CLUB DE REVISTAS Reflexiones en Torno al Proyecto Genoma Humano Ángela Umaña M., MPhil* Alberto Gómez G., PhD*

Una vez más la ciencia parece haber alcanzado un hito en su historia. Se anunció en días pasados —a través de la prensa y la televisión— que un consorcio público internacional sumado a una empresa privada había “descifrado (el) mapa genético del hombre”[1,2]. Es, sin lugar a dudas, una noticia que merece la primera página. Pero también, como todas las noticias, merece una reflexión. Cada cual, desde su propia perspectiva, ha interpretado el hallazgo. Los periodistas, por ejemplo, opinan que “…el hombre está a las puertas de desarrollar tratamientos para enfermedades hasta ahora incurables…”[2]. Los lectores de la interpretación periodística, por lo que hemos escuchado, han concluido que en cuestión de días se pondrán a disposición de los pacientes afectados de enfermedades incurables los correspondientes tratamientos. Ahora bien, si leemos con atención la noticia, ésta implica que ni siquiera hemos entrado por las puertas del templo del conocimiento en donde estos tratamientos se encuentran. Y si no hemos entrado, mucho menos habremos iniciado su lento desarrollo. Es muy probable que un hipotético periódico del Renacimiento hubiera titulado de manera similar la noticia sobre la publicación de los dibujos anatómicos de Vesalio o, ya en el siglo XVIII, sobre la descripción de la célula por parte del patólogo Virchow. Pero, si bien es cierto que la definición de las formas de nuestro organismo ha permitido el estudio de su función, 500 ó 300 años después de Vesalio o Virchow, sigue habiendo incógnitas en cuanto a las alteraciones de los órganos y de las células del ser humano. Así, aunque con cada hito de la ciencia desde la antigüedad hemos estado a las puertas de algo importante, tenemos que ser conscientes de una importante paradoja: la ciencia acerca y a la vez aleja las puertas de nuestras metas. Con cada nuevo hallazgo se multiplican los derroteros en el camino de la exploración de la salud. Nos encontramos hoy enfrentados a la descripción de otra estructura fundamental de los organismos vivos y en particular del hombre. Se trata de la secuencia de alrededor de tres mil millones (3.000.000) de unidades que componen las moléculas de ADN que se encuentran en el núcleo de todas las células. Esta secuencia se logró gracias al esfuerzo conjunto —denominado Proyecto Genoma Humano— de varios países industrializados coordinados por el doctor Francis Collins de los Estados Unidos y de la empresa privada representada por Celera Genomics dirigida por el doctor Craig Venter. Un logro de esta magnitud no había sido posible sin un recorrido científico que incluye al menos 4 momentos definitivos en la historia de la genética: 1. La descripción de las leyes de la herencia por Gregor Mendel en 1866. 2. La localización de los genes en los cromosomas por Thomas H. Morgan en 1910. 3. La definición de la estructura

molecular del ácido desoxirribonucleico (ADN) por James Watson, Francis Crick y Maurice Wilkins en 1953, y 4. El desarrollo de la técnica de la secuenciación del ADN por Frederick Sanger, A.M. Maxam y W. Gilbert en 1975-1977[3-9]. Deben incluirse, además, entre los antecedentes forjadores de la noticia que nos ocupa, los avances en el curso del siglo XX en las áreas de la biología, la química, la física, las matemáticas y la ciencia de los computadores. Estos últimos son hoy elemento definitivo en el vertiginoso desarrollo de la ciencia. En este artículo en torno al genoma humano hemos querido presentar estos antecedentes y analizar algunas de las principales implicaciones de la secuenciación anunciada con bombos y platillos por los mandatarios de los países involucrados, con el propósito de hacer tal vez más cómoda la permanencia en esta sala de espera de la ciencia médica a todos los que han llegado a ella y, en especial, a los pacientes con enfermedades incurables.

¿QUÉ ES UN MAPA GENÉTICO? Un mapa genético es la secuencia de caracteres que identifican los 4 nucleótidos que componen el ADN. El orden lineal de estos caracteres es importante para definir cada gen, que es el código a partir del cual se producen las proteínas que permiten el desarrollo de los seres vivos. Nuestros genes están entonces hechos de ADN, una mo-lécula que se asemeja a una hebra enrollada dentro del núcleo celular que se organiza en 23 pares de cromosomas. Cada cromosoma, a su vez, alberga miles de genes. En los genes están contenidas las instrucciones para el funcionamiento celular y en últimas de los organismos. Las instrucciones del código de la vida están escritas en un alfabeto de cuatro letras, cada letra corresponde a cada uno de los constituyentes químicos del ADN: A, G, C, T. Los genes son, en esencia, las palabras construidas con este alfabeto. Aunque se está presentando en estos días la secuencia de nucleótidos en el genoma humano, hace falta identificar la totalidad de las palabras, o sea, los genes. Si hay un error de ortografía en una palabra (gen), el cambio u omisión de una de las letras puede cambiar el sentido de las instrucciones y el producto correspondiente, la proteína, ser defectuoso. Es aquí donde se origina la enfermedad. Hasta hoy sólo se ha publicado el mapa de dos de los 23 cromosomas, el 21 y el 22, dos de los más pequeños. En el cromosoma 22 se describieron 545 genes y se estima que la totalidad de palabras o genes del alfabeto de la vida puede girar en torno a 80,000[10]. De aquí en adelante se continuará la cartografía de los restantes cromosomas que componen el genoma humano, buscando las palabras y el significado de las secuencias que están alrededor de éstas.

ESTRUCTURA VS. FUNCIÓN DEL ADN: Aclaremos, una vez más, que lo que se ha logrado identificar es la secuencia de los componentes del ADN, o sea, su estructura, y no la función de cada uno de los genes del organismo. El mapa genético de un ser humano es como el mapa de un país. Ya a mediados del siglo XIX, entre 1850 y 1859 Agustín Codazzi, acompañado por el grupo ilustre de colaboradores de la Comisión Corográfica, había logrado definir el mapa de Colombia. Sin embargo, hoy tenemos la impresión de que han pasado casi 150 años desde su publicación sin que se haya logrado entender cómo manejar las alteraciones internas de nuestro país. Del mismo modo, lograr entender la variación clínica entre uno y otro individuo con base en la estructura de sus genes resulta, a nuestro modo de ver, ilusorio. Muy pocas enfermedades son monogénicas (producidas por un solo gen) y aquéllas que han sido definidas como tales, apenas están en estudio en su modelo humano. Es el caso, por ejemplo, de la deficiencia de la enzima adenosin desaminasa (ADA), que interviene en el desarrollo del sistema inmunológico. Se ha logrado remplazar el gen defectuoso en algunos pacientes afectados permitiéndoles llevar una vida normal. De allí la enorme expectativa frente a la posibilidad de terapia génica en otras enfermedades de este tipo. Pero las enfermedades monogénicas son sólo una minoría entre las enfermedades genéticas y, a su vez, las enfermedades genéticas son apenas una parte de las enfermedades llamadas incurables. Pasará mucho tiempo antes de que tengamos argumentos para postular que todas las enfermedades son genéticas y que, además, todas son curables a partir de la estructura de los genes involucrados, como parece traducirse de la euforia que causó el anuncio de la secuenciación del genoma humano.

EL PROBLEMA DE LA DIVERSIDAD: Una vez aclarado el asunto de la dimensión estructural —y no funcional— del hallazgo científico comunicado en 26 de junio pasado, hay que explorar un poco qué tan representativa de la especie humana es la secuencia descrita por los grupos dirigidos por Collins y Venter. Se habla, en efecto, del genoma humano. Pero somos, hoy en día, 6.000.000.000 millones de habitantes en el planeta y todos somos, aparentemente, muy diferentes. Sabemos distinguir hasta las diferencias que hay entre dos gemelos monocigóticos. De modo que cabe preguntarnos qué tan relevantes son las diferencias que nosotros podemos percibir a simple vista, o si el genoma es más diverso o menos diverso que el propio aspecto físico de las personas. En análisis preliminares se ha estimado que al comparar nuestro genoma con el de la especie más cercana a nosotros, el chimpancé, se encuentra una homología del 98% entre los dos. También se ha estimado que la homología genética entre individuos de la misma especie gira en torno al 99,9%. Hay que decir que el uno por mil de diferencia en un total de 3.000.000.000 de nucleótidos que componen el genoma humano significa una diferencia de 3 millones de elementos estructurales, lo cual es enorme. Sin embargo, la mayoría de estas diferencias son orgánicamente silenciosas pues están localizadas en regiones del genoma que no intervienen directamente en la expresión de proteínas. Así que tendremos, desde el punto de vista genético, una especie muy homogénea en la cual el concepto de raza y cualquier otra clasificación que surja de los

aspectos visibles del ser humano resulta muy poco informativa y completamente inútil al asociarla con variables tan complejas como lo son todas las que definen el género humano. Frente a la globalización cultural que ha surgido a través de los medios de comunicación, tendremos por fin la manera de abandonar los conceptos clasistas de raza y color para entrar en una fase de globalización genética que dará cuenta de lo parecidos que somos unos de otros y, a la vez, lo importante que es cada uno como representante de un modelo biológico irrepetible. Este concepto de una gran diversidad individual frente a una escasa diversidad genética, nos permite suponer que lo importante es la combinatoria de los genomas. Es seguramente por esta razón que surgió de la observación de los animales el concepto de vigor híbrido, en el cual la fortaleza de una especie se ve aumentada a través del cruce de genes de grupos diferentes. Este tipo de cruce biológico recibe, en los humanos, el nombre genérico de mestizaje.

IMPLICACIONES ÉTICAS DE LA EXISTENCIA DE LOS MAPAS GENÉTICOS La decodificación del genoma humano bajo la forma de un mapa genético tiene implicaciones éticas, sociales y legales. Temas como la privacidad, confidencialidad, patentabilidad y discriminación a partir de la información genética de los individuos deben considerarse antes de utilizar arbitrariamente la información que estará disponible en el futuro próximo. Veamos cuáles son los riesgos: a. Privacidad y confidencialidad: todo individuo debe tener derecho a la reserva de la información generada a partir del estudio de su código genético, ya que las empresas aseguradoras o empleadoras podrían utilizar dicha información para limitar el acceso de un individuo a pólizas y cargos a los cuales de otra manera tendría libre acceso. b. Propiedad y patentabilidad: si bien se espera que la mayoría de desarrollos o inventos científicos terminen en patentes, hoy en día todavía es cuestionable el patentamiento del genoma humano. La UNESCO publicó en 1997 una “Declaración universal sobre el genoma humano” estipulando que éste es patrimonio de la humanidad y que el genoma humano en su estado natural no puede dar lugar a beneficios económicos. Esta declaración se ha enfrentado a la carrera por patentar cada secuencia descrita por los investigadores, en una lucha que parece haber concluido con el anuncio de la integración de los grupos públicos y privados que han liderado este esfuerzo. Precisamente el consorcio público internacional ha mantenido la política de poner a disposición de todos los investigadores en la red electrónica (Internet), las nuevas secuencias que van siendo descifradas. El nuevo acuerdo prevé la publicación en una revista científica internacional, de manera simultánea en el mes de octubre de este año, de los resultados consolidados de ambos grupos. Es preocupante, sin embargo, que todavía la Oficina de Patentes de los Estados Unidos (USPTO) mantenga una barrera muy baja en cuanto a que permite patentar descripciones fragmentarias de una estructura genética sin que se exija el conocimiento de su función. c. Discriminación: a partir del enunciado de las leyes de Mendel, se ha pretendido modificar los organismos vivientes a partir de sus genes. Este proceso a dado sus

frutos en la agricultura y la biotecnología, puesto que se ha logrado mejorar un buen número de especies en cuanto a su productividad, resistencia y hasta sabor en beneficio del hombre. Sin embargo, se ha querido aplicar esta misma tendencia al “mejoramiento de la raza humana” en un proceso que se ha denominado eugenesia, seleccionando a la población según criterios tan absurdos como su pertenencia a determinados grupos étnicos, religiosos, sociales y hasta en función de diferentes enfermedades que se buscaba eliminar del planeta. Frente a esta inadecuada utilización del conocimiento científico que terminó en el holocausto, ha venido desarrollándose la disciplina de la bioética, con el fin de promover un manejo responsable de los hallazgos de la ciencia. Estas inquietudes deben resolverse en torno a una legislación que limite y penalice la utilización inapropiada de la información genética, lo cual exige un trabajo conjunto entre científicos y abogados para anticipar las posibles desviaciones que se den a una herramienta que en sí misma sólo debe ofrecer beneficios a la humanidad.

PACIENTES Y PREPACIENTES Cada avance de la cultura implica nuevos términos en nuestro idioma. Fuera de tener que familiarizarnos con términos como, ADN, genoma, terapia génica, y otros por el estilo, se vislumbra la necesidad de introducir un término para definir a los individuos que sean portadores de genes mutantes sin tener ninguna manifestación fisiológica. ¿Qué posibilidad tendremos de desarrollar enfermedades genéticas —conocidas o desconocidas hoy en día— en el curso de nuestras vidas? ¿En qué medida todos tendremos o no la certeza de ser portadores de anomalías biológicas que incidirán o no sobre nuestra salud? ¿Valdrá la pena pasar la vida esperando paciente o impacientemente la manifestación de un evento genético que podría ser silencioso o benigno? Para este nuevo fenómeno de la medicina, que resulta de la descripción del mapa genético, acudiremos al término de prepaciente, que calificará a todos los portadores de genoma humano a partir de su concepción. El concepto de prepaciente tendrá que ser manejado con el mayor profesionalismo y grado ético en todo el personal médico y paramédico, puesto que éste podría ser tan arbitrario como inútil en la medida en que la mayoría de las enfermedades son multifactoriales y la existencia de una mutación particular en éstas no condiciona realmente la patología. Habrá que familiarizar a los pacientes con otros términos, tanto de la medicina (portador, susceptivilidad, diagnóstico presintomático, etc.), como de la estadística (riesgo, penetrancia, probabilidad, etc.).

CONCLUSIONES Como se puede ver, aunque se ha avanzado cantidades en la investigación de lo que se ha llamado el libro de la vida, quedan pendientes varias tareas importantes en torno a éste: 1. Completar la secuenciación del genoma humano, pues se ha anunciado que se dispone apenas del 85% de la información plenamente identificada en cuanto a su sucesión de nucleótidos.

2. Establecer la localización de secuencias codificantes de proteínas (genes) y secuencias no codificantes, y su interacción. 3. Avanzar en el estudio de la relación entre estructura y función de las secuencias descritas llegando hasta la estructura y función de las proteínas correspondientes. 4. Desarrollar pruebas diagnósticas y simultáneamente formar profesionales que sepan interpretarlas en su contexto clínico con el fin de asesorar adecuadamente a los pacientes y sus familias. 5. Buscar la aplicabilidad de estos hallazgos en el campo de la terapéutica médica, bien sea corrigiendo o remplazando los genes implicados en la patología, teniendo en cuenta que este desarrollo será aplicable esencialmente a las enfermedades monogénicas. 6. Incluir en la terapéutica el conocimiento relacionado con los productos de los genes, o sea, las proteínas (por ejemplo las proteínas recombinantes) que intervienen directamente en la regulación de los mecanismos fisiológicos del organismo). La aplicabilidad de todas estas novedades de la ciencia debe estar soportada en todos los países por investigaciones en el área de la genética y también, como dijimos, por una adecuada estructura académica que capacite al personal médico y paramédico para interpretar estos hallazgos. En el caso de nuestro país, se dispone de programas de posgrado en Genética Humana en varias universidades y se encuentra en evaluación un programa de especialidad en Genética Médica y Bioética que será pionero en la formación integral de los médicos genetistas del futuro.

BIBLIOGRAFÍA 1. Comunicado de prensa, The white house, Office of the Press Secretary, junio 26 de 2000, Washington, USA. 2. Descifrado mapa genético del hombre, El Tiempo, 1-1, 2, 3, junio 26 de 2000. 3. Mendel G. Estudios sobre híbridos de plantas, Actas de la Sociedad de Naturalistas de Bruenn, Moravia, Tomo IV: 3-47, 1866 (República checa). 4. Morgan T.H. Sex limited inheritance in Drosophila. Science, vol. 32: 120-122. 5. Watson J.D., Crick F.H.C. The molecular structure of nucleic acids. A structure of deoxyribose nucleic acid. Nature, vol. 171: 737-738, 1953. 6. Watson J.D., Crick F.H.C. Genetical implications deoxiribonucleic acid. Nature, vol. 171: 964-967.

of

the

structure

of

7. Wilkins M.H.F., Stokes A.R., Wilson H.R. Molecular structure of the oxipentose nucleic acid. Nature, vol. 171: 738-740.

8. Sanger F., Coulson A.R. A rapid method for determining sequences in DNA by primed synthesis with DNA polymerase. J Mol Biol, vol. 94: 441-448, 1975. 9. Maxam A.M., Gilbert W. A new method for sequencing DNA. Proc Nat Acad Sci, vol. 74: 560-564. 10.

http://www.sanger.ac.uk/HGP/Chr22