, con una reducción media del tiempo hasta la vuelta al trabajo es de 2,5 a 3,5 semanas respecto a la nefrectomía abierta9. En un estudio aleatorio de comparación entre la nefrectomía abierta y NLDV asistida manualmente (NLDVAM) realizado por Wolf, la mediana de tiempo hasta volver a una situación normal al 100% fue de 33 días para el grupo de laparoscopia, mientras que el grupo de nefrectomía abierta no había alcanzado su mediana a las 6 semanas39. En el mismo estudio, constatan que el 100% de los donantes volvería a realizar la nefrectomía laparoscópica pero sólo el 60% repetirían la nefrectomía abierta (p