Revista Laboratorio Actual Current Laboratory Journal

REPORTE DE CASO

www.abj.org.co/revista-digital.html Vol. 2016, No. 48, Págs. 124 - 131 SICI: 2500-5235(2016 07/12)2016:482 .0.TS;-8

Recibido: 30.06.2016 • Aceptado: 13.09.2016 • Published Online: 28.10.16

Mieloma Múltiple de alto riesgo con deleción (17p): reporte de un caso en el Hospital Universitario San Ignacio Multiple Myeloma of high risk with (17p) deletion: Case report in the University Hospital San Ignacio Silvia Katherine Pinedo Delgado1, Julio César Solano Vega2, Edna Margarita Martínez3, Sandra Milena Quijano4, Elda Graciela Vélez Colmenares5 1 Carrera Bacteriología, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá, D.C., Colombia. Centro Javeriano de Oncología, Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá, D.C., Colombia. 3 Servicio Patología, Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá, D.C., Colombia. 4 Servicio Citometría de Flujo, Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá, D.C., Colombia. 5 Hematología Especial, Laboratorio Clínico, Hospital Universitario San Ignacio, Bogotá, D.C., Colombia. *E-mail: [email protected]; [email protected] 2

ABSTRACT. Multiple myeloma is a neoplastic disease characterized by clonal proliferation of plasma cells associated with an M protein (monoclonal immunoglobulin) in serum or urine, cytopenias, bone resorption and in most cases Bone Marrow commitment; the prognosis is very variable and is associated with host factors as well as biochemical and genetic markers that categorize the risk of disease progression. In this case report is presented an adult patient diagnosed with multiple myeloma de novo of high risk, defined by the presence of a chromosomal alteration of bad prognosis, deletion (17p) and who received two lines of treatment prior to hematopoietic stem cell transplantation; genomic instability product of the deletion in malignant plasma cells is associated with persistent tumor population and chemotherapeutic resistance generated in patients with a poor response or partial response to protocols of conventional treatment, worse prognosis and shorter overall survival . Key words: Multiple Myeloma, plasma cells, genetics alterations, molecular cytogenetics.

I. INTRODUCCIÓN El Mieloma Múltiple (MM), es una enfermedad neoplásica caracterizada por la proliferación clonal de células plasmáticas, asociada a una proteína M (inmunoglobulina monoclonal) en suero u orina, cito­ penias, reabsorción ósea y en la mayoría de los casos compromiso de la Médula Ósea (Fonseca et al., 2009); comprende el 1% de todos los tipos de cánceres y 10 a 15% de todas las malignidades hematológicas, siendo la segunda enfermedad maligna de la médula ósea y generando alrededor del 2% de todas las muertes causadas por cáncer (Swerdlow et al., 2008). En Colombia, las enfermedades hematológicas han representado el 6,9%, de todas las neoplasias registradas en el Instituto Nacional de Cancerología (INC) y el 7,5%, han correspondido a casos nuevos de MM (Segovia et al., 2008). El MM sintomático se manifiesta de forma típica cerca a los 65 años y raramente en pacientes menores de 40 años, con una tasa relativa de supervivencia de 5 años,

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siendo menor en los casos de edad avanzada (Rajkumar, 2016). Su diagnóstico requiere un 10% o más de células plasmáticas clonales en médula ósea o la presencia de un plasmacitoma identificado por biopsia y la evidencia de lesión de órganos diana (CRAB: hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o lesiones óseas) (Swerdlow et al., 2008); la mayoría de los pacientes evolucionan a partir de un estado premaligno denominado Gamapatía Monoclonal de Significado Incierto (MGUS), el cual presenta una proteína monoclonal en suero < 3 g/dL, células plasmáticas clonales < 10% y no se observa lesión en órganos; algunos progresan a un estado intermedio más avanzado conocido como MM Asintomático/ “Smoldering” (SMM), con una proteína monoclonal en suero ≥ 3 g/dL, células plasmáticas clonales 10%-60% y sin lesión en órganos; finalmente éste progresa en una tasa aproximada del 10% los primeros 5 años a Mieloma Sintomático (Rajkumar, 2016); el mayor riesgo de progresión de SMM a Mieloma, está relacionado con las alteraciones

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genéticas t(4;14), del(17p) y amplificación 1q (Chesi & Bergsagel, 2013; Rajkumar et al., 2013).

pacientes, mientras en la t(4;14) la respuesta es más heterogénea (Hebraud et al., 2015).

En el MM diversos hallazgos clínico-patológicos, definen la agresividad de la enfermedad, tales como altas tasas proliferativas, enfermedad extramedular, hipercalcemia, niveles elevados de lactato deshi­ drogenasa (LDH) y β2-microglobulina y niveles disminuídos de albúmina sérica, éstos dos últimos definen el Sistema de Estadificación Internacional (ISS) para Mieloma (Fonseca et al., 2009; Swerdlow et al., 2008); y a la vez determinantes biológicos/ pronósticos han clasificado varios subtipos del MM basados en la presencia de alteraciones genéticas detectadas principalmente por Hibridación in situ con Fluorescencia (FISH), considerada la prueba de referencia o “gold standard” (Fonseca et al., 2009; Rajkumar et al., 2013). Estos subtipos citogenéticos son caracterizados por trisomías (42% de pacientes), por translocaciones primarias que involucran el locus de la cadena pesada de las inmunoglobulinas (IGH) con los genes MMSET (t(4;14)(p16;q32)) (6% de los pacientes), C-MAF (t(14;16)(q32;q23)) (4% de los pacientes) y CCND1 (Ciclina D1) (t(11;14)(q13;q32)) (15% de los pacientes) (Fonseca et al., 2009; Kuiper et al., 2015; Rajkumar, 2016) y eventos genéticos secundarios tales como deleción y monosomía del cromosoma 13 (RB1), deleción 17p13 (P53), anor­ malidades del cromosoma 1 (MCL1, MUC1, IL6Ra, BCL9, ANP32E, CKS1B, S100A4, PSMD4, UBE2Q1), mutaciones de RAS, activación NF-kB, deleciones en 12p, metilación de p16 e inactivación de p18, micro RNAs y anormalidades en 16q (WWOX) (Fonseca et al., 2009; Sawyer et al., 2014). El ISS junto con los marcadores citogenéticos t(4;14), t(14;16) o deleción(17p13), establecen una nueva clasificación de riesgo pronóstico (Kuiper et al., 2015; Rajkumar, 2016) asociados a una enfermedad más agresiva y una supervivencia más corta. La del(17p) ha mostrado una respuesta pobre al tratamiento en la mayoría de los

Posterior al consentimiento informado del paciente a continuación se describe un caso de MM sintomático de nuevo diagnóstico, con del(17p) en un paciente atendido en el Hospital Universitario San Ignacio (Bogotá, Colombia), previo al trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos. Todos los datos clínicos y de laboratorio fueron obtenidos a partir de la historia clínica electrónica del paciente previa autorización de la oficina de investigaciones del hospital. II. DESCRIPCIÓN DEL CASO CLÍNICO Paciente masculino de 56 años al momento del diagnóstico sin antecedentes patológicos, con un cuadro clínico de un mes de evolución consistente en varios episodios de epistaxis, sensación de mareo, palidez generalizada, adinamia y astenia sin referir sintomatología respiratoria ni picos febriles; fue valorado por medicina general quien solicitó paraclínicos con reporte de anemia normocítica normocrómica, función renal alterada y pérdida de 2.5 kg de peso en el último mes. En la valoración por Medicina Interna, evidencian elevación de azoados con valores de creatinina que configuran lesión renal y sospecha de glomerulonefritis progresiva y dada la edad, pérdida de peso, anemia, falla renal y lesiones osteolíticas en cráneo, se procede a descartar Mieloma Múltiple. Dentro de los parámetros de laboratorio se documentó anemia, leucopenia y trombocitopenia con hemoglobina 7.3 g/dl, hematocrito 20.9%, leucocitos de 3.650/ul y recuento de plaquetas de 126.700/ul y a nivel sérico se detectó en la electroforesis de proteínas la presencia de una banda monoclonal en región gamma, niveles IgA menores a 40 mg/dl (70400 mg/dl), IgM menores a 25 mg/dl (40-230 mg/dl) y niveles elevados de IgG en 9078.5 mg/dl (700-1600 mg/dl), (Tabla 1).

Tabla 1. Parámetros de laboratorio durante y después del tratamiento. Examen Hemoglobina (g/dl) Hto (%) Parámetros Hematológicos

Resultados al momento del diagnóstico

Resultados después primer esquema tratamiento (VCD)

Resultados después segundo esquema tratamiento (VRD)

Resultados Pre-trasplante

Intervalos de referencia

7.3

9.11

10.32

9.9

13.5-18

20.91

27.84

31.04

30.6

42-52

126.700

152.600

120.700

98.4

150.000-450.000

Leucocitos/ul

3.650

1.680

4.730

4.060

4.500-10.000

Linfocitos (x10³/ul)

2.560

830

1.114

1.070

1.300-3.500

Plaquetas/ul

Monocitos (x10³/ul)

400

180

350

320

300-900

Neutrófilos (x10³/ul)

2.320

5.900

2.990

2.150

2.100-6.100 (Continúa)

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Mieloma múltiple con deleción (17p)

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Examen Parámetros Hematológicos

Eosinófilos (x10³/ul)

Resultados después primer esquema tratamiento (VCD)

Resultados después segundo esquema tratamiento (VRD)

Resultados Pre-trasplante

Intervalos de referencia

90

70

240

510

0-500

Basófilos (x10³/ul)

20

10

260

10

0-200

Creatinina (mg/dl)

4.33

4.45

4.08

3.5

0.52-1.3

BUN (mg/dl) Parámetros Química sanguínea

Resultados al momento del diagnóstico

53.5

52.9

39.4

41.8

7-20

LDH (U/L)

876.76

480.27

–

–

313-618

β2 microglobulina (mg/l)

34.42

–

8.2

–

0.8-2.2

Proteínas Totales (g/dl)

12.7

–

–

–

6.3-8.2

Albúmina sérica (g/dl)

3.2

3.4

4.3

4.2

3.5-5

Calcio (mg/dl)

8.2

8.6

8.1

9.4

8.4-10,2

9078.5

6352.2

954.99

688.1

700-1600

IgG (mg/dl)

BUN: Nitrógeno ureico LDH: Lactato deshidrogenasa.

II. RESULTADOS El paciente fue llevado a biopsia y aspirado de médula ósea, identificándose infiltración por neoplasia de células plasmáticas, tanto en Biopsia, mielograma y estudio inmunofenotípico por citometría de flujo. En el estudio inmunofenotípico se detectaron 8% de células plasmáticas de fenotipo aberrante y monoclonales Kappa+ a partir de la celularidad total: CD45+ débil,

CD19-/+ débil, CD38+, CD56+, cyKappa+, cyLambda-, CD138+, de tamaño grandes (Figura 1). En el mielograma (estudio morfológico de la médula ósea y recuento en 500 células nucleadas – tinción de wright), se identificaron 73.4% de células plasmáticas (Figura 2).

Figura 1. Estudio inmunofenotípico en Médula ósea al momento del diagnóstico. Las imágenes representan los diferentes “dot plots” (gráficas de puntos) empleados para la identificación de las células plasmáticas aberrantes (puntos color rosa). Las células de mieloma expresan CD45+ débil, CD19-/+ débil, CD138+, CD38+, CD56+, cyKappa+, cyLambda- (Servicio Citometría de FlujoHospital Universitario San Ignacio).

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Figura 2. Estudio morfológico en Médula ósea al momento del diagnóstico. Las imágenes representan diferentes campos microscópicos en objetivo de alto aumento (100x) en A-B y bajo aumento (10x) en C-D, donde se observa marcado aumento de células plasmáticas de morfología anormal (tamaño grande, núcleos de cromatina ligeramente condensada y con presencia de nucleolos, algunas de las células plasmáticas son binucleadas), (Laboratorio Hematología especial - Hospital Universitario San Ignacio).

En la biopsia de médula ósea, los cortes mostraron cilindros adecuados con una celularidad del 80%, constituída por células plasmáticas atípicas con infil­ tración difusa en los espacios medulares y presencia de mitosis atípicas. Se observó hematopoyesis mínima de las líneas mieloide y eritroide apoyado mediante coloración de PAS y trama reticular aumentada mediante coloración de plata. El diagnóstico fue Neoplasia de células plasmáticas (Servicio de Patología- Hospital Universitario San Ignacio). El resultado del cariotipo fue Normal, 46 XY (Figura 3) a partir de sangre total de médula ósea sin evidencia de alguna alteración cromosómica estructural; al momento del diagnóstico no se ordenaron estudios citogenéticos moleculares. Dentro de las pruebas adicionales de importancia diagnóstica se encontraron niveles elevados de β2 microglobulina (34.4 mg/l), LDH (876.7 U/L), Crea­ tinina (4.3 mg/dl) y BUN (53.5 mg/dl) confirmando junto con los demás resultados previamente descritos el diagnóstico de Mieloma Múltiple IgG Kappa. Posterior al diagnóstico y al primer esquema de tratamiento de inducción (5 ciclos VCD: Bortezomib, Ciclofosfamida y Dexametasona), se realizó un nuevo

estudio de médula ósea mediante FISH a partir de sangre total para valorar dos alteraciones de riesgo citogenético intermedio y alto, dando como resultado “Negativo” para translocación t(4;14) y resultado “Positivo” para deleción 17p (90%), (Figura 4). Respecto al tratamiento, el paciente recibió dos es­ quemas de quimioterapia a partir del momento del diagnóstico: –el primer esquema denominado VCD (5 ciclos de Bortezomib, Dexametasona y Ciclofosfamida por un tiempo aproximado de 5 meses, dentro del período 6/12/2014-02/05/2015) en el que no hubo respuesta, hallazgos soportados por la presencia de 60% de células plasmáticas en el mielograma y 22% de células plasmáticas clonales identificadas por citome­ tría de flujo y –un segundo esquema VRD (6 ciclos de Lenalidomina/Bortezomib/Dexametasona por un tiempo aproximado de 6 meses, dentro del período 29/05/2015– 03/12/2015) con muy buena respuesta parcial, identificándose 0.8% de células plasmáticas en el mielograma y 0.02% de células monoclonales kappa por citometría de flujo; posteriormente al finalizar este ciclo de quimioterapia continuó mantenimiento con sólo Lenalidomida. El paciente tras dos esquemas de tratamiento es ingresado al programa de Trasplante Autológo de precursores Hematopoyéticos.

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Figura 3. Cariotipo en Médula ósea (sangre total). Resultado Normal 46 XY en 20 metafases analizadas; para la técnica se emplearon cultivos celulares seriados, directo, 24, 48, 72 y 96 horas, bandas Q y G; es probable que el cariotipo mostrado no proceda de una célula plasmática clonal (Instituto Colombiano de Genética y Oncología Molecular).

Figura 4. Hibridación in situ con fluorescencia “FISH” en Médula ósea (sangre total). A, Paciente Negativo para t(4;14), se analizaron 30 núcleos interfásicos, observándose un patrón normal de hibridación en el 100% (Vysis FISH Probes, Abbott). B, Paciente positivo para del(17p) (una sola señal fluorescente por núcleo), se analizaron 50 núcleos interfásicos, observándose un patrón anormal de hibridación en el 90% y normal en el 10% (Vysis FISH Probes, Abbott) (Instituto Colombiano de Genética y Oncología Molecular).

IV. DISCUSIÓN El MM sintomático es considerada una enfermedad incurable a pesar de los avances terapéuticos, con un curso clínico heterogéneo y con tasas de supervivencia de meses a años (3 a 6 años), (Kuehl et al., 2012). El pronóstico del MM está definido por factores del

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huésped, estadio, agresividad de la enfermedad y respuesta a la terapia y la estratificación del riesgo ha sido definido por la presencia de marcadores bioquímicos sanguíneos (β2 microglobulina, albúmina sérica, LDH entre otros) y marcadores citogenéticos moleculares que ubican: -riesgo estándar definido por

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trisomías (hiperdiploidías), t(11;14) y t(6;14), –riesgo intermedio definido por t(4;14) y -riesgo alto definido por deleción (17p), t(14;16), t(14;20), +1q21 y señales de expresión génica de riesgo alto (Rajkumar, 2016; Neben et al., 2012). El caso reportado corresponde a un paciente con diagnóstico de novo de MM sintomático con un cariotipo normal y presencia de del(17p) detectado mediante FISH. La del(17p13), encontrada en aproximadamente el 10% de los casos de MM, es considerada una alteración genética de alto riesgo, debido principalmente a que su diana molecular es el gen supresor tumoral P53 (Neben et al., 2012). p53 es una proteína considerada el guardián del genoma y actúa como un factor de transcripción que conduce a la detención del ciclo celular, apoptosis, senescencia celular y reparo del DNA suprimiendo la progresión del cáncer; la pérdida del locus P53 (pérdida de heterocigocidad o forma monoalélica del gen) o su inactivación en MM ha sido asociado con pobre supervivencia, resistencia a la terapia y baja regulación de sus genes diana (Abdi et al., 2013; Lucani et al., 2014); esta inactivación de P53 también resulta de mutaciones, rara vez detectadas al momento del diagnóstico y son exclusivas de los pacientes con del(17p) hasta en un 37%, sin embargo en la gran mayoría de los casos, la proteína p53 está presente y es funcional, sugiriendo que otros mecanismos como modificaciones epigenéticas podrían estar implicados (Lodé et al., 2010; Pichiorri et al., 2010). En el caso descrito se desconoce la presencia o no de mutaciones a nivel de p53 así como la presencia de otras alteraciones genéticas que sólo podían haber sido detectadas por FISH o por biología molecular excepto t(4;14) la cual fue descartada. Estudios multicéntricos han detectado la presencia de alteraciones genéticas en pacientes con MM hasta en un 97% siendo lesiones genéticas secundarias como traslocaciones IgH, pérdida de 13q y del(17p) las asociadas a progresión de la enfermedad (evolución clonal), (Neben et al., 2012; Pawlyn et al., 2015); hubiese sido interesante estudiar en el paciente la presencia de otras alteraciones genéticas para detectar si las células plasmáticas aberrantes eran portadoras exclusivamente de la del(17p) o junto con ella coexistían otras alteraciones genéticas como lo reportado en otros estudios sobre heterogeneidad intratumoral en Mieloma (Paíno et al., 2014; Hu et al.,, 2016; Smetana et al., 2016); la hiperdiplodía y la t(4;14) se ha encontrado en un 35% y 25% de los pacientes con del(17p) respectivamente (Hebraud et al., 2015). Aunque en la actualidad, el uso de nuevos medicamentos ha mejorado la supervivencia en los pacientes con MM, aquellos con alteraciones genéticas como del (17p) continúan presentando una pobre respuesta,

esto se observó en el caso descrito, debido a la falla en la respuesta a la primera línea de tratamiento con Bortezomib, Dexametasona y Ciclofosfamida; el Bor­te­zomib cuando se utiliza en combinación con quimioterapia y corticoesteroides puede presentar tasas de respuestas que varían del 60%-90% (Murray et al., 2015) mejorando el pobre pronóstico asociado con la t(4;14), del(17p) y otras alteraciones citogenéticas (Rajkumar, 2016); es ampliamente considerado el uso temprano de agentes como el previamente descrito Bortezomib (inhibidor del proteasoma) y la Lenalidomina (un agente inmunomodulador), jun­ to con el trasplante autólogo de progenitores hema­ topoyéticos, como las alternativas terapéuticas que favorecen el pronóstico de aquellos pacientes con aberraciones cromosómicas y/o moleculares de alto riesgo (Rajkumar, 2016). Finalmente cabe resaltar que debería realizarse a todo paciente con sospecha de MM al momento del diagnóstico, un tamizaje de las alteraciones genéticas de riesgo estándar, intermedio y alto mediante citogenética molecular por FISH principalmente t(4;14), ganancia(1q), t(14;16) y del(17p), con el fin de categorizar el riesgo del paciente, su pronóstico y formular una terapia más favorable y eficaz, ya que la citogenética convencional como única prueba no aporta información clínica relevante en la mayoría de pacientes y adquiere valor si se interpreta junto con estudios por FISH; y para el seguimiento del paciente antes y después del trasplante también sería útil detectar la presencia de nuevas alteraciones genéticas que puedan resultar de la evolución clonal o la heterogeneidad intratumoral de las células plasmáticas malignas resistentes a las diferentes líneas de tratamiento. El reporte de este caso destaca la importancia de los hallazgos clínicos y de laboratorio así como el empleo de herramientas diagnósticas especializadas como la citogenética molecular principalmente mediante FISH, las cuales son definitivas para el diagnóstico, pronóstico y manejo multidisciplinario del MM. V. CONCLUSIONES El Mieloma Múltiple es considerada una enfermedad incurable cuyas tasas relativas de supervivencia son variables y dependen de factores intrínsecos del huésped como la edad, presencia de lesiones en órganos diana (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia o lesiones óseas) y factores biológicos de las células tumorales, como el porcentaje de infiltración de células plasmáticas clonales en médula ósea y/o a nivel extramedular y la presencia de alteraciones citogenéticas que definen su riesgo. El reporte de caso previamente descrito resalta la importancia de detectar en pacientes con

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Mieloma la presencia de alteraciones genéticas de riesgo estándar, intermedio y alto, incluyendo dentro del último grupo de mal pronóstico la del(17p), la cual favorece la persistencia de la población tumoral y la resistencia quimioterapéutica generando una pobre respuesta o respuesta parcial a los protocolos actuales de tratamiento estándar. Agradecimientos Agradecemos al paciente por su consentimiento para describir el caso, al personal médico tratante, al Servicio de Patología y Laboratorio Clínico del Hospital Universitario San Ignacio (HUSI) y a la Pontificia Universidad Javeriana por apoyar y proporcionar los medios necesarios para la realización de esta publicación. Conflicto de intereses Los autores declaran que no existen conflictos de intereses con este trabajo. VI. REFERENCIAS

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Mieloma múltiple con deleción (17p) Pinedo, et al. Vol. 2016 No. 48, Págs. 124 - 131

RESUMEN. El Mieloma Múltiple es una enfermedad neoplásica caracterizada por la proliferación clonal de células plasmáticas asociada a una proteína M (inmunoglobulina monoclonal) en suero u orina, citopenias, reabsorción ósea y en la mayoría de los casos compromiso de la Médula Ósea; el pronóstico es muy variable y está asociado a factores del huésped así como también a marcadores bioquímicos y genéticos que categorizan el riesgo de progresión de la enfermedad. En este reporte es presentado el caso de un paciente adulto con diagnóstico de Mieloma Múltiple de novo de alto riesgo, definido por la presencia de la alteración cromosómica de mal pronóstico deleción(17p) y quien recibió dos líneas de tratamiento previo al trasplante de progenitores hematopoyéticos; la inestabilidad genómica producto de la deleción en las células plasmáticas malignas se asocia a la persistencia de la población tumoral y la resistencia quimioterapéutica generando en los pacientes una pobre respuesta o respuesta parcial a los protocolos de tratamiento convencional, peor pronóstico y una supervivencia total más corta. Palabras clave: Mieloma Múltiple, células plasmáticas, alteraciones genéticas, citogenética molecular.

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