ARTÍCULO DE REVISIÓN REVIEW ARTICLE

EVALUACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL: EL CONCEPTO DE CLEARANCE RENAL Y SU APLICACIÓN DIAGNÓSTICA (Asessment of renal function: The concept of renal clearance and its application in diagnosis) Yanneth Moya1, Jose Toro2 y Gonzalo Cruz 3,* 1

Escuela de Química y Farmacia, Facultad de Farmacia, Universidad de Valparaíso, Chile. 2 Escuela de medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Valparaíso, Chile. 3 Laboratorio de Alteraciones Reproductivas y Metabólicas, CNPC, Instituto de Fisiología, Facultad de Ciencias, Universidad de Valparaíso, Chile.

RESUMEN ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

El clearance renal corresponde a un concepto que nos permite identificar la velocidad de eliminación de determinadas sustancias con el objetivo de evaluar la función renal tanto en individuos sanos como en pacientes. De esta forma el clearance nos sirve para determinar la velocidad de filtración glomerular (VFG) o el flujo plasmático renal (FPR). Sin embargo, tanto la toma de muestra como la inyección de sustancias que nos permiten determinar el clearance presentan cierta complejidad, por ello se utilizan métodos para calcular la VFG a partir de la estimación del clearance de diversas sustancias, cada una con sus ventajas y desventajas. En este artículo de revisión discutimos con un enfoque docente el concepto de clearance renal, el cálculo de la VFG y su estimación a través de la utilización de diversas ecuaciones. Finalmente, discutimos el posible uso de cistatina C como biomarcador de función renal en aquellos pacientes en que la VFG estimada a partir de la concentración plasmática de creatinina puede llevar a errores de interpretación diagnóstica. Palabras Claves: Clearance, Creatinina, Cistatina C, VFG, Función Renal. Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3) 25-34 Recibido 15-10-2015; Revisado 15-11-2015; Aceptado 24-11-2015 --------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- ------------------------------------------------------

1) CONCEPTO DE CLEARANCE El clearance es un concepto de gran utilidad en el área de la fisiología, la fisiopatología y la farmacología clínica. El clearance es definido como el volumen de plasma que es limpiado o depurado de una sustancia al pasar a través de un tejido u órgano en un tiempo determinado (Eaton and Pooler, 2013). Aunque el cálculo del clearence renal es el de mayor utilidad, varios órganos tienen la propiedad de limpiar o depurar el plasma de diversas sustancias. La depuración del plasma es lograda por medio de la eliminación de las sustancias, de la biotransformación de ellas, o de ambos procesos en forma simultánea. Por ejemplo, el riñón depura el plasma mediante la eliminación de sustancias, la placenta mediante la metabolización de ellas y el hígado combinando ambos procesos. En la Figura 1 se muestra un esquema con 3 situaciones hipotéticas en que se observa el concepto de clearance. En las 3 situaciones existe la llegada de plasma mediante una arteria

(A) a un órgano determinado y la salida de plasma por una vena (V). El flujo del órgano es 200 mL de plasma por minuto. Cada punto representa 1 milimol (mmol) de alguna sustancia, de forma que en las 3 situaciones ingresan 10 mmol de una determinada sustancia al órgano depurador. Después de ingresar los 200mL de plasma al órgano por cada minuto, el plasma es procesado y salen los 200 mL de plasma con distinta cantidad de la sustancia dependiendo de la situación. En la situación 1, los 200 mL de plasma que salen del órgano en 1 minuto transportan los mismos 10 mmol de la sustancia que ingresaron al órgano. Podemos decir entonces, que el órgano no depuró el plasma de la sustancia, por lo que el clearance corresponde a 0 mL/min. Es importante aclarar en este punto que la unidad de medida del clearance es volumen/tiempo (mL/min en este caso), por lo que la cantidad de la sustancia que es limpiada no influye en el valor del clearance. Es decir, si cada punto representara 25 mmol por ejemplo el clearance seguiría siendo 0 mL/min.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -Correspondencia a: Dr. Gonzalo Cruz. Instituto de Fisiología, Facultad de Ciencias, Universidad de Valparaíso, Chile. Dirección: Av. Gran Bretaña 1111, Playa Ancha, Valparaíso, Chile. Teléfono: +56-32-3208015-8098. Correo electrónico: [email protected]

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En la situación 2, la cantidad de sustancia que trae el plasma al salir del órgano es 0 mmol, lo que quiere decir que el órgano depuró completamente el plasma de la sustancia, por lo tanto el clearance corresponde a los 200 mL/min completos. En la situación 3, siguiendo la misma lógica, el órgano limpia parcialmente el plasma, ya que de

10 mmol que entraron al órgano, salieron solamente 7 mmol. Si suponemos que la sustancia se distribuye homogéneamente en el plasma y que un 30% de la sustancia fue limpiada, entonces un 30 % del plasma fue depurado. El clearance entonces es un 30% de 200mL/min, es decir, 60mL/min.

Figura 1.

Representación de 3 situaciones hipotéticas donde se observa que un órgano realiza la depuración del plasma. En la situación 1 el clearance es 0 ml/min, en la 2 es 200 ml/min y en la 3 es 60 ml/min.

2) CLEARANCE Y FUNCIÓN RENAL El riñón realiza la depuración de las sustancias principalmente por eliminación de estas a través de la orina. Sin embargo, la eliminación de las sustancias depende de diversos procesos que ocurren en el riñón y que determinan un clearance renal particular para cada una de ellas. Para entender como calcular el clearance renal de diversas sustancias, debemos primero entender ciertos principios básicos de la función renal. 2.1) Flujo Plasmático Renal (FPR) y Velocidad de Filtración Glomerular (VFG): A ambos riñones llega un flujo sanguíneo de alrededor del 20% del gasto cardíaco, es decir, para un gasto cardíaco de 5,5 L/min tenemos Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)

alrededor de 1,1 L/min de flujo sanguíneo renal. Si consideramos que el hematocrito normal (porcentaje de volumen que ocupan los glóbulos rojos respecto del volumen de sangre) corresponde a un 45%, entonces el 55% de los 1,1 L/min de sangre que llegan a los riñones corresponde al flujo plasmático renal (FPR), es decir, alrededor de 600 mL/min. De los 600 mL de plasma que llegan al riñón en 1 minuto, 120 mL (20%) se filtran en el glomérulo, y 480 mL (80%) no se filtran y continúan por las arteriolas eferentes hacia los capilares peritubulares. Los 120 mL/min que se filtran, corresponden a la velocidad de filtración glomerular (VFG). Cabe destacar que el filtrado glomerular es plasma libre de proteínas, sin embargo, la mayoría de las sustancias con un peso inferior a 7KDa se filtran libremente a través del glomérulo y las mayores a 26

70KDa no se filtran (Eaton and Pooler, 2013), por otra parte las sustancias que están entre 7KDa y 70KDa de peso molecular presentan una probabilidad de filtración que depende del tamaño y de la carga eléctrica. Posterior a la filtración, las sustancias que componen el plasma filtrado (incluidas el agua) se pueden reabsorber desde los túbulos renales hasta los capilares peritubulares, volviendo a la sangre. Por otra parte, las sustancias que no se filtraron y por lo tanto pasaron a través de la arteriolas eferentes hacia los capilares peritubulares se pueden secretar hacia los túbulos renales, para así eliminarse por la orina. 2.2) Utilización del concepto de Clearance renal para el cálculo de la VFG y el FPR: Utilizando sustancias que no se metabolizan en el riñón, podemos calcular el clearance renal de éstas según la cantidad de la sustancia eliminada por la orina. Como el clearance renal es el volumen de plasma que se limpia de una sustancia al pasar por el riñón por unidad de tiempo (Ej: 1 minuto), la pregunta que tenemos que hacernos es: ¿En qué volumen de plasma venía originalmente la cantidad de sustancia que encontramos en la orina en minuto? La cantidad de sustancia que hay en la orina es igual a su concentración en la orina (Co) por el volumen de orina (Vo) producido en 1 minuto. Es decir, Co x Vo. Si asumimos que el riñón no metaboliza la sustancia, entonces la cantidad de la sustancia en el plasma sería Cp x Vp, en donde Cp es la concentración plasmática de la sustancia y Vp es el volumen teórico de plasma en el que vendría la cantidad sustancia eliminada por la orina en 24 horas (Ecuación 1). De esta forma si conocemos la concentración de la sustancia en la orina, la concentración de la sustancia en el plasma y el volumen de orina producido, podemos determinar el volumen de plasma en que venía originalmente la sustancia eliminada, es decir, que ha sido limpiado de la sustancia en 1 minuto (Vp). Este volumen por unidad de tiempo corresponde al clearance (Cl). CpxVp=CoxVo Cl=Vp=(Co×Vo)/Cp La VFG se puede determinar mediante el clearance de inulina (ClIN). La inulina pesa 5KDa, por lo que se filtra libremente en los glomérulos. Sin embargo, la inulina no se reabsorbe por los túbulos renales ni tampoco se secreta. Por lo tanto, de la cantidad total de inulina que entra al riñón por las arterias renales, sólo la fracción que se filtra es eliminada por la orina. El valor de Vp en este caso será idéntico a la VFG, ya que Vp es el volumen que contiene la inulina filtrada en 1 minuto y que es eliminada por la orina en este periodo de tiempo.

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Ejemplo: A un paciente se le administra una infusión de inulina con el propósito de obtener una concentración plasmática constante de 1mg/mL de inulina en plasma. Al recolectar la orina de 24 horas, se obtiene 1200 mL de orina (0,83 mL/min) y una concentración de 120 mg /mL de inulina en la orina. En este caso el clearance de inulina es:

Entonces, podemos interpretar que 99,6 mL de plasma son limpiados de inulina en 1 minuto y además que la VFG es 99,6 mL/min en este paciente. El cálculo del clearance de inulina es una forma certera de estimar la VFG, sin embargo, tiene sus limitaciones, las que serán discutidas más adelante en este artículo. El flujo plasmático renal se puede determinar mediante el cálculo del clearance de paraaminohipurato (PAH). Éste administrado a bajas dosis se filtra libremente por el glomérulo pero a diferencia de la inulina, puede ser secretado completamente desde los capilares peritubulares hacia los túbulos renales. Esta característica convierte al PAH en una sustancia cuyo clearance renal es completo, es decir, la cantidad de plasma que se limpia de PAH corresponde siempre al FPR. La secreción de PAH ocurre mediante transportadores. Por esto el PAH debe ser utilizado a bajas dosis, ya que los transportadores se pueden saturar, y por tanto pueden no secretar todo el PAH que ingresa a los riñones. 2.3) Cálculo de VFG como índice de la función renal: La mejor manera de determinar el grado de función renal en un individuo es a través del cálculo de la VFG. Los valores normales de VFG varían según la edad, el género y la superficie corporal. Por ejemplo, para un adulto joven se considera normal valores de VFG que van entre 120 a 130 2 mL/min por cada 1,73 m de masa corporal, sin embargo, estos valores disminuyen a medida que la edad aumenta. Por otra parte, tanto en la población general como en grupos de riesgo (insuficiencia renal crónica grado III), 2 valores de VFG menores a 60 mL/min por 1,73 m de masa corporal, representan un aumento significativo en el riesgo de mortalidad total, de mortalidad cardiovascular, y también de progresión de la enfermedad renal (Levey et al. , 2003). Para la estimación de la VFG se recurre a la evaluación de la depuración de sustancias que sean eliminadas principalmente a través de filtración glomerular; entre estas sustancias se encuentran: Los marcadores de filtración exógenos (siendo su prototipo la inulina), los radioisótopos como Cr EDTA, Tc-DTPA y I-Iotalamato (que se comparan favorablemente con la inulina en la medición 27

de VFG) y los marcadores endógenos de filtración como urea, creatinina y cistatina C (Flores et al. , 2009, MacAulay et al. , 2006). Tanto los marcadores exógenos como los radiofármacos son métodos complejos, caros y difíciles de realizar en la práctica clínica, por lo que su uso en la actualidad se restringe a la investigación y a situaciones especiales (MacAulay et al., 2006). Además el clearance renal de sustancias radioactivas como 99mTc-DTPA, 169125 iterbio-DTPA o I-iotalamato, administradas como una única inyección intravenosa o subcutánea, difiere dependiendo del radioisótopo utilizado, por cuanto 169125 iterbio-DTPA y I-iotalamato presentan valores de clearance más altos en comparación con 99m Tc-DTPA o inulina (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010, Jabary et al. , 2006, MacAulay et al., 2006). Por su parte la VFG estimada sobre la base de la depuración de urea, exhibe una amplia variabilidad dependiendo de la cantidad de proteínas contenida en la dieta y de la velocidad de flujo urinario. En cuanto al uso de creatinina como marcador de la VFG, existe una gran variabilidad dependiendo de si la valoración se realiza mediante la evaluación de la concentración plasmática de creatinina (Cr) o mediante la evaluación del clearance de creatinina (ClCr), siendo este último método, el más exacto (Levey et al., 2003) y más utilizado en la actualidad. La creatinina es una sustancia endógena proveniente del metabolismo de la creatina muscular. Se mantiene en concentraciones plasmáticas relativamente constantes y es eliminada casi completamente mediante filtración glomerular. En condiciones de equilibrio la excreción de creatinina es igual a la producción de la misma, por lo que la concentración de creatinina varía muy poco en el plasma. Sin embargo, si disminuye la VFG, la concentración plasmática de creatinina aumenta, ya que esta se elimina principalmente a través de la filtración glomerular (Jabary et al., 2006). Es importante destacar que la relación entre la creatinina plasmática y el filtrado glomerular corresponde a una curva parabólica, de manera que existen condiciones en donde pacientes con valores normales de Cr, pueden presentar un ClCr disminuido, y por ende, pueden presentar un deterioro importante de su función renal (Jabary et al., 2006). De esta manera las guías clínicas vigentes recomiendan “no utilizar la concentración de creatinina sérica como único medio” para evaluar la función renal (nivel de recomendación A) (Levey et al., 2003). El ClCr puede calcularse recolectando orina de 24, de 12 o de 3 horas. En la actualidad la determinación de ClCr a partir de orina de 24 horas es el método más utilizado en la práctica clínica, pero está sujeto a problemas relacionados con la correcta toma de muestra, lo que hace dificultosa su aplicación fuera del ambiente hospitalario. También, el ClCr se puede estimar sobre la base de métodos indirectos Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)

elaborados a partir de fórmulas matemáticas, los que han demostrado ser bastante confiables (Jabary et al., 2006). Sin embargo, se conocen diversos factores (como cambios en la superficie corporal, extremos de edad, desnutrición u obesidad severa, enfermedades del músculo esquelético, paraplejia o tetraplejia y dieta vegetariana) que hacen poco adecuada la determinación de la función renal usando como biomarcador la creatinina y la estimación del clearance sólo en base a los niveles plasmáticos de ésta, debido a lo inestable respecto a su balance, especialmente si el paciente posee medicación con fármacos potencialmente tóxicos que se estén excretando a través de los riñones (Levey et al., 2003). Dentro de las ventajas de medir el clearance de creatinina mediante la recogida de orina de 24 horas se encuentra una mejor estimación de la VFG, especialmente en pacientes con dietas especiales (vegetarianos estrictos, suplementos de creatinina o creatina), pacientes con alteraciones importantes en la masa muscular, con índice 2 de masa corporal extremos (inferior a 19 kg/m o superior 2 a 35 kg/m ), pacientes con hepatopatía grave, edema generalizado o ascitis, pacientes en estado de embarazo, pacientes en estudio como potenciales donantes de riñón o para determinar ajuste de dosis en fármacos con elevada toxicidad y de eliminación renal (Fuerza de recomendación A) (Gracia S et al. , 2006). Mientras que sus limitaciones se relacionan a la sobreestimación de la VFG en individuos con función renal normal, a los inconvenientes que suponen para el paciente la recogida de orina de 24 horas, a los errores cometidos durante el proceso de recogida de la orina de 24 horas que afectan sobre todo a niños y ancianos. Por último una limitación importante es la carga laboral que representa para las salas de hospitalización y para el laboratorio trabajar con recolección de orina de 24 horas (Gracia S et al., 2006). 3) ESTIMACIÓN DE CLEARANCE DE CREATININA A PARTIR DE LA CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE CREATININA La fórmula de Cockcroft-Gault (CG) fue publicada en 1976 y desarrollada a partir de una población de 236 individuos adultos, de edades comprendidas entre 18 y 92 años, mayoritariamente de género masculino y con un valor medio de clearance de creatinina de 72,7 mL/min. Para la obtención de la ecuación se utilizó un análisis de regresión en el que intervinieron como variables la concentración sérica de creatinina, el clearance de creatinina, la edad y el peso (Levey et al., 2003).

Ɨ Multiplicar por 0,85 en caso de mujeres Ɨ Ɨ En pacientes obesos usar el peso ideal

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Sin embargo, en poblaciones de pacientes obesos se han observado valores de VFG sobreestimado, al ser calculados sobre la base de la fórmula CG (Jabary et al., 2006). De esta manera, y a partir de estas observaciones, en 1999 el Grupo de Estudio Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal (MDRD) presenta una nueva fórmula. La fórmula MDRD considera en su estructura la concentración de creatinina sérica, la edad y género del paciente, su origen étnico (no negro), los niveles de nitrógeno de urea en suero y los niveles de albúmina sérica (p60 mL/min/1,73 m (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010). La infraestimación del VFG puede ocasionar que, algunos individuos, puedan ser sometidos a exploraciones innecesarias, a infradosificación de fármacos con excreción por vía renal, a evitar la realización de procedimientos diagnósticos que requieren el uso de contrastes para técnicas de imagen, y a recibir terapias más agresivas para conseguir una reducción de factores de riesgo cardiovascular (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010, Montañés Bermúdez et al. , 2011). Por este motivo es que se han propuesto ajustes de la formula MDRD, incorporando otras variables que mejoren la estimación de la VFG ante valores de VFG superiores a 90 2 mL/min/1,73 m , entre ellas destaca MDRD-4 o MDRDIDMS (Levey et al., 2006).

6) ECUACIÓN DE CKD-EPI

4) MDRD-6 VARIABLES VFG (mL/min)Ɨ = 170 * Creatinina sérica-0,999 * (mg/dL)* edad (años)-0,176* BUN-0.170(mg/dL)* Alb0,318(g/dL) 2

Ɨ para 1,73m ; multiplicar por 0,762 si es mujer; multiplicar por 1,180 si es afroamericanos. 5) MDRD-4 VARIABLES (ABREVIADA) VFG (mL/min) = 186 * Creatinina sérica-1,154 * (mg/dL)* edad (años)-0,203 * 0,742 (si es mujer)* 1,21 (si es afroamericano)

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VFG: filtrado glomerular, expresado en mL/min/1,73 m2; creatinina expresada en mg/dL; edad expresada en años.

Al comparar las ecuaciones CKD-EPI y MDRD, ambas poseen una exactitud similar para valores de VFG menores a 60 ml/min/1,73 m2. Sin embargo, CKD-EPI demuestra menor desviación (respecto al gold standard) y mayor precisión. Esto permite clasificar menos individuos como “falsos enfermos renales crónicos” y categorizar con mayor precisión su riesgo de mortalidad y enfermedad renal terminal (en comparación a través de la ecuación MDRD) (Rosa-Diez et al. , 2011). A pesar de las actualizaciones realizadas en las fórmulas que estiman la VFG, aún se mantienen las limitaciones propias de usar la creatinina como biomarcador. Entre éstas limitaciones cabe mencionar la secreción tubular de creatinina (que sobrestima la VFG), los errores en la recolección de orina (especialmente cuando es analizada en orina de 24 horas) y la existencia de grupos de pacientes con alteraciones en sus concentraciones plasmáticas de Cr (Flores et al., 2009). Por ejemplo, se sabe que los valores de creatinina se ven aumentados en episodios de insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal crónica, acromegalia, gigantismo activo e hipertiroidismo; 29

además el consumo de ácido ascórbico, metildopa, levodopa, y fructosa (que originan interferencia química en el análisis). Por el contrario se observaría disminuido ante cuadros de embarazo o estados de caquexia o por la ingesta de andrógenos y esteroides anabolizantes (Martin et al. , 2006). 7) CISTATINA C COMO MARCADOR DE FUNCIÓN RENAL La gran variedad de condiciones en que la concentración de creatinina no resulta ser un buen marcador para estimar la VFG ha permitido la búsqueda de otros biomarcadores para estimar la VFG y evaluar la función renal. Entre ellos se encuentra la cistatina C, una proteína con un peso molecular de 13kDa, no glicosilada, y producida por todas las células nucleadas. Con un bajo peso molecular y un alto punto isoeléctrico, que le confiere una carga positiva a pH fisiológico, la cistatina C se filtra libremente por el glomérulo y se reabsorbe en el túbulo proximal. Sin embargo, la cistatina C es posteriormente catabolizada completamente por las células tubulares por lo que no retorna hacia el torrente sanguíneo a través de los capilares peritubulares. De esta forma, el clearance de cistatina C, es decir, el volumen de plasma “limpio” de cistatina C en un minuto, también corresponde a la VFG. Sin embargo, en ausencia de daño tubular, la concentración de cistatina C en orina es muy baja, de 0,03 0,3 mg/L lo que dificulta calcular el clearance de cistatina C a través de la toma de muestras de orina (tal como se realiza con creatinina) (Arias I et al. , 2005). Entonces, debido a que la diferencia entre concentración sérica y plasmática de cistatina C no es clínicamente significativa, para evaluar la función renal se utiliza la concentración sérica de cistatina C como biomarcador. Debido a la ausencia de cambios, en la concentración de cistatina C, dependientes de la masa muscular, de la edad, género o dieta del paciente, su determinación en sangre se ha propuesto como un fiel biomarcador de la VFG. Diversos estudios sugieren su superioridad frente a la creatinina en la estimación de la VFG (Montañés et al. , 2010, Shlipak et al. , 2013). De hecho, cistatina C posee una mayor sensibilidad a pequeños cambios del filtrado glomerular, especialmente para detectar una leve reducción de la VFG 2 (Entre 60 y 90 mL / min / 1,73 m ) (Arias I et al., 2005, Herget-Rosenthal et al. , 2007). La mayor utilidad de cistatina C como biomarcador se observa cuando se estima la VFG en pacientes críticos, en ancianos o en determinadas patologías que cursan con una síntesis de creatinina disminuida (Montañés Bermúdez et al., 2011, Shlipak et al., 2013). En estos casos la determinación de cistatina C es una interesante alternativa y justificaría su mayor costo de implementación (Arias I et al., 2005). Una oportunidad para el uso de cistatina C puede ser la evaluación de la función renal en Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)

pacientes con alteraciones importantes de la masa muscular (amputaciones, pérdida de masa muscular, enfermedades musculares, paraplejia, cuadriplejia), con desviaciones extremas del índice de masa corporal o aquellos provenientes de etnias en las que no se ha estudiado la validez de las ecuaciones actuales. Por otra parte, la cistatina C puede ser útil en la evaluación de la VFG en potenciales donantes de riñón, individuos vegetarianos estrictos o durante la monitorización de la toxicidad de fármacos de eliminación renal (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010). Sin embargo, las desventajas de la cistatina C aún incluyen su variabilidad inter-individual y el elevado costo de implementar la técnica analítica que corresponde a un inmunoensayo (Arias I et al., 2005). En la actualidad la concentración de cistatina C elevada en pacientes se ha relacionado con factores de riesgo cardiovascular clásicos, como diabetes, hipertensión arterial y enfermedad renal crónica, y además con concentraciones elevadas de proteína C reactiva, homocisteína y fibrinógeno (Cepeda et al. , 2007). La estimación de la VFG mediante ecuaciones basadas concentración plasmática de creatinina como también de cistatina C presentan resultados heterogéneos (Arias I et al., 2005) por lo que su utilidad debe ser evaluada según la población de pacientes que se encuentra en estudio. A continuación revisaremos algunas condiciones en que puede ser útil estimar el valor de función renal en base a la concentración plasmática de cistatina C debido la baja precisión o exactitud de la estimación de la VFG a través de la concentración sérica de creatinina: 7.1) Shock Séptico: Cistatina C plasmática incrementa antes que otros marcadores clásicos de función renal en estos pacientes. Esta velocidad de respuesta es útil para instaurar medidas que eviten la progresión de la disfunción renal. Valores de función renal determinados a través de cistatina C se correlacionan con la evolución a RIFLE «F» en shock séptico, siendo un marcador de severidad (OrtunoAnderiz et al. , 2015). 7.2) Enfermedad Cardíaca: En pacientes con enfermedad cardiaca isquémica o insuficiencia cardíaca, la insuficiencia renal es un marcador pronóstico importante [17,18]. Tradicionalmente se ha propiciado la estimación de la VFG utilizando las fórmulas CG, MDRD y CKD-EPI en estos pacientes. Sin embargo, los valores de creatinina sérica se alteran cuando ya se ha deteriorado prácticamente un 50% de la función renal, convirtiéndose en un marcador bastante tardío. Por otra parte, se ha comprobado que la función renal medida a través de la concentración sérica de cistatina C se comporta cercana al gold estándar (clearance de yodotalamato) y es por lo tanto es un potente predictor pronóstico a 24 meses en los pacientes con insuficiencia cardiaca (Cepeda et al. , 2010, Damman et al. , 2012).

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7.3) Diabetes Mellitus: Los estudios a la fecha son controversiales, pero en su mayoría acuerdan que existe una mayor especificidad de cistatina C versus creatinina (utilizando el clearance de iohexol como gold standart) en la detección de cambios tempranos del filtrado glomerular y como también en la monitorización del curso de la nefropatía diabética y sus complicaciones (Bhat K, 2015, Pucci et al. , 2007). 7.4) Insuficiencia Renal Crónica (IRC): en IRC es útil la estimación de la VFG basada en la creatinina sérica, la edad, la raza, el sexo y la superficie corporal, especialmente en casos de disfunción renal leve-moderada (Levey et al., 2003). Sin embargo, en pacientes con IRC avanzada estos valores se vuelven imprecisos (Martin et al., 2006). La ecuación de CKD-EPI obtiene estimaciones de la VFG superiores a las obtenidas por MDRD-IDMS, lo que permitiría estimar la función renal con una mayor precisión en pacientes con IRC y reclasificar a pacientes en los estadios de enfermedad renal crónica de IRC (especialmente mujeres jóvenes), evitando el tratamiento o derivación inadecuada de los pacientes (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010, Levey et al., 2009, Montañés et al., 2010). El uso de cistatina C sola o en combinación con creatinina refuerza la asociación entre la VFG y los riesgos de enfermedad renal y muerte en etapa terminal, en diversas poblaciones (Shlipak et al., 2013). Aunque algunos estudios muestran que la Cistatina C presenta una gran dispersión en la correlación con el filtrado glomerular, al igual que la creatinina, ésta se encuentra libre de influencias por la edad, el sexo, características antropométricas o diabetes. Es conveniente recordar que la IRC implica un deterioro progresivo de la función renal por lo que es necesario complementar la evaluación de la función renal con mediciones de albuminuria, ya que ésta, aparte de ser un importante factor de riesgo vascular, es el principal marcador de progresión de enfermedad renal. Por tanto en estos casos es recomendable utilizar el cociente albúmina/creatinina en muestra simple de orina (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010). 7.5) Daño Hepático-Renal: La disfunción renal es la principal complicación y es considerada un factor de mal pronóstico en daño hepático crónico (DHC), especialmente post trasplante. La creatinina sérica ha sido incorporada como valor predictivo en pacientes con cirrosis descompensada o en candidatos a trasplante hepático. Sin embargo, los pacientes con DHC poseen una menor masa muscular esquelética, lo que resulta en una menor creatina sérica. En el grado A de la clasificación de Child permanecen fiables los valores de creatinina, mientras que en grado C se sobrestima la VFG. Tanto la reducción de masa muscular como el desarrollo de retención hídrica con la aparición de ascitis se traducen en una disminución de la concentración de creatinina plasmática y pueden explicar Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3)

su sobreestimación. Por otra parte el aumento de peso ocasionado por la ascitis contribuye a la sobrevaloración de la fórmula de CG. La determinación de la VFG a través de la ecuación MDRD demostró ser mejor en la detección precoz de la disfunción renal moderada en pacientes con DHC (MacAulay et al., 2006). En este grupo de pacientes cistatina C ofrece mayor sensibilidad en detectar el deterioro renal en el caso de pacientes cirróticos. Algunos estudios han demostrado que la ecuación combinada creatinina/cistatina C obtiene mejores resultados que las ecuaciones basadas en cualquiera de estos marcadores por sí solos y puede ser útil como prueba confirmatoria para enfermedadcrónica del riñón (Inker et al. , 2012). 7.6) Pacientes Ancianos: En este grupo etario es importante medir la VFG como predictor de resultados adversos en la farmacoterapia, además de ser un factor predisponente de tanto comorbilidades como alteraciones en parámetros farmacocinéticos durante el tratamiento farmacológico (Heras et al. , 2013). Por lo tanto, es necesario ajustar la dosis de medicamentos en pacientes ancianos al igual que en pacientes con enfermedad renal crónica. Sin embargo, la disminución de la VFG ocasionada fisiológicamente con la edad no se refleja en el aumento de la concentración de creatinina sérica. Esto ocurre probablemente debido a la disminución en la masa muscular. , que reduce la generación de creatinina (Elinder et al. , 2014). Por lo tanto, es difícil de usar la concentración de creatinina en suero solo para estimar el nivel de la función renal, tanto para detectar las primeras etapas de la enfermedad renal crónica como para ajustar las dosis de drogas (Levey et al., 2003). Se debe tener precaución al ajustar fármacos según los niveles de creatinina sérica en este grupo de pacientes, debido a una potencial sobredosificación. La determinación de cistatina C podría ser un buen marcador de función renal en estos casos. 7.7) Función Renal en Niños: Este es otro grupo de pacientes en los que la creatinina no es el método más exacto para detectar leves reducciones de la VFG, ya que la estimación está dificultada por la edad y también por la masa muscular. Sin embargo, también se han realizado estimaciones de VFG sobre la base de una adaptación de CKD con buenos resultados (Schwartz et al. , 2009). En general se acepta que las ecuaciones de predicción basadas en Cistatina C tienen una alta precisión, pero no pueden sustituir a los métodos exógenos (Andersen et al. , 2009). 7.8) Patología Tiroidea: en enfermedad tiroidea se altera el filtrado glomerular, aumentando el nivel de creatinina. Sin embargo, ya que las hormonas tiroideas actúan sobre el metabolismo general también pueden influenciar el nivel de cistatina C independientemente de la función 31

renal. Es recomendable entonces, conocer la función tiroidea en todo paciente en que se utilice cistatina C como marcador de la función renal. En estos pacientes la creatinina sérica y la fórmula de Cockroft-Gault son mejores estimadores de la función renal que la cistatina C (que se encontraría disminuida en pacientes con hipotiroidismo y elevada en pacientes con hipertiroidismo)(Arias I et al., 2005). 8) MARCADORES PARA EVALUAR LA FUNCIÓN RENAL EN IRA Para la evaluación de la insuficiencia renal aguda (IRA) sólo la medición de cistatina C sérica ha demostrado resultados satisfactorios para la evaluación de la VFG, por lo que en la actualidad se evalúan nuevos biomarcadores (Coca et al. , 2008). Entre los biomarcadores más importantes caben destacar la lipocalinaneutrofílica asociada a gelatinasa (NGAL), la N-acetil beta-D-glucosaminidasa (NAG), la Interleukina-18 (IL-18) y la molécula de lesión renal 1 (KIM 1), las que han demostrado la capacidad de predecir la lesión renal aguda días antes de la elevación de la creatinina plasmática y parecen incluso predecir la morbilidad y mortalidad asociadas con la lesión renal aguda mejor que la creatinina. La IL-18 es una citocina proinflamatoria de la familia de la IL-1, producida en monocitos, macrófagos y células tubulares proximales. Su aumento de concentración en la orina se asoció con gravedad del daño renal agudo y mortalidad. Incluso se determinó su aumento 2 días antes de que se apreciase un incremento de la concentración sérica de creatinina (Seijas et al. , 2014). KIM-1, también denominada Kidney Injury Molecule-1, es un receptor celular del virus de la hepatitis A, o también T cell immunoglobin and mucincontaining molecule (TIM-1), es una glicoproteína transmembrana, cuya expresión es mínima en condiciones normales, sin embargo, se observa muy elevada tras la isquemia renal en la rata (Han et al. , 2002). De esta manera, la concentración en orina de KIM-1 se ha propuesto como un biomarcador de daño tubular proximal, debido a la relación entre el aumento de KIM-1 y una mayor gravedad de la enfermedad en pacientes críticos, mayor necesidad de terapia sustitutiva renal y una mayor probabilidad de mortalidad (Seijas et al., 2014). NGAL (Neutrophil gelatinase-associated lipoclin) es una proteína de 178 aminoácidos que pertenece a las lipocalinas. Debido a que NGAL se libera en condiciones de inflamación sistémica, las propiedades de NGAL para predecir el desarrollo de daño renal aguda son peores en pacientes críticos, especialmente si presentan sepsis. Sin embargo, debido a lo incipientes de estas investigaciones, es que se requiere de validar el uso en la práctica clínica de estos biomarcadores, a través de estudios masivos (Seijas et al., 2014).

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9) CONCLUSIONES En virtud de lo expuesto, según lo que revelan los distintos estudios a la fecha y los antecedentes clínicos reportados: • La estimación de la VFG es un buen índice para evaluar tanto en la progresión del daño renal como también para ajustar la terapia farmacológica en pacientes con una función renal disminuida (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010, Flores et al., 2009). Una buena estimación de la VFG permitirá al cuerpo clínico ajustar la dosis de fármacos que se eliminan por filtración glomerular a través del riñón. Al prolongar el intervalo de dosificación normal o disminuir la dosis se puede obtener la concentración plasmática deseada reduciendo el riesgo de una sobredosis de fármacos, especialmente en los ancianos (Montañés et al., 2010). • La concentración de creatinina sérica no debe ser utilizada como única magnitud biológica para evaluar la función renal (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010, Flores et al., 2009). La VFG estimada a partir del clearance de creatinina, en conjunto con cistatina C y determinación de urea mejoran la confiabilidad de la evaluación renal (Filler et al. , 2014). • La determinación de la VFG a partir de ecuaciones consideran generalmente la concentración sérica de creatinina y algunas de las siguientes variables: edad, sexo, etnia, peso y talla. En nuestro país, se recomienda la utilización de la ecuación de MDRD-4 o MDRD-IDMS debido a que se ha demostrado que éstas serían las más fiables basadas en la determinación de creatinina sérica (Flores et al., 2009). Tanto las ecuaciones CG como MDRD han sido evaluadas en poblaciones con nefropatía diabética y no diabética, en trasplante renal y donantes de trasplante renal. Por ello se recomienda su uso rutinario en la detección de la enfermedad renal crónica, particularmente en el nivel de atención primaria (Flores et al., 2009). • En caso de pacientes de edades extremas, con valores extremos del IMC debido a desnutrición u obesidad severas, que presentan paraplejia o cuadriplejia, que padecen enfermedades de músculo esquelético, vegetarianos estrictos y también en embarazadas, la precisión diagnóstica de cistatina C sérica es superior a la de creatinina sérica para la estimación de la función renal (Flores et al., 2009). • En pacientes complejos y cuando se requiera una medida exacta de la VFG se aconseja la utilización del clearance renal de marcadores exógenos (Alcázar Arroyo and Albalate, 2010). La inulina sigue siendo la medición de la VFG gold standard. Sin embargo, existe una

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• disponibilidad limitada y su uso sigue siendo engorroso e invasivo. • Por otra parte, el cálculo del clearance de creatinina utilizando la recolección de orina de 24h sigue siendo una forma con gran precisión y menos invasiva que la administración de sustancias exógenas para calcular la VFG.

 En la evaluación de IRA, si bien aún se necesitan estudios masivos, se auguran buenos resultados en nuevos biomarcadores para clasificación (cistatina C en suero, IL-18 en orina, y KIM-1 en orina) y el diagnóstico precoz de IRA (en suero, la cistatina C, y NGAL en orina) como también para predecir la necesidad de diálisis o predecir la mortalidad (orina KIM-1, NAG, e IL-18) (Coca et al., 2008).

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ABSTRACT ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------ ---------------------------------------------------------------------------

Renal clearance is a concept that allows us to identify the rate of removal of certain substances in order to evaluate kidney function in healthy individuals and patients. Thus, the clearance helps us determine the glomerular filtration rate (GFR) and renal plasma flow (RPF). However, both sampling and injection of substances that allow us to determine the clearance present certain complexity. There are different methods to estimate GFR from calculating the clearance of various substances, each with its advantages and disadvantages. In this review article we discuss with a teaching approach, the concept of renal clearance, calculating GFR and its estimation through the use of various equations. Finally, we discuss the possible use of cystatin C as a marker of renal function in those patients whose estimated GFR from the plasma concentration of creatinine can lead to errors in diagnostic interpretation. Keywords: Clearance, Creatinine, Cystatin C, GFR, Renal Function. Rev. Farmacol. Chile (2015) 8(3) 25-34 Received 15-10-2015; Revised 15-11-2015; Accepted 24-11-2015 ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

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