RESUMEN DE LOS CAMBIOS INCLUIDOS EN LA ENMIENDA DEL PROTOCOLO COMPLETO DE: IMPAACT P1026s Propiedades farmacocinéticas de los antirretrovirales y medicamentos relacionados durante el embarazo y el posparto (ID del documento de la DAIDS: 10040) N.o de IND 64.535, cumplido por el NIAID EL PROTOCOLO ENMENDADO SE IDENTIFICA COMO: Versión 10.0, fechada el 2 de febrero de 2016

Información e instrucciones de la División de SIDA (Division of AIDS) para los centros del estudio La información contenida en la enmienda de este protocolo afecta al estudio IMPAACT P1026s y debe presentarse ante los comités de revisión institucional (CRI) y/o los comités de ética (CE) del centro lo antes posible para su revisión y aprobación. Esta enmienda afecta a los formularios de consentimiento informado (FCI) del estudio. Todos los centros del estudio deben preparar FCI actualizados y obtener la aprobación de dichos formularios actualizados por parte del CRI/CE. Además, debe obtenerse la aprobación de otras entidades reguladoras del centro, si corresponde, según las políticas y los procedimientos de las entidades reguladoras. Se deben cumplir todos los requisitos del CRI/CE y de las entidades reguladoras. Una vez que se obtenga la aprobación del CRI/CE así como las aprobaciones de cualquier otra entidad reguladora pertinente, todos los centros deberán comenzar a implementar de inmediato esta enmienda y a usar los FCI actualizados. Después de obtener las aprobaciones requeridas, los FCI actualizados se deben usar para todas las participantes nuevas. Además, en el caso de las participantes previamente inscritas, se debe volver a obtener su consentimiento en la siguiente visita del estudio mediante los FCI actualizados, salvo que el CRI/CE indique lo contrario. Todos los centros del estudio deben enviar un paquete de registro de la enmienda a la Oficina de registro de protocolos (Protocol Registration Office, PRO) de la DAIDS; sin embargo, no se requiere la aprobación de la PRO de la DAIDS antes de implementar la enmienda. Este resumen de cambios, versión 10.0 del protocolo, correspondiente a los FCI específicos del centro, y toda la correspondencia relativa al CRI/CE y las entidades reguladoras, se deben conservar en los archivos de documentos esenciales de cada centro para el estudio IMPAACT P1026s.

Resumen de cambios de IMPAACT P1026s V9.0 a V10.0

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Resumen y fundamento de las modificaciones Esta enmienda al protocolo añade grupos de estudio adicionales para medicamentos antirretrovirales recién aprobados o que recibirán pronto la aprobación y que probablemente se usarán durante el embarazo; añade grupos adicionales para estudiar la interacciones de los ARV con los anticonceptivos hormonales; añade un grupo adicional para estudiar los medicamentos de segunda línea para la TBC que se usan durante el embarazo en mujeres embarazadas infectadas y no infectadas por el VIH; cierra los grupos con cupos completamente inscritos; cierra un grupo que carecía de inscripciones; incorpora el Memorando de aclaración del protocolo anterior; actualiza la tabla de la DAIDS para la Clasificación de la gravedad de los eventos adversos en adultos y niños a la versión 2.0 e incluye otras actualizaciones, correcciones y aclaraciones menores. •

Los cambios y fundamentos se resumen brevemente a continuación, generalmente en orden de aparición en el protocolo. A lo largo del protocolo, el número de versión se ha actualizado a la versión 10.0 y la fecha de la versión se ha actualizado a 2 de febrero de 2016.

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El listado del equipo del protocolo y de los investigadores del centro se ha actualizado para reflejar los miembros y la información de contacto actuales. También se ha actualizado el glosario.

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La sección Antecedentes y fundamentos se ha actualizado para indicar que la red IMPAACT y sus accionistas apoyarían el uso de los datos del P1026s para realizar cualquier posible modificación del prospecto en lo que respecta al uso de un medicamento durante el embarazo o en el caso de uso de anticonceptivos, si esta fuera una posibilidad factible. Sección 1.1, 2.o párrafo.

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Se ha eliminado la visita de seguimiento a las 24 semanas para las madres inscritas durante el embarazo y se ha modificado la visita de seguimiento para los bebés, que en lugar de ser a las 24 semanas será a las 16-24 semanas. El esquema, los apéndices IA, IB, IC y II y los modelos de consentimiento informado se han actualizado. Las últimas visitas de seguimiento para las mujeres inscritas durante el embarazo y para sus bebés son las siguientes: - Se hará un seguimiento de 6 a 12 semanas después del parto de las mujeres embarazadas infectadas por el VIH sin tuberculosis (TBC), a excepción de las mujeres que estén en tratamiento con DRV/r, a quienes se les hará seguimiento de 2 a 3 semanas después del parto. - Se hará un seguimiento de 2 a 8 semanas después del parto de las mujeres no infectadas e infectadas por el VIH que reciben tratamiento para la TBC (de primera y segunda línea). - Se realizará un seguimiento de los bebés en sus primeras 16 a 24 semanas de vida.

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Se han actualizado las referencias a los antecedentes, los fundamentos y los asistentes para añadir información del medicamento del estudio para los grupos que se agregaron y eliminar la información de los grupos que se cerraron. Se añadieron/actualizaron las secciones 1.31, 1.32, 1.33, 1.35, 1.41, 1.42, 1.5 y 1.6.

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La historia de las versiones 1.0–9.0 (Sección 1.8) se ha actualizado y movido al Apéndice VII del protocolo.

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La referencia a la tabla de la División de SIDA para la Clasificación de la gravedad de los eventos adversos en adultos y niños se ha actualizado a la versión nueva: Versión 2.0, fechada noviembre de 2014. Se ha actualizado la Sección 6.3.

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Se han realizado las siguientes modificaciones a los grupos de estudio:

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Se han añadido cinco grupos preparto de mujeres embarazadas infectadas por el VIH que NO reciben tratamiento para la tuberculosis: tenofovir alafenamide fumarate TAF 25 mg sin refuerzo (modificado de 10 mg q.d.), tenofovir alafenamide fumarate 10 mg q.d. con cobicistat, tenofovir alafenamide fumarate 10 mg q.d. con ritonavir, darunavir/cobicistat y atazanavir/cobicistat. Se han modificado los grupos preparto para ARV con tratamiento de primera línea para la tuberculosis para indicar que no requieren tratamiento para la TBC que contenga rifampicina y que el grupo de nevirapina se ha cerrado por intrascendencia. Se ha añadido un nuevo grupo preparto de tratamiento de segunda línea para la tuberculosis para estudiar la tuberculosis resistente a medicamentos con o sin ARV (mujeres embarazadas infectadas/no infectadas por el VIH). Se han añadido dos nuevos grupos posparto: darunavir o atazanavir/cobicistat más anticonceptivos orales y darunavir o atazanavir/cobicistat más anticonceptivos implantados. Se ha cerrado la inscripción en dos grupos preparto de mujeres infectadas por el VIH que no reciben tratamiento para la tuberculosis: etravirina y dosis más alta de lopinavir/ritonavir (solo centros de África). Se han cerrado dos grupos posparto que habían alcanzado el cupo de inscripción: atazanavir/ritonavir/tenofovir con anticonceptivos implantados y efavirenz con anticonceptivos implantados.

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Se ha añadido el objetivo principal (2.13) al esquema y las Secciones 2.1, 8.1, 8.212, 8.6 y 9.1 para describir la farmacocinética de los medicamentos de segunda línea para la TBC.

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Se ha añadido un objetivo secundario al esquema y las Secciones 2.27, 8.227 y 9.1 para describir la farmacocinética de combinaciones de medicamentos ARV en mujeres que reciben tratamiento de segunda línea para la TBC.

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Se han añadido las concentraciones de medicamentos para la TBC además de las concentraciones de medicamentos ARV a los objetivos secundarios en el esquema y las Secciones 2.21, 2.24 y 2.26.

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El esquema, el criterio de inclusión (Sección 4.112) para los ARV con tratamiento de primera línea para la tuberculosis y la Sección 8.6 se han modificado para indicar que no es necesario para la inscripción un tratamiento para la TBC que contenga rifampicina.

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El esquema y el criterio de inclusión (Sección 4.112) para los ARV con tratamiento de primera línea para la tuberculosis se han modificado para eliminar el grupo NVP.

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El esquema y los criterios de inclusión de las Secciones 4.111 y 4.115 (numeración modificada a partir de 4.114) se han actualizado para eliminar los grupos cerrados o que habían alcanzado el cupo de inscripción y para añadir los grupos nuevos.

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La Sección 3.0 sobre diseño del estudio se ha actualizado para abordar el tamaño de las muestras del grupo de tratamiento de segunda línea para la tuberculosis que se acaba de añadir.

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La Sección 3.22, Obtención de muestras para FC de anticonceptivos hormonales, se ha actualizado para reflejar el cierre de los grupos de anticonceptivos posparto en tratamiento con atazanavir/ritonavir/tenofovir con implante de etonogestrel y en tratamiento con efavirenz con implante de etonogestrel y la adición de los grupos de anticonceptivos posparto en tratamiento con darunavir/cobicistat y con atazanavir/cobicistat.

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La Sección 5.1, Monitorización de la toxicidad, se ha actualizado para eliminar los grupos cerrados y añadir los grupos nuevos.

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En la Sección 6.2, además de todos los EAG, según su definición en la Sección 6.2, solo los siguientes eventos se deberán notificar en forma expeditiva: el fallecimiento del feto y las hepatoxicidades de grado 4, independientemente de que sean o no sintomáticos o de que estén o no relacionados con el medicamento del estudio. [Se han eliminado los requisitos de notificación de neoplasias < grado 3, hepatoxicidades ≤ grado 3 y cualquier otra toxicidad relacionada de grado 3 o 4].

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La lista de medicamentos prohibidos en la Sección 7.0 se ha actualizado para reflejar los regímenes actuales de los medicamentos del estudio. La Sección 7.5 se ha eliminado y se ha modificado la numeración de las secciones posteriores.

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Las Secciones 8.1 y 8.41 se han actualizado para abordar el tamaño requerido de las muestras para el nuevo grupo de medicamentos de segunda línea para la TBC.

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La Sección 8.42 se ha actualizado para reflejar la inscripción acumulada y los pronósticos de inscripción.

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La Tabla A, Guías para el uso del programa de evaluaciones (Apéndices I-A a I-D) se ha actualizado para reflejar la adición del grupo de tratamiento de segunda línea para la TBC.

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Los Apéndices IB, IC y II se han actualizado para incluir una evaluación audiológica durante el seguimiento de las madres y los bebés de las madres tratadas con cualquier medicamento inyectable para la TBC. Esta evaluación se puede realizar en cualquier momento durante el seguimiento o puede obtenerse de la historia clínica.

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Los Apéndices IB e IC se han actualizado para incluir la prueba de determinación de TSH/fT4 en el segundo trimestre, en el tercer trimestre y a las 2-8 semanas después del parto en las participantes tratadas con etionamida y/o ácido para-aminosalicílico.

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APÉNDICE III: Se ha actualizado el Programa materno de obtención intensiva de muestras para FC para medicamentos antirretrovirales, tratamiento para la tuberculosis y anticonceptivos hormonales: se han eliminado los regímenes de los grupos cerrados y se han añadido los regímenes de los grupos nuevos.

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El APÉNDICE IV se ha actualizado para incluir las recomendaciones alimentarias para los grupos nuevos.

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Los Apéndices VI-A, VI-B, VI-C y VI-D (Modelo de formulario de consentimiento informado) se han actualizado para eliminar los grupos cerrados/que han alcanzado el cupo de inscripción y añadir los grupos nuevos (véase a continuación).

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El criterio de elegibilidad 4.14 se ha aclarado mediante la adición de la siguiente información para los grupos posparto: las mujeres en el posparto que estén infectadas por el VIH y estén en tratamiento con anticonceptivos hormonales deben estar planificando continuar con los regímenes de tratamiento con ARV y anticonceptivos hasta que finalice la obtención de muestras final para FC. La intención no se ha modificado.

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Reflejar la última versión de la definición de IMPAACT de infección por VIH y de no infección por VIH en lo que respecta a la elegibilidad en los ensayos clínicos IMPAACT. Secciones 4.15 y 4.16.

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Se ha eliminado la referencia a la inscripción simultánea en el estudio 1077HS debido a que el estudio 1077HS ya no está inscribiendo participantes. Sección 4.6, Apéndice I-A.

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El Laboratorio de Farmacología de la Universidad de Cape Town se ha añadido a la Sección 9.31 bajo métodos que se deben utilizar para garantizar la coherencia en todo el protocolo. Este no es un cambio.

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El requisito de muestra para FC de lavado del fármaco en bebés obtenida en el momento del parto se ha modificado para indicar que dicha obtención de muestra se puede omitir, con la aprobación del equipo, si hay circunstancias que prohíben su obtención (p. ej., parto en un centro que no participa en el estudio). Apéndice II.

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Se han realizado aclaraciones a lo largo de la Sección 10.0, Requisitos para la recopilación de datos.

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Se han actualizado el esquema, las Secciones 3.0 y 8.42 para predecir el número de inscripciones anticipadas de madres y bebés bajo la versión 10.0.

• Se han incorporado las aclaraciones y modificaciones incluidas en el Memorando de aclaración previo. •

En todo el protocolo, "sujeto" se ha sustituido por "participante".

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Se ha eliminado la obtención de muestras de secreciones vaginales de mujeres embarazadas infectadas por el VIH en tratamiento con medicamentos para la TBC en la Sección 3.21, el Apéndice I-B y el Apéndice VI-B (Modelo de formulario de consentimiento informado para mujeres en tratamiento con medicamentos ARV).

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El requisito de obtención de muestras de sangre del cordón umbilical y de obtención de muestra en el momento del parto de mujeres infectadas por el VIH en tratamiento para la TBC (de primera o segunda línea) se ha modificado para indicar que la obtención de muestras se puede omitir si hay circunstancias que prohíben dicha obtención (p. ej., parto en un centro que no participa en el estudio o parto fuera del horario laboral). Apéndice IB.

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La Sección 3.2 se ha actualizado para reflejar que el Cuestionario de cumplimiento solamente se administra a mujeres infectadas por el VIH. Esta era una incoherencia en el protocolo.

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APÉNDICE V: Se han actualizado los Parámetros farmacocinéticos diana maternos para eliminar los grupos cerrados y añadir los grupos nuevos.

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Se ha eliminado la indicación de que TAF requiere procedimientos especiales para la obtención de muestras para FC en los Apéndices IA y II.

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Se han incorporado otras correcciones y aclaraciones menores en todo el protocolo.

Modificaciones a los modelos de formularios de consentimiento informado; Apéndices VI-A, VI-B, VI-C y VI-D: •

Se han actualizado los modelos de consentimiento informado en su totalidad para que sean claros y coherentes.

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Los modelos de consentimiento informado se han actualizado para eliminar los grupos cerrados/que han alcanzado el cupo de inscripción y añadir los grupos nuevos.

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Se han actualizado los volúmenes de sangre.

A continuación, se indican las modificaciones adicionales: Apéndice VI-A: • Se ha modificado la última visita del estudio a 2-3 semanas después del parto en el caso de las mujeres que reciben DRV/r y de 24 semanas a 6-12 semanas después del parto para todos los demás grupos, y se ha modificado la última visita del estudio de los bebés de 24 semanas a 16–24 semanas. • Se han actualizado los procedimientos de obtención de muestras de secreciones vaginales para permitir una mayor flexibilidad con las técnicas de obtención de muestras. • Se han actualizado los criterios de elegibilidad de medicamentos para el VIH en la introducción mediante la eliminación y la adición de los medicamentos adecuados para el VIH y la actualización de estos medicamentos en la sección "Después del parto". • Se han actualizado las secciones "Durante el embarazo", "Pruebas adicionales del estudio si está tomando darunavir/ritonavir dos veces al día" y "Después del parto" mediante la eliminación del párrafo sobre el uso de lopinavir/ritonavir. • Se ha actualizado la sección "Medición de la cantidad de medicamento para el VIH presente en la sangre". • Se ha actualizado la sección "Medición de la cantidad de medicamento para el VIH presente en la vagina". • Se ha actualizado la edad en la que se examinará al bebé en la sección "Visitas del estudio para el bebé". • Se han actualizado las secciones "Durante el embarazo" y "Después del parto" para incluir una evaluación del cumplimiento.

Apéndice VI-B: • Se ha modificado la última visita del estudio de 24 semanas a 2-8 semanas después del parto en el caso de las mujeres, y se ha modificado la última visita del estudio de los bebés de 24 semanas a 16–24 semanas de vida. • Se ha eliminado la obtención de muestras de secreciones vaginales. • Se han actualizado los criterios de elegibilidad de medicamentos para el VIH y la TBC con tablas en la introducción mediante la adición y la eliminación de los medicamentos correspondientes para el VIH y la TBC. • Se ha eliminado el enunciado sobre la efectividad de los medicamentos para entrar en la vagina en la sección "¿Por qué se lleva a cabo este estudio?".

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Se ha eliminado la obtención de muestras vaginales en las secciones "Medición de la cantidad de medicamento para el VIH presente en la vagina" y "Riesgos de la obtención de fluido vaginal y del hisopado vaginal". Se ha eliminado la obtención de las muestras de sangre en bebés y se ha actualizado la edad en la que se examinará a un bebé en la sección "Visitas del estudio para el bebé". Se ha añadido una evaluación audiológica para las madres y sus bebés si la madre ha recibido medicamento inyectable para la TBC. Se han actualizado las secciones "Durante el embarazo" y "Después del parto" para incluir una evaluación de cumplimiento.

Apéndice VI-C: • Se ha modificado la última visita del estudio de 24 semanas a 2-8 semanas después del parto en el caso de las mujeres, y se ha modificado la última visita del estudio de los bebés de 24 semanas a 16–24 semanas de vida. • Se han actualizado los criterios de elegibilidad de medicamentos para el VIH y la TBC con tablas en la introducción mediante la adición y la eliminación de los medicamentos correspondientes para el VIH y la TBC. • Se ha actualizado la sección "Medición de la cantidad de medicamento para la tuberculosis presente en la sangre". • Se ha actualizado la edad en la que se examinará al bebé en la sección "Visitas del estudio para el bebé". • Se ha actualizado la sección "Prueba genética" para que sea más clara. • Se ha actualizado la sección "¿EXISTEN BENEFICIOS POR PARTICIPAR EN ESTE ESTUDIO?" • Se han corregido las secciones "Visitas del estudio para el bebé" y "Prueba genética" para eliminar la referencia a la visita de los 5-9 días. • Se ha añadido una evaluación audiológica para las madres y sus bebés si la madre ha recibido medicamentos inyectables para la TBC. Apéndice VI-D: • Se han actualizado los medicamentos para el VIH en la sección "¿POR QUÉ SE LLEVA A CABO ESTE ESTUDIO?" • Se ha actualizado el procedimiento del análisis de sangre en la sección "2-12 semanas después del parto". • Se ha actualizado el procedimiento de la prueba genética en la sección "Prueba genética". • Se ha actualizado la sección "¿EXISTEN BENEFICIOS POR PARTICIPAR EN ESTE ESTUDIO?" • Se ha actualizado la Sección "2-12 semanas después del parto" y "6 a 7 semanas después del parto" para incluir la evaluación del cumplimiento.

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