Manejo de un síndrome torácico agudo en un paciente con anemia de células falciformes por medio de ventilación mecánica no invasiva. Novedades recientes en VMNI S. Heili1 Frades, G. Peces-Barba2 Unidad de Cuidados Intensivos Respiratorios. Hôpital Européen Georges Pompidou, Paris, France et Service de Réanimation Médicale, Hôpital Henri Mondor, Créteil, France y Hospital San Rafael. 2Servicio de Neumología, Fundación Jiménez Díaz, Madrid

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Una varón de 28 años afro-caribeño drepanocitario conocido ingresó en el hospital por dolor torácico y del hipocondrio izquierdo. Estaba en tratamiento antibiótico desde hace cuatro días por una infección de vías respiratorias altas. A su llegada la hemoglobina era de (Hb) 10,5 g/dl, tenía 22,5 x 109 leucocitos y la bioquímica era normal excepto por una proteína C reactiva (PCR) de 30 mg/l y una lactado deshidrogenasa (LDH) de 288. Una radiografía de tórax (Rx) mostró pequeñas atelectasias bilateralmente. Su saturación de oxigeno basal (S02) era de 96%. Fue tratado con opiáceos subcutáneos, fluidoterapia intravenosa, oxígeno y líquidos vía oral en abundancia. En las siguientes 24 horas su dolor no se controlaba necesitando un incremento de la dosis de opiáceos. Debutó con fiebre (38,5º), su S02 basal se deterioró al 92% iniciándose antibioterapia para cubrir una posible neumonía adquirida en la comunidad (NAC). El tercer día el paciente se deterioró presentando una gasometría arterial con FiO2 del 60%: pH 7,38, PaO2 86 mmHg, y PaCO2 28 mmHg. Una radiografía de tórax mostró infiltrados difusos intersticioalveolares bibasales y fue entonces diagnosticado de crisis torácica drepanocitaria. La Hg entonces era de 6,8 g/dl y pese a transfundirlo el paciente siguió deteriorándose. Se inició VMNI de forma continuada con soporte de 02 y NO con mascarilla facial estándar con muy mala tolerancia, objetivándose numerosas asincronías secundarias a fugas. Se cambio la mascarilla por un Helmet con desde entonces excelente tolerancia evitándose así la intubación. Un lavado bronquial decartó la presencia de gérmenes. En los siguientes 5 días se pudo reducir la Fi02 inicial de 100 al 21% normalizándose la Rx y siendo dado de alta el paciente a los pocos días Palabras clave: Drepanocitosis; NO; asincronías; Helmet; Ventilación mecánica no invasiva. A 28 year old African-Caribbean known drepanocytic subject was admitted to the hospital due to chest and left hypochondrium pain. He had received antibiotic treatment for four days due to upper respiratory tract infection. On his arrival, hemoglobin (Hb) was 10.5 g/dl, he had 22.5 x 109 leucocytes and the biochemistry was normal except for C reactive protein (CRP) of 30 mg/l and Lactate Dehydrogenase (LDH) of 288. A chest radiography (X-ray) showed bilaterally small atelectasis. Basal oxygen saturation (S02) was 96%. He was treated with subcutaneous opiates, intravenous fluid therapy, oxygen and oral liquids in abundance. His pain was not controlled in the next 24 hours, requiring an increase in the opiate dose. He began with fever (38.5º C), his baseline S02 deteriorated to 92%, antibiotic treatment being initiated to cover a possible community acquired pneumonia (CAP). On the third day, the patient worsened, presenting arterial blood gasses with FiO2 of 60%: pH 7.38, PaO2 86 mmHg, and PaCO2 28 mmHg. A chest X-ray showed diffuse bibasal interstitial and alveolar infiltrates and he was diagnosed of drepanocytic thoracic attack. Hg was then 6.8 g/dl and the patient continued to deteriorate in spite of transfusing it. Non-invasive mechanical ventilation (NIMV) was initiated continually with 02 and NO support with standard facial mask with very poor tolerance, observing many asynchronies secondary to leaks. The mask was changed to Helmet with consequent excellent tolerance, thus avoiding intubation. Bronchial lavage ruled out the presence of germs. In the next 5 days, it was possible to reduce the initial Fi02 of 100 to 21%, the X-ray becoming normal and the patient was discharged within a few days. Key words: Cell Disease; NO, asynchrony; Helmet; Non Invasive Mechanical Ventilation.

CASO CLÍNICO Presentamos el caso de un hombre de 28 años de ascendencia afro-caribeña con antecedentes de drepanocitosis homocigota (SS) con 4 ingresos por crisis vasooclusivas.

Correspondencia: Dra. Sarah Heili Frades. C/ Príncipe de Vergara 206, Piso 8, letra B. 28002 Madrid e-mail: [email protected] REV PATOL RESPIR 2005; 8(4): 361-365

El paciente, que presenta una tasa habitual de Hg en torno a 10g/dl, acude en esta ocasión a Urgencias por dolor torácico difuso y del hipocondrio izquierdo. Afebril y hemodinámicamente estable presentaba una saturación de oxígeno basal de 96% y frecuencia respiratoria de 15 rpm. Se le realiza Rx de tórax que muestra atelectasias laminares en ambas bases pulmonares. En el hemograma se objetiva una tasa de Hg estable de 10,5 g/dl con 22.500 leucocitos de predominio polimorfonuclear. La bioquímica sanguínea resultó ser normal con excepción de una PCR 30 mg/l y 361

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Tiempo (s) 20 15 10 5 0 0 Figura 1. Neumotagógrafo en línea, transductores de presión y PC con un registro en tiempo real.

LDH 288. La exploración física fue normal. Fue tratado inicialmente con opiáceos subcutáneos y abundante rehidratación intravenosa e oral y se dejó en observación. Sin embargo el segundo día aparece fiebre de hasta 38,5º junto con leve disnea y mínimos crepitantes bibasales a la auscultación pulmonar. La saturación de oxígeno basal siendo de 92%. Se instaura tratamiento antibiótico con amoxicilina clavulánico y rovamicina para cubrir una posible neumonía comunitaria al observar en una Rx de tórax un pequeño infiltrado reticular en ambas bases. El tercer día aparece de forma progresiva una disnea galopante junto con polipnea de 40 rpm. La gasometría arterial con Fio2 de 60% muestra pH 7.38, PaO2 86 mmHg, y PaCO2 28 mmHg. En la Rx de tórax se objetiva un infiltrado difuso reticulo-nodular de predominio en ambas bases. Una analítica mostró una Hg de 6,8 g/dl por lo que se transfundió. El estudio de hemoglobinas mostró una HgA2: 5% (valores normales de 2 a 3), una Hg F: 1,7%(0-1), una Hg A: 27% (90-100) y Hg S: 64% (8-12). El frotis sanguíneo mostró anisocitosis, poiquilocitosis y muy abundantes células falciformes. El tiempo de Quick fue del 55%. Se inició entonces ventilación mecánica no invasiva con el ventilador TBird (Bird Products Corp; Palm Springs, CA), mascarilla AIR VIE (Peters Bobigny, France) y humidificador de agua a 28º. Se utilizó el modo asistido con una presión al final de la espiración PEEP: 5 cmH20 y con presión de soporte (PS): 11 cmH20. La PEEP se estableció en base a una mejoría de la oxigenación, disminución en la utilización de la musculatura accesoria sin inestabilidad hemodinámica ni fugas visibles al poner las manos alrededor de la mascarilla. La PS sobre PEEP se estableció para obtener un volumen tidal espiratorio (VTe) de 400 ml. El Trigger inspiratorio se estableció en su máxima sensibilidad y el Trigger espiratorio al 5% del flujo máximo. La tolerancia no era buena y la frecuencia respiratoria persistía en 38 rpm.Ya a la simple observación se objetivaban ciclos iniciados por el ventilador sin esfuerzo previo del paciente. Esto se confirmó, previo consentimiento informado por parte del enfermo, al monitorizar flujos, volúmenes y presiones gracias a un neumotagógrafo (modelo 4700 [0–160 L]; Hans-Rudolph Inc; Kansas City, MO) insertado entre la mascarilla y la tubuladura. Unos transductores de presión 362

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Tiempo (s) Figura 2. Gráfico de presión en la vía aérea. La imagen superior corresponde a PS 11 y PEEP 5 con Trigger inspiratorio en la posición de máxima sensibilidad observándose un autotrigger. La imagen inferior con los mismos parámetros en el ventilador pero con un trigger menos sensible.

modelo TP603T ([6 50 cm H2O]; Nihon Kohden; Tokyo, Japan) se utilizaron para monitorizar la presión diferencial a lo largo del neumatacógrafo y en la vía aérea. Las señales de estos dispositivos fueron amplificadas, digitalizadas y grabadas a 200Hz/señal con el software WINDAQ; Dataq Instruments Inc; Akron, OH) (Fig. 1). A lo largo de la monitorización se observaron varios autotriggers del ventilador, descargas del ventilador sin esfuerzo previo por parte del paciente que están en relación con la máxima sensibilidad de trigger inspiratorio seleccionada en el ventilador (nivel 1 del Tbird). Esta asincronía, se corrigió al disminuir la sensibilidad del trigger (nivel 3 del Tbird). Vemos cómo el ciclo es generado por el paciente dada la depresión que se produce en la onda de presión del paciente previa a la presurización del sistema (Fig. 2). Resuelta esta asincronía la tolerancia al ventilador mejoró enormemente alcanzándose con estos parámetros y una FiO2 del 100% saturaciones en torno al 98% y una frecuencia respiratoria de 24 rpm. Las siguientes horas la saturación de oxígeno disminuyó (92%) apareciendo un nuevo tiraje respiratorio y un incremento de la frecuencia respiratoria de 32 rpm, se aumentó la PEEP progresivamente hasta recuperar saturaciones del 9899%, anular la utilización de la musculatura accesoria, y conseguir una frecuencia respiratoria de 20 rpm. La PEEP quedó entonces fijada en 8 cmH2O. Al poco tiempo se observó de nuevo una intolerancia y una nefasta adaptación con fugas detectables al poner las manos rodeando a la mascarilla. Se intentó fijar la mascarilla pero siendo necesaria demasiada presión en el ajuste el enfermo no lo toleró por dolor en el puente nasal. Se realizó un nuevo registro en el que se observó que la nueva asincronía era del tipo inspiración alargada. Este tipo de asincronía se produce secundariamente a las fugas (en relación con un aumento de la PEEP), las fugas inspiratorias siendo superiores a las espiratorias dada la gran presión positiva de la inspiración, no se consigue alcanzar el nivel prefijado de trigger espiratorio (Fig. 3A). Al aumentar la sensibilidad del trigger espiratorio ese nivel se pudo alcanzar anulándose el efecto deletéreo de la fuga y, por consiguiente, la asincronía (Fig. 3B).

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Trigger expi 45%

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Figura 3A. Curvas de flujo y volumen con PS 11 y PEEP 8. Nótese la gran diferencia entre VTi y VTe secundario a las fugas. Asincronía del tipo inspiración prolongada. Trigger espiratorio al 5%.

Figura 3B. Curvas de flujo y volumen con PS 11 y PEEP 8. Trigger espiratorio al 45%. Nótese la desaparición de la asincronía.

Reaparece al día siguiente tras 24 horas de VMNI continua un dolor en el puente nasal que amenazaba de nuevo la tolerancia. Sólo se discontinuaba la VMNI para las comidas, momento en que se ponían gafas nasales a 30l/min. Por ese motivo se utilizó la mascarilla Helmet (Helmet® mask Starmed, Mirandola, Italy) con PS: 6 cmH2O, PEEP: 12 cmH2O y trigger inspiratorio nivel 1 de Tbird (máxima sensibilidad). Con este dispositivo se realizó una broncoscopia flexible (Fig. 4), encontrándose una baciloscopia negativa y un cultivo de esputo negativo. Las serologías para neumococo y Legionella también fueron negativas. Se intercaló este dispositivo con la mascarilla facial estándar para evitar la intolerancia a la mascarilla y así poder continuar con una ventilación continua. Además, este sistema permite una nutrición al poder pasar una sonda por los orificios de entrada previstos para este fin sin fugas. Se añadió tras estos ajustes NO además del oxígeno al detectarse en una ecografía transtorácica una dilatación del VD, con desviación moderada septal sin inestabilidad hemodinámica y PAP de 65 mmHg, Progresivamente, la paciente fue mejorando, pudiendo reducirse progresivamente el NO, la analgesia, las presiones en el respirador y discontinuar las sesiones hasta la retirada definitiva de la VMNI. Una ecografía transtorácica 48 horas más tarde mostró el efecto beneficioso del NO con normalización del VD y septo y PAP DE 30 mmHg (Fig. 5).

sultantes están en el origen de infecciones, accidentes cerebrovasculares, infartos de numerosos tejidos y muerte prematura2,3. El síndrome agudo torácico (SAT) es una complicación de la drepanocitosis que se define como la aparición de síntomas torácicos, un nuevo infiltrado en la Rx de tórax y, en ocasiones, fiebre. Pueden causar un SAT, una infección respiratoria, una trombosis local, la hipoventilación secundaria a dolor torácico y la embolia grasa4-13. En estudios post mortem de pacientes con SAT se ha puesto de manifiesto la alta frecuencia de embolias grasas al pulmón procedentes de infartos de la medula ósea14, también se han detectado inclusiones grasas en células alveolares procedentes del lavado broncoalveolar (BAL) de pacientes con un SAT15. Los pacientes con un SAT desarrollan con frecuencia fiebre, desde el punto de vista bacteriológico, el hallazgo de un germen infeccioso causal es muy infrecuente16, sugiriéndose que el proceso inflamatorio que acompaña a este síndrome esté en el origen de esta fiebre. En nuestro paciente no se pudo aislar germen infeccioso sugiriendo esto un cuadro isquémico. Apoyan esta hipótesis la importante hipoxemia inicialmente refractaria a altos niveles de FiO2, así como el dolor torácico en muy probable relación con infartos musculares de la caja torácica. El SAT es una forma de Acute Lung Injury (ALI) que puede progresar a síndrome del distres respiratorio del adulto (SDRA). La hipoxemia resultante de los trastornos de perfusión da lugar a un incremento de la polimeración de la Hg S, produciéndose un círculo vicioso de muy mal pronóstico si se deja a su evolución natural. El tratamiento de esta entidad requiere de una importante hidratación para así fluidificar la sangre y evitar la trombosis, transfusiones de sangre si la anemia secundaria a hemólisis intravascular lo requiere, monitorización estrecha, oxigenación con altos niveles de FiO2 e intubación orotraqueal y ventilación mecánica invasiva en los casos que cursen con un ALI severo o SDRA. En los casos recidivantes el trasplante de médula ósea debe de plantearse. Vasodilatar la microvasculatura pulmonar y evitar la polimerización de las cadenas β de la hemoglobina son los objetivos

DISCUSIÓN La drepanocitosis es el resultado del la mutación en el gen de la cadena β-globina de la hemoglobina. Ocurre en 1 de cada 500 afroamericanos. Pese a los avances en las medidas de soporte y tratamiento de estos enfermos sigue teniendo una morbilidad y mortalidad muy importantes. La supervivencia de un paciente con drepanocitosis es 25 a 30 años menor que la del resto de la población afro-americana1. El tetrámero anormal de la hemoglobina (α2βs2), en su estado desoxigenado, forma polímeros intracelulares, lo que produce un cambio de conformación tridimensional del hematíe, pareciéndose entonces a una semiluna. Los episodios vasooclusivos re-

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Figura 4. El dispositivo Helmet presenta unos orificios de acceso por los que se puede introducir una sonda o un broncoscopio ajustando después esta entrada para sellar las fugas alrededor del broncoscopio.

Figura 5. Ecocardiografía transtorácica. A la izquierda, imagen de dilatación del VD con desviación septal y reducción del tamaño de VI, PAP 65 mmHg. A la derecha, misma paciente tras 48 horas de NO, PAP 30 mmHg.

fundamentales de la terapia de las crisis drepanocitarias. El NO tiene una afinidad 3.000 veces superior a la del O2 para la hemoglobina17. Se ha demostrado que el NO en el pulmón bajo la alta presión parcial de O2 es liberado vasodilatando la circulación pulmonar18-20. Además, se ha visto que la unión del NO a la cadena β de la hemoglobina podía alterar su estructura evitando la polimerización de la Hg y la malformación del hematíe, también aumentaría la avidez por el O221-23. Desde el punto de vista clínico, numerosos y recientes estudios han demostrado una mejoría en la oxigenación de los enfermos y una importante disminución de la hipertensión pulmonar asociada24-28. En nuestra paciente los datos ecocardiográficos tampoco dejan lugar a dudas. Sin embargo esta terapéutica no se había llevado a cabo antes con VMNI. Nuestro paciente mejoró de forma importante su oxigenación y la hipertensión pulmonar severa que presentaba fue corregida. Presentamos por tanto este caso por lo novedoso de la administración vía VMNI del NO inhalado. Pero también por el estudio de asincronías a que dio lugar. Uno de los factores fundamentales para el éxito de la VMNI es la tolerancia a este tipo de ventilación29,30. Un reciente estudio multicéntrico ha demostrado que la mala tolerancia a la VMNI era un factor predictivo significativo e independiente de fracaso de la VMNI y, asimismo, este fracaso de la VMNI se asociaba, de forma también significativa e independiente, a la mortalidad en las unidades de reanimación31. Por tanto, disponer de varios tipos de mascarillas para evitar el disconfort de los pacientes es importante. Una buena mascarilla debe ser cómoda, de fácil mantenimiento y bajo coste, de instalación y retirada rápida y sencilla, y con poco espacio muerto. La mascarilla HELMET es una alternativa a la mascarilla facial estándar en pacientes hipoxémicos. Evita los puntos de apoyo habituales reduciendo la intolerancia, no genera fugas si está adecuadamente fijada y permite aumentar la FRC funcionando como un CPAP. Requiere altas presiones para evitar el rebreathing dado su gran espacio muerto recomendándose presiones de soporte de 10 a 20 cmH20 y PEEP de 12 cmH20 con un trigger inspiratorio de máxima sensibilidad y presurización rápida del sistema32; con este dispositivo se puede llevar a cabo una VMNI de larga duración con muy buena tolerancia33. Aunque recomendada hasta hace poco sólo en pacientes hipoxémicos34,35 por la posibilidad de rebreathing de CO2, parece que también se puede utilizar sin riesgos en el EPOC reagudizado pero no es tan efi-

caz en reducir el CO2 como una mascarilla estándar36. Con esta máscara es posible realizar con seguridad broncoscopias en pacientes muy hipoxémicos, como en el caso de nuestra paciente, sin necesidad de recurrir a la intubación y sin fugas dado que el Helmet tiene previstos orificios de acceso que sellan las fugas alrededor del broncoscopio37. Este sistema no aumenta la carga de trabajo del equipo de enfermería según recientes estudios38 en comparación con la mascarilla estándar. En nuestro paciente intercalamos la mascarilla estándar con el Helmet consiguiendo una alta tolerancia y pudiendo mantener una VMNI continua durante más de 48 horas. Además, los orificios de acceso previstos en el Helmet permiten el paso de sondas de gran calibre lo que permitía una nutrición líquida vía oral adecuada sin necesidad de sonda enteral o nutrición parenteral. Con la mascarilla facial estándar el paciente desarrolló fases de intolerancia debido a autotriggers e inspiraciones prolongadas. Los autotriggers están en relación con triggers inspiratorios de máxima sensibilidad en presencia de fugas. Si hay fugas la diferencia de flujos o de presión entre la vía inspiratoria y espiratoria según la válvula de trigger sea un sistema flow by o de presión puede ser interpretada por el ventilador como demanda del paciente y desencadenar un ciclo sin la participación del enfermo, generando hiperinsuflaciones y gran disconfort. Esto se puede corregir disminuyendo la sensibilidad del trigger inspiratorio. En esta asincronía la curva de presión carece de depresión previa a la presurización del sistema. El otro tipo de asincronía que encontramos fue la denominada inspiración alargada. En la mayoría de los ventiladores el ciclado de inspiración a espiración se realiza con un valor de flujo predeterminado en el ventilador o calibrable (como es el caso del Tbird) en un porcentaje de caída del flujo desde el pico de flujo (habitualmente el 25%). Este tipo de asincronía se produce secundariamente a las fugas (en relación con un aumento de la PEEP), las fugas inspiratorias siendo superiores a las espiratorias, dada la gran presión positiva de la inspiración, no se consigue alcanzar el nivel prefijado de trigger espiratorio de modo que el ventilador mantiene la presurización cuando el paciente ha terminado su ciclo respiratorio. Así el siguiente nuevo ciclo ocurrirá en presencia de altos volúmenes y presiones con la imposibilidad de alcanzar el trigger inspiratorio o con requerimiento de un importante esfuerzo inspiratorio. Aparece entonces otra asincronía se-

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cundaria: el esfuerzo fallido. Esta asincronía de ciclado de la inspiración a la espiración se puede corregir modificando el trigger espiratorio, haciéndolo más sensible. Eliminar esta asincronía es fundamental para conseguir la adaptación del enfermo al ventilador, reduciendo el trabajo respiratorio39-41. BIBLIOGRAFÍA 1. Platt O, Brambilla DJ, Rosse WF, et al. Mortality in sickle cell disease: life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med 1994; 330: 1639-44. 2. Koshy M, Leikin J, Dorn L, Lebby T, Talischy N, Telfer MC. Evaluation and management of sickle cell disease in the emergency department (an18-year experience): 1974-1992. Am J Ther 1994; 1: 309-20. 3. Koshy M, Thomas C, Goodwin J. Vascular lesions in the central nervous system in sickle cell disease (neuropathology). J Assoc Acad Minor Phys 1990; 1: 71-8. 4. Rucknagel D, Kalinyak K, Gelfand M. Rib infarcts and acute chest syndrome in sickle cell disease. Lancet 1991; 337: 831-3. 5. Miller S, Hammerschlag M, Chirgwin K, et al. Role of Chlamydia pneumoniae in acute chest syndrome of sickle cell disease. J Pediatr 1991; 118: 30-3. 6. Lowenthal E, Wells A, Emanuel P, et al. Sickle cell acute chest syndrome associated with parvovirus B19 infection. Am J Hematol 1996; 51: 207-13 7. Israel R, Salipante J. Pulmonary infarction in sickle cell trait. Am J Med 1979; 66: 1787-92. 8. Haynes J, Kirkpatrick MB. The acute chest syndrome of sickle cell disease. Am J Med Sci 1993; 305: 326-30. 9. Godeau B, Dhainaut JF, Bachir D, et al. Pulmonary fat embolism after prostaglandin infusion in sickle cell disease with fatal outcome despite exchange blood transfusion. Am J Hematol 1993; 43: 330-1. 10. Gelfand M, Daya S, Rucknagel D, et al. Simultaneous occurrence of rib infarction and pulmonary infiltrates in sickle cell disease patients with acute chest syndrome. J Nucl Med 1993; 34: 614-8. 11. Dreyer Z. Chest infections and syndromes in sickle cell disease of childhood. Semin Respir Infect 1996; 11: 163-72. 12. Cockshott P. Rib infarcts in sickling disease. Eur J Radiol 1992; 14:63-6. 13. Bhalla M, Abboud M, McLoud T, et al. Acute chest syndrome in sickle cell disease: CT evidence of microvascular occlusion. Radiology 1993; 187: 45-9. 14. Haupt HM, Moor GW, Bauer TW. The lung in sickle cell disease. Chest 1982; 81: 332-7. 15. Godeau B, Schaeffer A, Bachir D, et al. Bronchoalveolar lavage in adult sickle cell patients with acute chest syndrome: value for diagnostic assessment of fat embolism. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: 1691-6. 16. Poncz M, Kane E, Gill FM. Acute chest syndrome in sickle cell disease: etiology and clinical correlates. J Pediatr 1985; 107: 861-6. 17. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med 1993; 329: 2002-12. 18. Jia L, Bonaventura C, Bonaventura J, Stamler JS. S-nitrosohemoglobin: a dynamic activity of blood involved in vascular control. Nature 1996; 380: 221-6. 19. Stamler JS, Jia L, Eu JP, McMahon TJ, Demchenko IT, Bonaventura J, Gernert K, Piantadosi CA. Blood flow regulation by S-nitrosohemoglobin in the physiologic oxygen gradient. Science 1997; 276: 2034-7. 20. Gow AJ, Stamler JS. Reactions between nitric oxide and haemoglobin under physiological conditions. Nature 1998; 391: 169-73. 21. Schechter AN. NO therapy? J Clin Invest 1997; 100: 955-6. 22. Garel MC, Domenget C, Galacteros F, Martin-Caburi J, Beuzard Y. Inhibition of erythrocyte sickling by thiol reagents. Mol Pharmacol 1984; 26: 559-65.

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