k

19

REGISTRO DE LA PROPIEDAD INDUSTRIAL

k

21

5

51

˜ ESPANA

12

k ES 2 018 728 kN´umero de solicitud: 8902938 kInt. Cl. : A61K 7/16

11 N.◦ de publicaci´ on:

PATENTE DE INVENCION

k

73 Titular/es: Bukh Meditec A/S

k

72 Inventor/es: Bar-Shalom, Daniel;

22 Fecha de presentaci´ on: 25.08.89

45 Fecha de anuncio de la concesi´ on: 01.05.91

A6

k

Strandvejen 122, Hellerup, DK Tandlaegeselskabet Jesper Hamburger Aps

k

Bukh, Niels y Hamburger, Jesper

k

45 Fecha de publicaci´ on del folleto de patente:

01.05.91

k

74 Agente: Elzaburu M´ arquez, Fernando

k de enfermedades o deficiencias de los dientes. kResumen:

54 T´ıtulo: Un procedimiento para producir una preparaci´ on t´ opica para la profilaxis o el mantenimiento

57

M´etodo para producir una preparaci´ on t´opica para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades o deficiencias de los dientes. Comprende mezclar un sac´arido sulfatado o una sal o un complejo del mismo con uno o m´as excipientes y/o aditivos ´utiles para aplicaci´ on t´opica. El sac´arido sulfatado es especialmente un sac´arido polisulfatado o persulfatado, p. ej. sucralfato [complejo de octaquis (hidrogenosulfato) de sacarosa-aluminio] o una sal de sodio y/o potasio de octaquis (hidrogenosulfato) de sacarosa. La preparaci´ on puede formularse en forma de soluci´on, suspensi´on, ung¨ uento, pasta, polvo, gel, crema, fijador dental, implante periodontal, goma de mascar, tabletas masticables, tabletas efervescentes o pastillas en forma de rombos. El invento es ´util para combatir caries, gingivitis y otras afecciones de la boca.

Venta de fasc´ ıculos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

1

2 018 728

DESCRIPCION La presente invenci´on se refiere a un m´etodo de producir preparaciones t´ opicas para el tratamiento de deficiencias de los dientes y del tejido soportante del diente, en el que se trabaja con sac´aridos sulfatados. Tanto la gingivitis como la periodontitis son enfermedades inflamatorias causadas por formaci´on de placa sobre los dientes. La periodontitis cr´onica conduce a menudo a la destrucci´on de los tejidos que soportan los dientes. La placa puede definirse como un revestimiento blando, que contiene bacterias, sobre la superficie de un diente. Cuando un diente no est´a limpio, comenzar´a la formaci´ on de placa y ´esta conducir´a a gingivitis en el a´rea gingival. La inflamaci´ on de la enc´ıa conduce a la formaci´on del surco gingival, y se forma una bolsa gingival. Una evidencia clara de que la placa es responsable de la gingivitis se dedujo de la inducci´on de gingivitis experimental (H. Loe et al, J. Periodontology 36: 177 - 187, 1965). Partiendo de un estado de salud cl´ınica gingival, todos los participantes desarrollaron gingivitis en el transcurso de 10 a 21 d´ıas despu´es de la eliminaci´on de los procedimientos de higiene oral. Despu´es de restablecer la represi´on de la placa, la enc´ıa volvi´o a un estado normal en siete d´ıas. La gingivitis se caracterizada por hinchamiento y rojez del borde gingival libre. Se produce hemorragia, por ejemplo, por el cepillado de los dientes y la exploraci´on suave por un dentista. Existe p´erdida de tono del tejido conjuntivo, lo que tiende a abrir el surco gingival. El proceso de las enfermedades puede combatirse bien por eliminaci´ on de la placa o por alteraci´ on del medio cambiando la composici´ on de la placa. Para colonizar una superficie, las bacterias han de ser capaces de adherirse a la superficie en cuesti´on. El epitelio mucoso de la cavidad oral se renueva constantemente, por lo que las bacterias que se adhieren a la superficie de la mucosa tender´an a desprenderse junto con la capa externa de c´elulas muertas del epitelio, impidiendo as´ı la invasi´on bacteriana del tejido vivo bajo las c´elulas epiteliales muertas. Por otra parte, la superficie dental constituye una base no viva firma a la que las bacterias se adhieren eficazmente. Las colonias bacterianas en la superficie dental (placa), especialmente en el borde gingival y en la regi´ on subgingival, no son eliminadas por ning´ un proceso similar, dando como resultado una reacci´ on inmune antibacteriana del tejido circundante, que se hace evidente como una inflamaci´on cr´onica del tejido gingival. En condiciones normales y sanas, esta reacci´on inflamatoria es suave, estableci´endose un equilibrio delicado entre las bacterias colonizantes y el efecto antibacteriano. La inflamaci´ on de la enc´ıa debida a la colonizaci´on bacteriana de las superficies dentales es por consiguiente una etapa inicial importante de la periodontitis. Si las colonias bacterianas (placa) no se eliminan, la acumulaci´on de bacterias a lo largo del borde gingival o en la regi´ on dento gingival conducir´ a a la inflamaci´ on gingival aumentada y la destrucci´ on de la membrana periodontal seguida posiblemente por resorci´ on o´sea. 2

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

2

Con el tiempo, se desarrolla una bolsa periodontal en la cual se acumulan m´ as bacterias dando como resultado una mayor inflamaci´ on y la infecci´on propiamente dicha del tejido de tal modo que se llega a una degradaci´on m´ as pronunciada del tejido soportante de los dientes. All´ı donde existe una superficie revestida de placa, los iones calcio pueden tomar parte en reacciones qu´ımicas, dando lugar a la formaci´ on de c´alculos. Los c´alculos pueden encontrarse en la superficie de los dientes como dep´ositos supra gingivales o sub - gingivales. Estos dep´ ositos tienen que ser eliminados con objeto de mantener condiciones gingivales normales. Una caracter´ıstica de la infecci´on periodontal es que una vez que las bacterias/placa se han establecido por s´ı mismas (es decir, han producido infecci´on) firmemente en una bolsa periodontal, los mecanismos naturales de defensa humoral no son capaces de hacer frente a la infecci´on, y la placa puede transformarse en dep´ ositos duros, es decir, c´alculos. Aparte de la inflamaci´ on general causada por la presencia de bacterias/placa, la liberaci´on de enzimas hidrol´ıticas como hialuronidasa, desoxirribonucleasa, colagenasa y proteasas, contribuye probablemente a la destrucci´ on del tejido dental. La gravedad de la lesi´ on del tejido depende probablemente de a reacci´ on ant´ıgeno/anticuerpo del organismo as´ı como del grado de retenci´on de los productos inflamatorios en las bolsas periodontales. La acumulaci´on de mediadores de la inflamaci´on local acelera el proceso. En la mayoria de los casos, el proceso es lento, con inmunoinfiltraci´on del tejido gingival y formaci´ on de tejido de granulaci´ on que contiene c´elulas inflamatorias. Ocasionalmente, esta progresi´on lenta es reemplazada por exacerbaciones agudas con acumulaci´on de c´elulas inflamatorias y liberaci´on de enzimas lisosom´aticas. Tales exacerbaciones se deben probablemente a cambios en la flora bacteriana. La periodontitis juvenil difiere de la periodontitis marginal anterior u ´ nicamente por una aparici´ on precoz, y por implicar a menudo ciertos grupos de dientes e ir acompa˜ nada por un grado mucho menor de formaci´ on de placa. Comienza en la ni˜ nez final, dando como resultado una p´erdida pronunciada del tejido soportante de los dientes, y es tambi´en una enfermedad infecciosa que corre parejas con otras enfermedades periodontales. La terapia periodontal actual est´ a orientada hacia la eliminaci´on de la placa bacteriana y los dep´ ositos de c´ alculos - placa sub - gingival y supragingival. Estos objetivos se alcanza usualmente por medio de rascado y pulimentaci´on, instrucci´ on en procedimiento de higiene oral, cirug´ıa periodontal en caso necesario y mantenimiento peri´ odico. Otra opci´ on para el tratamiento que queda por ser evaluada plenamente es la posibilidad de alterar la microflora subgingival de tal manera que el control de la placa supragingival se haga menos importante. Un enfoque potencial de tal tratamiento es la alteraci´ on intermitente intensiva utilizando agentes antimicrobianos locales o sist´emicos, ejemplos de los cuales son metronidazol, tetraciclina y eritromicina. Tales agen-

3

2 018 728

tes se pueden emplear tambi´en para irrigaci´ on de las bolsas periodontales. El efecto potencial est´a basado en el concepto de que la alteraci´ on de la microflora subgingival a intervalos apropiados puede ser suficiente para evitar el desarrollo de un ecosistema adecuado para el restablecimiento de g´ermenes pat´ogenos en niveles adecuados para la iniciaci´on de la enfermedad. Otro enfoque es la sustituci´ on bacteriana, que reemplaza g´ermenes pat´ ogenos potenciales con bacterias que ocupan el mismo nicho ecol´ogico pero tiene un potencial pat´ ogeno reducido. Otro enfoque adicional es el uso de agentes qu´ımicos que alterar´an suficientemente la placa y la microflora subgingival para impedir la gingivitis o la evoluci´on de la gingivitis a parodontitis. Un n´ umero muy grande de agentes qu´ımicos han sido evaluados como agentes antiplaca/antigingivitis potenciales. Los agentes de la primera generaci´on son agentes antibacterianos con eficacia limitada. Estos agentes son eficaces como antibacterianos in vitro, pero o bien no se retienen intra - oralmente, o se liberan r´ apidamente. Por tanto, inhiben las bacterias durante un breve per´ıodo de tiempo, despu´es de cuyo tiempo se reanuda el crecimiento de las bacterias. Su efecto cl´ınico es limitado a no ser que los agentes se utilicen frecuentemente, esto es, de cuatro a seis veces al d´ıa. Este grupo incluye antibi´ oticos de uso t´ opico, compuestos oxigenantes, compuestos de amonio cuaternario, compuestos fen´olicos, y sanguinarina. Los agentes de la segunda generaci´on son eficaces no s´olo in vitro sino tambi´en in vivo, debido a su cin´etica de retenci´on y liberaci´on. En el momento actual, clorhexidina y los an´ alogos de clorhexidina son los compuestos principales de la segunda generaci´ on, y el fluoruro estannoso puede calificarse tambi´en como perteneciente a este grupo. Penicilina, tetraciclina, eritromicina, polimixina B, kanamicina, metronidazol y espiromicina han sido utilizados para tratamiento anti placa. Sin embargo, el potencial para el desarrollo de reacciones de resistencia bacteriana e hipersensibilidad debe limitar el uso de los antibi´oticos para fines de represi´ on de la placa. En general, los antibi´ oticos pueden considerarse muy prometedores para enfermedades bacterianas espec´ıficas en la cavidad oral, pero resultan inapropiados para el control rutinario de la placa supragingival y enfermedades asociadas. Los compuestos de amonio cuaternario son agentes tensioactivos cati´onicos que son capaces de reducir la tensi´ on superficial, absorbi´endose por las superficies cargadas negativamente y rompiendo las membranas. Se ha informado de efectos de reducci´ on de la placa con cloruro de bencetonio y cloruro de cetilpiridinio al 0,1%, cuando se utilizan cuatro veces al d´ıa. Efectos secundarios con compuestos de amonio cuaternario han incluido ulceraciones y malestar. Los compuestos fen´ olicos tienen una larga historia de uso en la cavidad oral como colutorios o como pastillas en forma de rombos para la garganta. Una preparaci´ on comercial (ListerineR ) de timol, eucaliptol, salicilato de metilo, a´cido benzoico y ´acido b´ orico ha demostrado cierto efecto de reducci´on de la placa en comparaci´ on con un

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

4

placebo. No est´a claro si el grado de inhibici´ on de la placa debido a este agente es de valor a largo plazo en la prevenci´on de la parodontitis. Recientemente se ha informado que la sanguinarina, un alcaloide de benzofenantradina, es potencialmente u ´til como agente de represi´ on de la placa. Estudios preliminares indican que la sanguinarina es capaz de proporcionar cierta reducci´on y prevenci´ on de la placa y la gingivitis. El gluconato de clorhexidina en soluciones al 0,1 - 0,2% y geles al 1% ha demostrado ejercer un efecto eficaz inhibidor de la placa y anti - gingivitis, cuando se utiliza a corto plazo. Unos cuantos estudios a largo plazo con gluconato de clorhexidina han demostrado tambi´en efectos prometedores contra la formaci´on de la placa. El uso oral de clorhexidina se ha asociado con el manchado de los dientes y la lengua y con un sabor amargo, y un uso m´ as prolongado da lugar a menudo a alteraciones de la mucosa. Debido a la naturaleza cati´onica del compuesto, es dif´ıcil enmascarar el sabor por adici´ on de agentes aromatizantes sin afectar a la actividad biol´ ogica. Otros agentes tales como alexidina y octonidina son estructuralmente similares a la clorhexidina, y parecen tener un efecto semejante. En resumen, el tratamiento de la gingivitis y la periodontitis ha sido principalmente profil´ actico, poniendo de manifiesto la importancia de eliminar los c´ alculos y la placa dental y de mejorar en general la higiene oral por medios mec´anicos tales como el cepillado de los dientes utilizando pastas dent´ıfricas que contengan fluoruro, etc., y la utilizaci´on de seda floja dental, palillos mondadientes, etc´etera. Cuando es necesario, se han utilizado m´etodos quir´ urgicos con objeto de reducir la profundidad de las bolsas periodontales. Se ha demostrado tambi´en que el tratamiento antibacteriano sist´emico o t´opico con tetraciclina o an´ alogos tiene alg´ un efecto, especialmente durante episodios infecciosos agudos, y finalmente, se ha comprobado que la irrigaci´on o el enjuagado de la boca con antis´epticos tales como clorhexidina ejerce cierto efecto, aun cuando sea limitado, especialmente sobre la gingivitis y la formaci´on de placa. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos es enteramente satisfactorio, dado que exigen un alto grado de conformidad del paciente y/o no poseen un grado de eficiencia alto. Se ha encontrado, sorprendentemente, que sac´aridos sulfatados, en particular el sucralfato, ejercen un efecto altamente beneficioso sobre una diversidad de deficiencias y enfermedades dentales cuando se aplican t´opicamente sobre los dientes o las enc´ıas. De acuerdo con ello, en un aspecto, la presente invenci´on se refiere al uso de un sac´arido sulfatado o una sal o un complejo del mismo como ingrediente en una preparaci´ on t´ opica para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades o deficiencias de la dentadura o del tejido soportante de la dentadura. En lo que sigue, se hace referencia ocasionalmente a tales enfermedades o deficiencias como enfermedades o deficiencias dentales. A diferencia de los medios conocidos de tratamiento o prevenci´on de las deficiencias dentales, se han obtenido resultados excelentes de acuerdo con la presente invenci´on, por utilizaci´ on de un 3

5

2 018 728

sac´arido sulfatado tal como sucralfato, en relaci´ on con enfermedades tales como gingivitis, periodontitis, alveolitis, e infecciones tales como Candida oral. El sucralfato se ha indicado previamente para el tratamiento de las u ´lceras g´astricas y duodenales (comp´ arese las patentes Us 3.432.489; EP 161816; EP 192640) y para el tratamiento de la emesis y diarrea en perros y gatos (comp´ arese la patente EP 133880). En forma radiomarcada, el sucralfato e ha utilizado tambi´en como agente de diagn´ ostico para la formaci´ on de im´agenes de la mucosa gastrointestinal dado que, como se ha mencionado arriba, la sustancia se fija selectivamente a la a´reas ulceradas del est´omago y del intestino delgado superior (comp´ arese la patente EP 107209). The American Journal of Gastroenterology, 80(3), 1985, p´ ags. 206 - 209; “Sucralfate:Nonulcer Uses” sugiere el uso de sucralfato para una diversidad de aplicaciones aparte del tratamiento de la u ´ lcera g´ astrica y duodenal, con inclusi´ on del tratamiento de la estomatitis inducida por quimioterapia (1 g de sucralfato/15 ml de glicerol), la u ´ lcera post - escler´otica, la esofagitis con reflujo y la esofagitis con reflujo biliar as´ı como para contrarrestar los efectos ulcer´ogenos de la aspirina. Asimismo, Ferraro y Mattern, Drug Intell. Clin. Pharm. 18, 1984, p´ ag. 153, informan del uso de una suspensi´ on de sucralfato para tratar las u ´ lceras de la boca (estomatitis) inducidas por quimioterapia, utilizando la capacidad del sucralfato para adherirse a las u ´lceras (v´ease arriba). Sin embargo, no hay indicaci´ on alguna de que puede utilizarse sucralfato para otros fines que el tratamiento de las u ´lceras de las mucosas. An´alogamente, la patente EP 136.100 sugiere el posible uso de una suspensi´ on de sucralfato para tratar las u ´lceras en la boca, pero no indica ning´ un uso de la sustancia distinto de las u ´ lceras. La patente EP 230.023 describe composiciones farmac´euticas que comprenden oligosac´aridos sulfatados para la curaci´ on de heridas. Esta descripci´on indica el uso de estas sustancias para la mejora de la cicatrizaci´on de las heridas en tejidos que contienen col´ageno, con inclusi´ on de la piel y los huesos. Se refiere en particular a u ´ lceras de la piel caracterizadas por brechas o rupturas de la barrera d´ermica. Se afirma en la descripci´ on que se cree que est´an implicados sac´aridos polisulfatados en la estimulaci´on de la migraci´on de c´elulas reparadoras, tales como fibroblastos, al lugar de la herida, dando como resultado una neovascularizaci´on. Se indica, adicionalmente, que el sucralfato da lugar a reacciones inflamatorias, y que no se observ´ o con el sucralfato cicatrizaci´on de las heridas con neovascularizaci´on y migraci´on de fibroblastos (en lugar de macr´ ofagos). Se afirma tambi´en que se prefiere un nivel bajo de 0,1 a 1 mg/ml del sac´ arido polisulfatado con objeto de evitar la hemorragia o inflamaci´ on local en el lugar de la herida. En contradicci´ on con esto, se han obtenido efectos anti - inflamatorios excelentes de acuerdo con la presente invenci´ on utilizando sucralfato t´ opicamente en la enc´ıa. La descripci´on mencionada tambi´en que pueden utilizarse sac´aridos polisulfatados para favorecer la 4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6

cicatrizaci´on de los huesos, y que debido a este efecto de cicatrizaci´on se cree que son adecuados para uso en o como dispositivo de pr´ otesis, para tratamiento de la enfermedad periodontal y en piel artificial. En este contexto, parecer´ıa que la enfermedad periodontal se hubiera incluido en la lista especulativamente debido al efecto reivindicado de cicatrizaci´on de los huesos. As´ı pues, las referencias anteriores no indican que el sucralfato u otros sac´aridos polisulfatados ejerzan efectos anti - inflamatorios, efectos antiplaca, o que estabilicen o refuercen las superficies de las c´elulas y matrices intercelulares, incluyendo las superficies epiteliales y de las mucosas. Por el contrario, la patente EP 230.023 arriba mencionada establece que el sucralfato contribuye realmente a la inflamaci´ on. En vista de los resultados obtenidos hasta ahora, que demuestran la fijaci´ on del sucralfato a las superficies mucosas heridas, se considera sorprendente que el sucralfato, y probablemente el grupo entero de sac´ aridos polisulfatados, pueda utilizarse para indicaciones que no impliquen la mucosa oral herida o ulcerada, sino m´as bien enfermedades inflamatorias tales como la gingivitis y la parodontitis, y para evitar la formaci´on de placa y c´ alculos en la bolsa gingival. Se ha observado que un sac´ arido sulfatado, el sucralfato, cuando se utiliza internamente en el tratamiento de las u ´lceras g´astricas, se fija preferiblemente a la superficie de la u ´lcera. Se cree corrientemente que ´esta es una propiedad que es com´ un a los sac´aridos sulfatados y que la misma es el resultado de una aptitud de los sac´ aridos sulfatados para fijarse a los proteoglicanos y al ´acido hialur´ onico, que son los componentes de la superficie de muchas c´elulas y las protegen o las estabilizan a fin de que la superficie celular permanezca intacta. En otros casos, p.ej. en el tejido conjuntivo, con inclusi´ on de la enc´ıa, el ´acido hialur´ onico y los proteoglicanos forman una matriz protectora en la cual est´ an embebidas las c´elulas. Adem´ as, se sabe que ciertos sac´aridos sulfatados, p.ej. el sulfato de heparano, el sulfato de dextrano y el sulfato de xilosa, son inhibidores de las hialuronidasas. Las hialuronidasas son enzimas que escinden catal´ıticamente las uniones glicos´ıdicas del ´acido hialur´ onico. La descomposici´on del a´cido hialur´ onico por las hialuronidasas conduce por tanto a la exposici´on de las c´elulas a lesiones producidas por diversos agentes tales como los g´ermenes pat´ogenos y las sustancias inflamatorias. Se ha demostrado (P.M. Bartold y R.C. Page, J. Oral Path. 15, 1986, p´ags. 367 - 374; K.S. Last et al, Archs Oral Biol. 30(3), 1985, p´ ags. 275 - 281) que la presencia de productos de degradaci´on de a´cidos hialur´ onico en el fluido crevicular presente en las bolsas periodontales est´ a correlacionada con los s´ıntomas cl´ınicos de la periodontitis. As´ı, se supone que por inhibici´ on de la hialuronidasa, los sac´ aridos sulfatados favorecen la regeneraci´on del tejido al favorecer la regeneraci´on de la capa o matriz que contiene ´acido hialur´ onico y proteoglicanos. Los sac´aridos sulfatados tales como el sucralfato pueden modificar o inhibir tambi´en reacciones inflamatorias y/o estimular procesos regenerativos de los tejidos por otros mecanismos no comprendidos totalmente todav´ıa.

7

2 018 728

La forma no complejada con aluminio del sucralfato es una sal de octaquis (hidrogenosulfato) de sacarosa, la cual es una entidad con carga negativa muy fuerte. Se considera que los efectos del sucralfato y otros sac´aridos sulfatados pueden adscribirse en parte a estas poderosas fuerzas electrost´ aticas. Pueden ser importantes para la prevenci´on de la formaci´ on de pel´ıcula en las superficies de los dientes, y pueden jugar tambi´en un papel importante en la modificaci´ on y protecci´ on de la superficie de la c´elula. Se cree que la superficie de una c´elula normal o sana posee una carga electronegativa fuerte, que se altera cuando la superficie de la c´elula se deteriora. Las sales de octaquis (hidrogenosulfato) de sacarosa y otros restos de sac´aridos sulfatados pueden actuar como cargas electronegativas que pueden restablecer la carga superficial negativa del “´ area lesionada de la c´elula”, y ejercer de este modo un efecto protector de la c´elula, cicatrizante de la herida y anti - inflamatorio. La vitamina C y el sucralfato parecer´ıan estar relacionados en varios aspectos. Qu´ımicamente, ambos est´an relacionados estructuralmente con la glucosa y otras hexosas. Al nivel de los tejidos, ambos compuestos est´an asociados con la s´ıntesis de sustancias intercelulares, incluyendo el col´ageno, y se sabe que la vitamina C estimula la s´ıntesis de proteoglicanos sulfatados. La escasez de vitamina C conduce al escorbuto, que se caracteriza por, entre otras cosas, cicatrizaci´on dificultosa de las heridas y gingivitis. En estudios cl´ınicos ha sido posible demostrar una relaci´ on estrecha entre gingivitis e ingesti´ on de vitamina C. Se ha demostrado que el sucralfato mejora la cicatrizaci´on de las heridas y mejora tambi´en la gingivitis cuando se aplica t´ opicamente. Recientemente, la vitamina C se ha asociado tambi´en con efectos mejoradores de la inmunidad, anti inflamatorios y anti - al´ergicos. El efecto anti inflamatorio de la vitamina C es, entre otras cosas, resultado de la inhibici´ on de la actividad de la mieloperoxidasa y la aril - sulfatasa, y posiblemente tambi´en de la eliminaci´on de radicales libres. Se considera que el sucralfato puede poseer las mismas propiedades que la mieloperoxidasa y otras enzimas que juegan cierto papel en los procesos inflamatorios. Se ha demostrado que el sucralfato tiene un efecto reductor y modificador de la palca cuando se utiliza t´opicamente en la cavidad oral. Los mecanismos implicados en la formaci´on de la placa son todav´ıa poco conocidos. La interacci´on adhesiva implicada en la formaci´ on de la placa parece ser muy compleja, como puede deducirse a priori de las grandes variaciones en la composici´ on qu´ımica de la pel´ıcula y la matriz interbacteriana adquiridas. Los constituyentes de la saliva, tales como glicoprote´ınas de peso molecular elevado, pueden desempe˜ nar un papel importante en la eliminaci´on de las bacterias de la boca por inhibir la fijaci´ on bacteriana a las superficies orales. Estos descubrimientos (Embery y Sdhogg, Proc. of a workshop on saliva - dental plaque an enamel surface interactions, Estraburgo, Ed. R.M. Frank y S.A. Leach, p´ ags. 185 - 194, octubre de 1981) sugieren que la saliva, por imitaci´on de los sitios de fijaci´ on bacteriana en los dientes y las

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8

superficies de las c´elulas epiteliales, puede inhibir competitivamente la fijaci´ on bacteriana. Se considera que el sucralfato, por la v´ıa de un efecto modulador/estimulador sobre los glucosaminoglicanos y el a´cido hialur´ onico, sea directamente o por inhibici´ on/estimulaci´on de diversas enzimas, mejora la capacidad de los componentes salivares para enmascarar los sitios de fijaci´ on bacteriana e inducir la agregaci´on bacteriana, disminuyendo o evitando de este modo la formaci´on de la placa, en el surco/bolsa gingival. Interacciones semejantes a las de las lectinas pueden tener importancia tambi´en en la agregaci´ on y fijaci´ on de las bacterias orales. Se ha observado, adem´as, que existe una semejanza entre los GAG (glicosaminoglicanos) en la placa dental mixta y los c´alculos y tejidos de la enc´ıa, lo que sugiere que la descomposici´ on periodontal puede ser un factor en la acumulaci´on de GAG en los c´alculos subgingivales. La inhibici´ on de la descomposici´on de los GAG por el sucralfato evitar´a as´ı la formaci´ on de la placa y los c´ alculos. Adem´ as, se ha comprobado que el grupo de compuestos pertenecientes a los glicosaminoglicanos constituye una serie de modelo u ´til con la cual estudiar las propiedades de fijaci´ on del hidroxiapatito. La fijaci´ on del hidroxiapatito es mejorada por los iones calcio e inhibida por el fluoruro, y es de naturaleza electrost´ atica. Por tanto, no es inveros´ımil que modificaciones de los GAG por el sucralfato y otros sac´aridos polisulfatados puedan interferir con la formaci´ on de la pel´ıcula inicial y la fijaci´ on de las bacterias a la superficie de los dientes. En un aspecto adicional, la presente invenci´on se refiere a un m´etodo de prevenci´on o tratamiento de enfermedades o deficiencias dentales, comprendiendo el m´etodo aplicar t´ opicamente sobre la dentadura o el tejido soportante de la dentadura una cantidad profil´actica o terap´euticamente eficaz de un sac´arido sulfatado o una sal o un complejo del mismo. El sac´arido sulfatado utilizado de acuerdo con la invenci´on pueder ser un monosac´ arido, por ejemplo xilosa, fructuosa o glucosa, un oligosac´arido, en particular un disac´ arido tal como sacarosa, lactosa, maltosa o celobiosa, o un polisac´arido tal como dextrano, heparano, dermatano, proteodermatano, a´cido hialur´ onico, heparina, condroitina, amilosa, glucosamina, glucosaminoglicano y un mucopolisac´ arido o una subunidad del mismo. En ciertos casos, puede ser ventajoso utilizar el sac´arido sulfatado en combinaci´ on con otra sustancia cicatrizadora de las heridas tal como un polisac´arido no sulfatado, por ejemplo a´cido hialur´ onico, v´ease el Ejemplo 3. El sac´arido es preferiblemente un sac´ arido polisulfatado o persulfatado, lo que significa que pueden estar presentes dos o m´ as restos que contengan azufre como sustituyentes en el resto del hidrato de carbono. En algunos casos, el sac´ arido sulfatado puede estar complejado con o formar una sal con un metal, p.ej. un metal alcalino o alcalinot´erreo tal como Na, K, Ca, Sr, Mg o´ Ba, ´o Al, Zn, Cu, Ga, Bi y Mn, o con una base org´ anica. Las sales se seleccionan preferiblemente de aqu´ellas que son poco solubles en agua, con objeto de obtener 5

9

2 018 728

un efecto de liberaci´ on lenta cuando se utilizan t´ opicamente en la cavidad oral. El metal preferido corrientemente es aluminio, opcionalmente en forma de hidr´ oxido de aluminio. En el sac´ arido sulfatado, el aluminio se compleja con el resto de sulfato. As´ı, una clase preferida de sac´aridos sulfatados est´ a constituida por disac´ arido - polisulfatos de aluminio, de los cuales la sustancia m´as preferida actualmente es el sucralfato. El sucralfato puede representarse por la f´ ormula siguiente:

5

10

15

20

R = SO3 [Al2 (OH)5 ] La sustancia puede prepararse, por ejemplo, como se describe en la patente de EE.UU. 3.432.489 por reacci´on de una soluci´ on acuosa al 1 - 10% de un disac´ arido - polisulfato o una sal de metal alcalino o de metal alcalinot´erreo del mismo con una soluci´ on acuosa a 1 - 10% que contiene iones aluminio, preferiblemente AlCl(OH)2 a la temperatura ambiente y a un pH de 4 - 4,5. El disac´arido - polisulfato se prepara por reacci´ on de o H2 SO4 - C5 un disac´ arido con ClSO3 H, H2 SO4 ´ H5 N. El sucralfato puede denominarse tambi´en complejo de octaquis (hidrogenosulfato) de sacarosa - aluminio. Su n´ umero CAS es 54182 - 580. El producto comercial es un polvo blanco que es pr´ acticamente insoluble en agua y en la mayor´ıa de los disolventes org´anicos; es soluble en ´acidos y a´lcalis. En la pr´ actica, puede haber ligeras variaciones en la composici´on qu´ımica, por ejemplo debido al hecho de que la sulfataci´ on puede ser ligeramente incompleta, dando un producto que puede contener, p.ej., cierta proporci´on de mol´eculas que no est´an octasulfatadas (persulfatadas), sino que en su lugar est´ an sulfatadas en un menor grado, por ejemplo heptasulfatadas. Tales variaciones relativamente peque˜ nas en el producto comercial son bien conocidas y se reflejan en el hecho de que el contenido de aluminio en los productos comerciales puede variar desde 17 a 21% y el contenido de azufre desde 9,5 a 12,5%. En el contexto presente, el t´ermino “sucralfato” comprende tambi´en tales peque˜ nas variaciones aceptadas generalmente. Aparte de sac´ aridos sulfatados, se considera que otras sustancias pueden presentar una actividad terap´eutica o profil´ actica similar en conexi´on con las enfermedades y deficiencias dentales que se definen arriba. Ejemplos de tales sustancias son quetotif´en y cromoglicato y otros agentes antial´ergicos conocidos por actuar sobre y estabilizar las superficies de las c´elulas, sospech´andose tambi´en que tales agentes inhiben la actividad de la hialuronidasa. Aunque puede haber casos en que el sac´arido sulfatado se pueda administrar como tal, se dis6

25

30

35

40

45

50

55

60

65

10

pondr´ a t´ıpicamente en forma de composici´on con uno o m´ as veh´ıculos o excipientes farmac´euticamente aceptables a fin de presentarse en una forma que sea adecuada para aplicaci´ on t´ opica a los dientes o al tejido soportante de los dientes. Dicha composici´ on se encontrar´a usualmente en forma de una preparaci´ on fluida, semi - fluida, semi - s´olida o s´ olida tal como una soluci´ on, suspensi´ on polvo, pasta, gel, crema, ung¨ uento, fijador dental, implantaci´ on periodontal, goma de mascar, tableta masticable, tableta efervescente o pastilla en forma de rombo. La preparaci´ on t´ opica puede formularse de acuerdo con la pr´ actica farmac´eutica convencional con excipientes farmac´euticos utilizados convencionalmente para aplicaciones t´ opicas tales como alginato, pectina, gelatina y derivados de los mismos, derivados de celulosa tales como metil - celulosa, carboximetil - celulosa o celulosa oxidada, goma guar, gomar ar´ abiga, goma karaya, goma tragacanto, goma de algarrobo, bentonita, agar, carbomer, fuco vesiculoso, ceratonia, dextrano y derivados del mismo, goma ghatti, hectorita, c´ ascara de ispaghula, polivinilpirrolidona, s´ılice y sus derivados, tales como silicatos, goma de xantano, caol´ın, creta, fosfato dic´ alcico, al´ umina, pirofosfato, talco, almid´ on, y sus derivados, parafina, agua, aceites vegetales y animales, miristato de isopropilo, polietileno, poli(´oxido de etileno), polietilenglicol y ´esteres de polietilenglicol, polipropilenglicol, glicerol, etanol, propanol, propilenglicol, glicoles, alcoholes, alcoholes grasos, aceites fijos, sales de sodio, potasio, aluminio, magnesio o calcio (tales como cloruro, carbonato, bicarbonato, citrato, gluconato, lactato, acetato, gluceptato o tartrato), cauchos (artificiales o naturales) tales como chicle, poliisobutileno; etc, ´esteres de sorbit´ an, sales de amonio cuaternario, sales de ´acidos grasos y polisorbatos. La preparaci´ on de la invenci´ on puede contener tambi´en aditivos convencionales tales como espesantes, emulsionantes, agentes tensioactivos ani´ onicos, cati´onicos y no i´ onicos, agentes estabilizadores, conservantes, abrasivos, agentes aromatizantes, etc. Un colutorio es un ejemplo de una forma de soluci´on o suspensi´ on de la preparaci´ on de la invenci´ on. En tal preparaci´ on, el veh´ıculo es t´ıpicamente una mezcla de agua y un alcohol, en particular etanol o isopropanol. Generalmente, la relaci´on de agua a alcohol est´ a comprendida en el intervalo de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 20:1, de modo preferible de 3:1 a 20:1, en peso. El contenido de alcohol constituye de modo preferible aproximadamente 20 - 40% en peso del veh´ıculo. La cantidad total de mezcla agua - alcohol en este tipo de preparaci´ on est´a comprendida t´ıpicamente en el intervalo de aproximadamente 70 a aproximadamente 98% en peso de la preparaci´on. El pH de tales preparaciones l´ıquidas y otras de la invenci´ on est´a comprendido generalmente en el intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 8. El colutorio puede contener adem´as aproximadamente 1 - 5% en peso de un agente tensioactivo no i´ onico seleccionado del grupo constituido por pol´ımeros de bloques de ´oxido de etileno, pol´ımeros mixtos de ´oxido de propileno y o´xido

11

2 018 728

de etileno, ´esteres de mono´acidos grasos superiores con polioxietilen - hexit´an que contienen 10 80 moles de ´oxido de etileno por mol, y mono - y di - etanol - amidas de ´acidos grasos superiores y mezclas de las mismas. El agente tensioactivo t´ıpico contiene al menos 10 - 80% en peso de unidades hidr´ ofilas de polioxietileno y el radical hidr´ofobo de aproximadamente 3250, como en los pol´ımeros mixtos de ´oxido de propileno y o´xido de etileno. En una realizaci´on preferida de la invenci´ on, el colutorio contiene desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10% en peso de sucralfato. Un colutorio t´ıpico contiene 10% en peso de glicerina, 25% en peso de etanol, 0,5 - 2% en peso de agente(s) tensioactivo(s), 0,5% en peso de agentes aromatizantes, y 0,1 - 10% en peso, p.ej. 5% en peso, de sucralfato, siendo el resto de la composici´ on agua. Se ha encontrado, sorprendentemente, que una preparaci´ on que es particularmente eficaz para fines profil´ acticos puede obtenerse mezclando el sac´arido sulfatado con una preparaci´ on de pasta dent´ıfrica. Se ha encontrado que el sac´arido sulfatado es compatible con preparaciones de pasta dent´ıfrica de tipo disponible com´ unmente como pastas dent´ıfricas comerciales, y puede utilizarse as´ı sobre una base regular para la prevenci´ on de, p.ej., estando inflamatorios y relacionados con la placa. Una pasta dent´ıfrica contendr´ a usualmente agentes pulimentadores, agentes tensioactivos, agentes gelificantes y otros excipientes tales como agentes aromatizantes y colorantes. El agente pulimentador puede seleccionarse entre los que se emplean corrientemente para este fin en preparaciones dentales. Ejemplos adecuados son metafosfato de sodio o potasio insoluble en agua, fosfato dic´ alcico hidratado o anhidro, pirofosfato de calcio, silicato de zirconio o sus mezclas. Agentes pulimentadores particularmente u ´tiles son diversas formas de s´ılice, especialmente xerogeles de s´ılice tales como los descritos en la patente de EE.UU. No. 3.538.230. El agente pulimentador est´ a por lo general finamente dividido, con un tama˜ no de part´ıcula menor que 10 µm, por ejemplo 2 - 6 µm. El agente pulimentador puede emplearse en una cantidad de 10 - 99% en peso de la pasta dent´ıfrica. T´ıpicamente, las preparaciones de pasta dent´ıfrica contendr´ an 20 - 75% del agente pulimentador. En las preparaciones de pasta dent´ıfrica se incluye normalmente un agente tensioactivo apropiado. El agente tensioactivo es t´ıpicamente un detergente org´ anico sint´etico no jabonoso soluble en agua. Detergentes adecuados son las sales solubles en agua de: monosulfatos de monoglic´eridos de ´acidos grasos superiores (por ejemplo monosulfato de monoglic´erido de ´acido graso de coco hidrogenado - sodio); alquilo superior - sulfatos (por ejemplo, lauril - sulfato de sodio); alquilarilsulfonatos (por ejemplo, dodecilbenceno sulfonatos de sodio); y alquilo superior - sulfoacetatos (por ejemplo, lauril - sulfoacetato de sodio). Adicionalmente, se pueden emplear acil - amidas alif´ aticas superiores saturadas de a´cidos amino carbox´ılicos alif´aticos inferiores que tienen 12 16 ´atomos de carbono en el radical acilo y en los cuales la porci´on de amino´ acido se deriva de los

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

12

a´cidos monoaminocarbox´ılicos alif´aticos saturados inferiores que tienen 2 - 6 a´tomos de carbono, tales como amidas de ´acidos grasos de glicina, sarcosina, alanina, a´cido 3 - aminopropanoico y valina, en particular los compuestos de N - lauril - , miristoil - y palmitoil - sarcosinato. Tambi´en pueden incluirse, si se desea, agentes tensioactivos no i´onicos convencionales. Los materiales tensioactivos est´an presentes generalmente en una cantidad de aproximadamente 0,05 - 10%, t´ıpicamente aproximadamente 0,5 - 5%, en peso de la preparaci´ on de pasta dent´ıfrica. T´ıpicamente, los l´ıquidos de la pasta dent´ıfrica comprender´an principalmente agua, glicerol, sorbitol, propilenglicol o sus mezclas. Una mezcla ventajosa es agua y glicerol, preferiblemente con sorbitol. Puede utilizarse un agente gelificante tal como gomas naturales o sint´eticas y materiales semejantes a gomas naturales o sint´eticos, p.ej. Musgo de Irlanda o sodio - carboximetilcelulosa. Otras gomas que pueden emplearse son goma tragacanto; polivinil - pirrolidona y almid´ on. Se utilizan habitualmente en una cantidad de hasta aproximadamente 10%, t´ıpicamente aproximadamente 0,5 - 5%, en peso de la pasta dent´ıfrica. El pH de una pasta dent´ıfrica es sustancialmente neutro, tal como un pH de aproximadamente 6 - 8. Si se desea, puede a˜ nadirse una peque˜ na cantidad de un agente regulador del pH, p.ej. una peque˜ na cantidad de un a´cido tal como ´acido c´ıtrico o un material alcalino. La pasta dent´ıfrica puede contener tambi´en otros materiales tales como sacarina soluble, aceites aromatizantes (p.ej. aceites de menta verde, menta com´ un, gaulteria), agentes colorantes o blanqueantes (p.ej. di´ oxido de titanio), conservantes (p.ej. benzoato de sodio), agentes emulsionantes, siliconas, alcohol, mentol y compuestos de clorofila (p.ej. clorofilina de sodio y cobre). El contenido de sucralfato u otro sac´arido sulfatado en la pasta dent´ıfrica del tipo o tipos anteriores que se describe a continuaci´on estar´ a comprendido normalmente en el intervalo de 1 - 20% en peso, calculado sobre el peso de la composici´on total de pasta dent´ıfrica, tal como en el intervalo de 5 - 20% en peso, en particular aproximadamente 10 - 20% en peso, tal como 12 - 18% en peso. Los u ´ ltimos intervalos est´an indicados especialmente para pastas dent´ıfricas que se utilicen para tratamiento de la gingivitis y la periodontosis. No obstante, es interesante tambi´en proporcionar pastas dent´ıfricas que tengan un contenido menor de sucralfato, las cuales se adaptar´ an a menudo predominantemente para fines preventivos o profil´ acticos. Para tales fines, pueden ser interesantes intervalos de contenidos de sucralfato de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5% en peso. Un tipo especial de pasta dent´ıfrica son las pastas dent´ıfricas que son geles sustancialmente transparentes. Tales pastas dent´ıfricas pueden no contener ning´ un agente pulimentador, o pueden contener el agente pulimentador en una forma dividida tan finamente que los geles aparezcan todav´ıa sustancialmente transparentes. Tales tipos de pasta dent´ıfrica en estado de gel pueden, o bien utilizarse per se, o bien combinarse con pastas 7

13

2 018 728

dent´ıfricas que contengan agentes pulimentadores como los que se han expuesto anteriormente. Existen, por supuesto, numerosos ejemplos de pastas dent´ıfricas o dent´ıfricos especiales adaptados para fines especiales o con ventajas especiales. As´ı, p.ej., EP 280077 describe una pasta dent´ıfrica que contiene fosfato dic´ alcico dihidratado estabilizado, que da como resultado una alta capacidad de absorci´ on de agua y una viscosidad adecuada para contenido bajo de abrasivo; EE.UU. 4.618.488 describe pasta dent´ıfricas estables, en particular pastas dent´ıfricas transparentes, que contienen abrasivo de s´ılice y/o silicato amorfos con superficies externas espec´ıficas, que dan como resultado la estabilidad a largo plazo de la transparencia de la pasta dent´ıfrica; EE.UU. 4.632.826 describe una pasta dent´ıfrica, cuyo agente pulimentador est´ a constituido por una combinaci´ on de gel de s´ılice y/o una mezcla de s´ılice recipitada y al´ umina d´ebilmente calcinada, que da como resultado una pasta dent´ıfrica con bajo efecto de rayado y abrasi´ on y con gran estabilidad al almacenamiento; EE.UU. 4.721.614 describe una pasta dent´ıfrica que contiene bicarbonato de sodio como u ´nico abrasivo, evitando as´ı propiedades abrasivas excesivas y conservando una estabilidad al almacenamiento satisfactoria; EE.UU. 4.702.905 y EE.UU. 4.716.034 describen pastas dent´ıfrica que son resistentes a la sin´eresis en contacto con envases de poliolefinas, pastas dent´ıfricas que son por tanto adecuadas para envasado, en, p.ej., tubos laminados, dosificadores mec´anicos y bolsitas flexibles; EE.UU. 4.599.363 describe un m´etodo para humedecer y dispersar polvos para preparaciones de pasta dent´ıfrica en un medio l´ıquido turbulento, evitando el m´etodo de la formaci´ on de grumos y la p´erdida de s´ olidos pulverizados y dando como resultado composiciones de pasta dent´ıfrica de alta calidad; EE.UU. 4.701.319 describe una pasta dent´ıfrica que posee propiedades satisfactorias de estabilidad, viscosidad y elaboraci´on, conteniendo la pasta dent´ıfrica abrasivo, pol´ımero carboxivin´ılico, y un humectante de carragenano. Se comprender´ a que ´estos son s´olo unos cuantos ejemplos de composiciones de pastas dent´ıfricas o de dent´ıfricos en las cuales puede incorporarse un sac´ arido sulfatado, en particular sucralfato, de la manera descrita arriba para obtener las ventajas sorprendentes caracter´ısticas de la presente invenci´on, y que las personas expertas en la t´ecnica podr´ıan componer cualquier clase de composici´ on adecuada de pasta dent´ıfrica o de dent´ıfrico bas´ andose en referencias de la bibliograf´ıa tales como las dadas anteriormente y la informaci´ on espec´ıfica contenida en esta memoria acerca de maneras adecuadas para incorporar sac´aridos sulfatados, en particular sucralfato, en tales composiciones. La incorporaci´ on de sucralfato u otro sac´ arido sulfatado en una preparaci´on de pasta dent´ıfrica y otras preparaciones dentales u orales puede realizarse de muchas formas diferentes. A menudo, se preferir´a formar una suspensi´ on de sucralfato y combinar la suspensi´ on de sucralfato con los otros ingredientes de la preparaci´ on en forma de pasta. Alternativamente, el polvo de sucralfato seco puede mezclarse con los otros componentes 8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

14

de la preparaci´ on, sea primeramente con los constituyentes de la preparaci´ on secos y subsiguientemente con los constituyentes l´ıquidos o semi l´ıquidos de la preparaci´ on, o bien el polvo de sucralfato per se puede incorporarse en una preparaci´on acabada por lo dem´ as. En general, se prefiere que el polvo de sucralfato se a˜ nada junto con el material pulimentador o dent´ıfrico. Se ha establecido tambi´en, v´ease asimismo m´ as adelante, que el tama˜ no de las part´ıculas de sucralfato en una pasta dent´ıfrica es un factor importante. As´ı, se prefiere que al menos 95% en peso de sucralfato en la pasta dent´ıfrica tenga un tama˜ no de part´ıculas inferior a 250 µm. Un ejemplo adecuado de una pasta dent´ıfrica que contiene sucralfato ser´ıa una versi´ on modificada de una pasta de dientes comercialmente asequible con un contenido de sucralfato de 1 - 20% en peso, estando compuesta la parte de la pasta de dientes por los componentes siguientes (expresados como partes en peso): 10,1 partes de glicerina al 98% peso/peso; 0,35 partes de sodio - carboximetil - celulosa; 0,3 partes de sacarina s´odica; on 0,01 partes de TiO2 ; 58,5 partes de una soluci´ acuosa al 70% peso/peso de sorbitol; 3,0 partes de polietilenglicol 600; 0,4 partes de fluorofosfato de sodio; 0,1 partes de fluoruro de sodio; 0,004 partes de colorante azul, 18,0 partes de agente pulimentador de SiO2 ; 4,2 partes de agente espesante de SiO2 ultrafina (Tixosil); 0,1 partes de hidrogenofosfato de calcio dihidratado; 1,3 partes de una soluci´on al 90% de ´ester de alquil - C12 - C18 sulfato de sodio; 3,0 partes de agua, y 0,7 partes de agente aromatizante (tal como aromatizante de menta com´ un o menta verde). Un procedimiento general t´ıpico para fabricar productos dent´ıfricos que contienen sucralfato tales como una pasta de dientes consiste, en una primera etapa, en dispersar el agente gelificante en el humectante apropiado y mezclar, y a˜ nadir agua desionizada y edulcorante seguido por mezcla para formar una fase de gel; y luego, en una segunda etapa, a˜ nadir el material pulimentador junto con sucralfato a la fase de gel y mezclar para formar un producto homog´eneo y continuar la mezcla a vac´ıo; y finalmente, en una tercera etapa, a˜ nadir el agente tensioactivo y el aromatizante y mezclar a vac´ıo para obtener los productos acabados. En este procedimiento, la raz´on para a˜ nadir el sucralfato junto con el agente pulimentador es que la adici´ on anterior previa a la preparaci´on de la fase de gel puede crear una composici´on que sea demasiado espesa para una mezcla eficiente. A rengl´ on seguido de la preparaci´ on, el producto puede envasarse en un recietne adecuado tal como un envase presurizado o un tubo susceptible de aplastamiento, p.ej., de aluminio, plomo o pl´ astico. En relaci´on con esto, debe mencionarse que si bien la incorporaci´ on de sucralfato u otros sac´aridos sulfatados insolubles en agua o poco solubles en agua se realiza ´optimamente como se describe en esta memoria tomando en consideraci´on las propiedades f´ısicas y qu´ımicas del sac´arido sulfatado, en particular las consideraciones de tama˜ no de part´ıcula mencionadas a continuaci´ on, la incorporaci´ on de sac´aridos de octaquis

15

2 018 728

(hidrogenosulfato) de sacarosa en pastas de dientes o dent´ıfricos u otras preparaciones descritas en esta memoria ser´a por lo general extremadamente sencilla y ordinariamente consistir´a en la adici´on del sac´ arido sulfatado a la preparaci´ on o a constituyentes de la misma en forma seca o disuelta. Para ciertos fines, tales como “materiales de relleno de bolsas”, fijador de dentadura y otras preparaciones que deben permanecer durante per´ıodos prolongados en contacto con ´areas heridas o infectadas, la preparaci´ on es ventajosamente una que es capaz de adherirse a la enc´ıa, surco/bolsa periodontal, esmalte dental, dentina, cemento de la ra´ız o tejido soportante del diente al/a la que se aplica, con objeto de asegurar un contacto suficientemente ´ıntimo entre la sustancia activa y la superficie en cuesti´on durante un per´ıodo de tiempo suficiente para obtener una acci´on localizada eficaz del sac´arido sulfatado. Tales propiedades adhesivas pueden obtenerse por incorporaci´ on de, por ejemplo, materiales de peso molecular alto apropiados tales como pectina, gelatina y metilcelulosa en la preparaci´on, preferiblemente junto con un veh´ıculo l´ıquido no acuoso tal como un triglic´erido de cadena media, p.ej. un triglic´erido que comprende restos de ´acido con una longitud de aproximadamente 12 - 18 a´tomos de carbono. La preparaci´ on puede ser adicionalmente una que es biodegradable, lo que significa que es susceptible de degradarse en el cuerpo fuera del tracto digestivo. El material biodegradable presente en la preparaci´ on es uno que da lugar a productos de degradaci´on que se eliminan f´ acilmente del cuerpo por metabolizarse al nivel celular o por desintegrarse en componentes m´ as peque˜ nos que se eliminan por la v´ıa renal o se metabolizan en el h´ıgado, etc. Ejemplos de materiales biodegradables u ´tiles son pol´ımeros sint´eticos tales como poli(´ acido glic´ olico), poli(´ acido ac´etico), poli(´ acido l´ actico) o copol´ımeros de los mismos, policarbonatos, poliacetales, policetales, poliorto´esteres, etc, as´ı como pol´ımeros naturales tales como prote´ınas, p.ej. gelatina y col´ageno, o polisac´ aridos, p.ej. dextrano, agarosa, pectina, almid´ on, alginatos, a´cido hialur´ onico, etc. Se considera que la biodegradabilidad de la preparaci´on es particularmente ventajosa cuando la preparaci´on se halla en forma de una implantaci´ on periodontal, dado que esto obviar´ıa la necesidad de eliminar quir´ urgicamente la implantaci´ on una vez que se ha completado el tratamiento. Implantaciones periodontales pueden prepararse por moldeo, prensado, extrusi´ on, etc, de manera conocida per se, y subsiguientemente pueden conformarse en cualquier forma deseada tal como una pel´ıcula, hilo, cinta, cu˜ na o esponja. Las preparaciones para inserci´ on en bolsas periodontale se encuentran, sin embargo, preferiblemente en forma de una pasta o gel, una cantidad adecuada del (de la) cual se introduce en la bolsa por medio de un instrumento apropiado tal como una jeringuilla. Una goma de mascar se puede preparar por incorporaci´ on del sac´ arido sulfatado en una base convencional de goma de mascar que contiene chicle o un caucho sint´etico. An´ alogamente, pueden

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

16

prepararse tabletas masticables por composici´on del sac´arido sulfatado con uno o m´ as excipientes convencionales tales como sorbitol, goma de xantano, etc. El elemento farmacol´ogicamente activo en el sucralfato es problablemente la sal de sodio y/o potasio no complejada con aluminio del octaquis (hidrogenosulfato) de sacarosa. Dado que dicha sal es soluble en agua, parecer´ıa que un tama˜ no de part´ıcula peque˜ no deber´ıa ser un factor importante cuando se preparasen formulaciones del sucralfato poco soluble. Una forma de conseguir un tama˜ no peque˜ no de part´ıcula de sucralfato es por medio de aparatos de molienda, trituraci´on o desintegraci´on, p.ej. un molido de tres rodillos, en el que se muele el polvo de sucralfato, preferiblemente junto con un veh´ıculo l´ıquido adecuado que tenga una viscosidad adaptada para suspender eficazmente las part´ıculas finas resultantes, y preferiblemente una presi´ on de vapor relativamente baja a fin de que no se produzca una evaporaci´ on excesiva con aglomeraci´on resultante de las part´ıculas finas, tal como un polialcohol, por ejemplo glicerina o polietilenglicol. La preparaci´on resultante contendr´ a normalmente hasta 60 - 70% en peso de part´ıculas de sucralfato con un tama˜ no de part´ıcula aceptablemente uniforme de aproximadamente 5 - 10 µm o menos (para el 95% en peso del sucralfato), estando suspendidas las part´ıculas de un modo sustancialmente uniforme en el veh´ıculo. Tal pasta puede suspenderse luego adicionalmente en cualquier preparaci´on farmac´eutica adecuada utilizando m´etodos farmac´euticos bien conocidos. Otro punto de partida para una formulaci´ on de sucralfato de tama˜ no de part´ıcula peque˜ no en la “torta de filtraci´ on” de sucralfato, que consiste en sucralfato que contiene aproximadamente 50% en peso de agua, y con un tama˜ no de part´ıcula de aproximadamente 5 - 10 µm ´o menos. Este material puede mezclarse con, por ejemplo, un l´ıquido miscible con el agua que tenga una presi´ on de vapor relativamente baja, tal como glicerina, con objeto de impedir que se evapore el agua, y las part´ıculas de sucralfato retendr´ an su peque˜ no tama˜ no. Otro factor importante a tener en cuenta cuando se preparan formulaciones de sucralfato y otros sac´aridos sulfatados es la fuerte carga negativa de las sales de octaquis(hidrogenosulfato) de sacarosa, y probablemente de la mayoria de los sac´aridos sulfatados. El efecto farmacol´ ogico del sucralfato, las sales de actaquis(hidrogenosulfato) de sacarosa y otros sac´ aridos sulfatados depende probablemente de esta entidad cargada negativamente, y el efecto farmacol´ogico del f´ armaco puede reducirse por la presencia de iones mono - y divalentes cargados positivamente en el veh´ıculo. La preparaci´ on t´ opica a utilizar para el fin de la presente invenci´ on comprende generalmente el sac´arido sulfatado en una cantidad de 0,001 99%, t´ıpicamente 0,01 - 75%, m´ as t´ıpicamente 0,1 - 20%, especialmente 1 - 10% en peso de la preparaci´on total. En particular cuando el sac´ arido sulfatado es sucralfato, una concentraci´ on preferida del mismo en la preparaci´ on es a menudo de 0,5 - 50%, especialmente 0,5 - 25%, especialmente 1 - 15%, tal como 1 - 10%. Se aplica adecuadamente 1 - 10 veces al d´ıa, dependiendo del tipo y 9

2 018 728

17

la gravedad de estado a tratar. Las preparaciones para aplicaci´ on en las bolsas periodontales, sin embargo, se aplican preferiblemente a intervalos regulares durante el per´ıodo total del tratamiento. La preparaci´ on puede contener otros agentes activos distintos del sac´arido sulfatado, tales como antibi´ oticos, agentes antibacterianos o antimicrobianos, agentes antiv´ıricos, agentes antimic´oticos, agentes bacteriost´aticos (p.ej. sulfonamidas), agentes antis´epticos, desinfectantes anest´esicos o analg´esicos locales, agentes antiinflamatorios, agentes antineopl´ asticos y agentes anticaries (p.ej. fluoruro). Como se ha mencionado arriba, el sac´ arido sulfatado est´a indicado para uso en relaci´on con cualquier enfermedad o deficiencia dental que implique inicialmente colonizaci´on por bacterias, inflamaci´on y/o infecci´on de los dientes o del tejido soportante de los dientes. El sac´ arido sulfatado puede utilizarse, por consiguiente, para tratar o evitar la caries dental, la placa dental o los c´alculos, la gingivitis, periodontitis, alveolitis, pulpitis y osteomielitis. Adicionalmente, se ha demostrado que el sac´arido sulfatado puede ser u ´til para evitar heridas o resorci´ on o´sea post - extractivas, post - quir´ urgicas o post - traum´aticas, la irritaci´on prost´etica, irritaci´on, inflamaci´ on o infecci´on asociadas con la erupci´ on o la extracci´on dental, quistes y condiciones neopl´ asticas que se originen en el tejido soportante de los dientes, e infecciones orales bacterianas, mic´ oticas y v´ıricas, y se ha demostrado que es eficaz en el tratamiento de infecciones orales tales como Candida. La invenci´on se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes. Ejemplo 1 Se prepar´o una preparaci´on de pasta t´ opica para inserci´ on en bolsas periodontales y como fijador para dentaduras, a partir de los siguientes ingredientes: Sucralfato∗ Pectina Gelantina Carboximetilcelulosa Triglic´eridos de cadena media

30 10 10 10 60

g g g g g

Triglic´eridos de cadena media Aceite de coco hidrogenado

Sucralfato∗ Pectina Gelantina

10

10 g 10 g 10 g

15 g 15 g

∗

5

10

15

Proporcionado por Farmos Pharmaceutical, Finlandia, 95% en peso < 250 µm. El sucralfato finamente dividido se mezcl´ o a fondo con la pectina y la gelatina en forma finamente dividida. Los triglic´eridos de cadena media y el aceite de coco hidrogenado se a˜ nadieron al polvo resultante hasta obtener una consistencia adecuada semejante a una pasta y una dispersi´ on sustancialmente homog´enea de los componentes constituidos por part´ıculas. Ejemplo 3 Se dispuso una preparaci´ on de pasta t´ opica para inserci´ on en bolsas periodontales infectadas, a partir de los siguientes ingredientes: Sucralfato∗ Tetraciclina Acido hialur´ onico∗∗ Pectina Gelatina CMC Triglic´eridos de cadena media

20

25

∗

30

35

40

45

∗

Proporcionado por Abic Laboratories, Israel, en forma finamente dividida (tama˜ no de part´ıcula: 95% en peso < 250 µm). El sucralfato finamente dividido se mezcl´ o a fondo con los otros ingredientes en forma finamente dividida. Se a˜ nadieron los triglic´eridos de cadena media al polvo resultante hasta una consistencia adecuada semejante a una pasta y una dispersi´ on sustancialmente homog´enea de los componentes constituidos por part´ıculas. Ejemplo 2 Se dispuso una preparaci´ on de pasta t´ opica para inserci´ on en bolsas periodontales y como fijador para dentaduras, a partir de los siguientes ingredientes:

18

50

55

60

65

30 g 3g 0,3 g 10 g 10 g 10 g 60 g

Proporcionado por Farmos Pharmaceutical, Finlandia, 95% en peso < 250 µm. ∗∗ Obtenido a partir de cord´ on umbilical humano (Sigma) El sucralfato finamente dividido se mezcl´ o a fondo con los otros ingredientes en forma finamente dividida. Los triglic´eridos de cadena media se a˜ nadieron al polvo resultante hasta alcanzar una consistencia apropiada y una dispersi´ on sustancialmente homog´enea de los componentes constituidos por part´ıculas. Ejemplo 4 Se dispuso una preparaci´ on de gel t´ opica por mezcla de 15 g de polvo de sucralfato (proporcionado por Guilini Chemie, Alemania Occidental, 95% en peso< 250 µm) con 15 ml de HCl al 3%. La mezcla formaba un gel adhesivo transl´ ucido. Ejemplo 5 Se fabric´o una preparaci´on de gel t´ opico fundiendo 50 g de gelatina y mezcl´ andola con 20 g del mismo polvo de sucralfato empleado en el Ejemplo 4. Ejemplo 6 Se obtuvo una preparaci´on de pasta de dientes mezclando 15 g del mismo polvo de sucralfato utilizado en el Ejemplo 4, con 15 ml de glicerol y ajustando la pasta a la consistencia deseada por adici´on de glicerol al cabo de 2 d´ıas. Ejemplo 7 Se obtuvo una preparaci´on de pasta de dientes mezclando 10 g de sucralfato en polvo (proporcionado por Guilini Chemie, Alemania Occidental, 95% en peso< 250 µm) con 12 ml de agua. Esta mezcla se mezcl´o subsiguientemente con 12 g de una pasta de dientes que conten´ıa agente pulimentador [“Blue Mint” (Menta Azul) de Colgate]. Ejemplo 8 Se fabric´ o una preparaci´ on de pasta de dientes mezclando 10 g de polvo de sucralfato con 70 g de una base preparada previamente y que comprend´ıa:

2 018 728

19 Monofluorofosfato de sodio Fluoruro de sodio Sorbitol (soluci´ on al 70%) Di´oxido de silicio Glicerina (98%) Polietilenglicol (PEG 600) Lauril - fosfato de sodio Sacarina s´ odica Fosfato dic´ alcico Di´oxido de titanio Tixocil Aromatizante

0,38% 0,11% 58 % 18 % 10,1 % 3% 1,3 % 0,3 % 0,1 % 0,01% 4% 0,7 %

5

10

15

y ajustando la consistencia por adici´ on de agua destilada. Ejemplo 9 Se prepar´o una pasta de dientes mezclando: 20

Abrasivo de aluminio Agua est´eril Glicerina Sucralfato∗ Hidroxietilcelulosa (Natrosol 250M) Di - isoestearato de polietilenglicol 40 Aromatizante K91 - 4037 Sacarina s´odica

35 % 29,3% 22 % 10 % 1,4% 1% 1% 0,4%

∗ Sucralfato micronizado (10 um) proporcionado por Guilini Chemie, Alemania Occidental. Ejemplo 10 Se prepar´o una goma de mascar por calentamiento de una goma de mascar comercial a 100◦C y agitaci´ on posterior de 10% en peso de polvo de sucralfato en la base de goma fundida. La base de goma ten´ıa la composici´on siguiente:

Per´ oxido de hidr´ ogeno (s´ olido) Sorbitol Manitol Sacarina

5 285 7 0,7

mg mg mg mg

Se prepar´ o otra goma de mascar con sucralfato de la misma manera utilizando una goma a base de chicle, sorbitol, fosfato dic´ alcico y sacarina. Ejemplo 11 Ensayos cl´ınicos A) Se utiliz´ o una pasta de acuerdo con el Ejemplo 3 para tratar 10 casos de periodontitis acompa˜ nada por bolsas periodontales de 5 - 10 mm de profundidad, infectadas (es decir, que conten´ıan pus), por introducci´ on de la pasta en las bolsas mediante una esp´ atula, despu´es de rascar los c´alculos de la superficie de la ra´ız. La pasta se dej´ o en las bolsas durante una semana, despu´es de lo cual se repiti´o el tratamiento. En el examen efectuado 2 d´ıas despu´es del tratamiento inicial, ya no quedaba pus ni inflamaci´on alguna de la enc´ıa, y los pacientes no se quejaban de ning´ un dolor ni irritaci´ on. Se observ´ o que la profundidad de las bolas periodontales se hab´ıa reducido. Al cabo de 2 semanas, se observ´ o que los dientes moviles hab´ıan llegado a

25

30

35

40

45

50

55

60

65

20

fijarse m´ as firmemente en los alv´eolos y no hab´ıa s´ıntoma cl´ınico alguno de inflamaci´ on. Se lleg´o a la conclusi´ on de que esta preparaci´on de pasta es adecuada para tratar la enfermedad periodontal acompa˜ nada por bolsas periodontales infectadas y aflojamiento de los dientes afectados. La pasta adherente previene la infecci´on de la bolsa limpiada. B) Una pasta de acuerdo con el Ejemplo 1 se utiliz´o sustancialmente como se describe en A) con la excepci´on de que las bolsas periodontales tratadas no estaban infectadas, como se determin´ o por la ausencia de pus. Como en A), el n´ umero de pacientes tratados fue 10. Pasados unos pocos d´ıas, los s´ıntomas cl´ınicos de inflamaci´ on, hemorragia y edema hab´ıan desaparecido, la profundidad de las bolsas periodontales se hab´ıa reducido, los dientes tratados se hab´ıan inmovilizado, y ninguno de los pacientes hab´ıa experimentado efectos cl´ınicos secundarios del tratamiento. Dos semanas despu´es, las profundidades de las bolsas periodontales se hab´ıan reducido a´ un m´ as. Por tanto, se deduce que la pasta de acuerdo con el Ejemplo 1 es perfectamente adecuada para tratar las bolsas periodontales, tanto m´ as cuanto que las enc´ıas de los pacientes ya no eran dolorosas, por lo que pod´ıan reanudar el cepillado de sus dientes y mantener por lo dem´ as un nivel de higiene oral normal. C) Se utiliz´ o la preparaci´ on del Ejemplo 2 para tratar 24 casos de periodontitis en los que los pacientes ten´ıan bolsas periodontales de una profundidad de hasta 5 - 6 mm. Despu´es de la depuraci´ on y limpieza de los dientes, se inyect´o el gel en las bolsas periodontales por medio de una jeringuilla provista de una aguja roma. Cuando se examinaron 2 d´ıas m´as tarde, los pacientes no hab´ıan experimentado dolor alguno despu´es del tratamiento, y la inflamaci´ on de las enc´ıas se hab´ıa reducido en un grado observado normalmente s´olo al cabo de un tratamiento de varias semanas. D) Se utiliz´ o una pasta dent´ıfrica como la descrita en el Ejemplo 6 en el tratamiento de 100 casos de gingivitis por aplicaci´on cuidadosa, con y sin pulimentaci´ on y rascado profil´ acticos iniciales, de la pasta sobre el borde gingival durante aproximadamente 2 minutos utilizando un cepillo de dientes con cerdas blandas. Se repiti´ o este tratamiento dos o m´ as veces diariamente durante varias semanas (per´ıodo m´ aximo de tratamiento, 6 meses). En el examen efectuado al cabo de unos cuantos d´ıas, se observ´o una mucosa gingival casi sana, y 50 de los pacientes que utilizaron la pasta dent´ıfrica durante per´ıodos m´ as largos de hasta 6 meses no exhib´ıan ninguna de las manchas en los dientes y en la lengua asociadas con el uso de clorhexidina y antibi´ oticos. E) Pastas de dientes de acuerdo con el Ejemplo 7 y el Ejemplo 9 fueron utilizadas por 150 pacientes (75 pacientes para cada pasta de dientes) constante o intermitentemente durante per´ıodos de 3 a 12 meses (valor medio 6 meses), como tratamiento u ´ nico contra la gingivitis. Las pastas de dientes se utilizaron por la ma˜ nana y por la tarde, cepill´ andose el borde gingival horizontal11

21

2 018 728

mente con un cepillo de dientes de cerdas blandas. Se instruy´ o a los pacientes en el sentido de que no se enjuagaran la boca hasta un minuto depu´es del cepillado. Como tratamiento u ´nico, esto dio como resultado enc´ıas sanas sin hemorragia ni hinchamiento alguno, y se ha demostrado una reducci´ on acusada en los dep´ ositos subgingivales de placa y c´alculos, dando como resultado una fijaci´ on firma del borde gingival, y previniendo as´ı eficazmente a progresi´ on ulterior de la enfermedad periodontal. F) Otros 50 pacientes utilizaron la pasta de dientes del Ejemplo 9, pero que conten´ıa s´olo 2% de sucralfato en vez de 12% de sucralfato. La categor´ıa de los pacientes y el uso de la pasta dent´ıfrica fueron id´enticos a los del Ejemplo 11 E) mencionado anteriormente, y el efecto anti gingivitis fue el mismo, indicando que incluso una concentraci´ on baja de 2% de sucralfato en un dent´ıfrico parecer´ıa ser suficiente como tratamiento preventivo de la gingivitis. G) Se utilizaron pastas de acuerdo con el Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 como fijador de dentadura. Veinte pacientes con dentaduras superiores dif´ıciles utilizaron las pastas durante per´ıodos de hasta un a˜ no. Las pastas dieron como resultado una buena fijaci´ on de las dentaduras y han presentado las ventajas adicionales de ser ins´ıpidas, proporcionando un efecto de pegado de larga duraci´on (hasta 12 horas) y actuando como cierta clase de pasta absorbedora de choques, con muy poca irritaci´on de las enc´ıas y la mucosa. Las pastas se han empleado tambi´en como pegamento en dentaduras inmediatas (inmediatamente despu´es de la extracci´on de los dientes), y han dado lugar a una cicatrizaci´on muy r´ apida de las enc´ıas. H) La pasta del Ejemplo 2 y el gel del Ejemplo 4 se han utilizado en aproximadamente 20 casos de erupciones del tercer molar inferior, aplic´ andolas bajo la faldilla de la mucosa. Ambos han dado como resultado un efecto anti - inflamatorio satisfactorio, equivalente al efecto visto despu´es del uso de clorhexidina y antibi´ oticos tales como Nebaticina. I) La pasta del Ejemplo 2 se ha utilizado en 25 casos de extracciones del tercer molar inferior, aplicadas sobre una malla de gasa, y no se ha registrado incidencia alguna de alveolitis seca de los alve´ olos. J) Se llenaron jeringuillas de tipo impresi´ on con el gel del Ejemplo 5. Antes de su empleo, las no de jeringuillas se calentaron a 70◦C en un ba˜ agua, emple´andose el gel para rellenar bolsas periodontales. Se han tratado aproximadamente 10 pacientes, y el efecto ha sido satisfactorio, con un resultado anti - inflamatorio acusado y con la bolsa adecuadamente protegida contra la contaminaci´ on. K) Se utiliz´ o la preparaci´ on de gel del Ejemplo 4 en el borde gingival y se dej´ o durante 1 2 d´ıas, en 50 pacientes con gingivitis grave con hinchamiento y hemorragia, siendo incapaces por tanto los pacientes de mantener una higiene dental apropiada. Los pacientes fueron instruidos en el sentido de no cepillarse los dientes. El examen realizado un d´ıa despu´es mostr´o una notable cicatrizaci´on de la gingivitis, lo que hizo posible instituir el tratamiento dental pertinente sin malestar. El gel adquiere una consistencia semejante 12

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

22

al caucho y puede por tanto retirarse f´ acilmente cuando es necesario. L) El gel del Ejemplo 4 se ha empleado tambi´en sobre dentaduras como fijador, y en unos pocos casos se ha aplicado t´opicamente al a´rea infectada en el tratamiento de infecciones orales por Candida. Se ha utilizado tambi´en despu´es de cirug´ıa menor en la cavidad oral en aproximadamente 20 casos, aplic´andose al a´rea lesionada y proporcionando alivio del dolor y un efecto anti - inflamatorio y cicatrizante de la herida. Ejemplo 12 Para el tratamiento curativo de pacientes con bolsas periodontales profundas (m´ as de aproximadamente 5 mm), las cuales constituyen aproximadamente el 20% de todos los casos de periodontosis, es probablemente necesario disponer de un m´etodo de tratamiento que pueda eliminar la formaci´ on de la placa bacteriana subgingival y mantener la superficie dental libre de nueva formaci´on de placas durante un per´ıodo de tiempo que sea suficientemente largo para permitir que el tejido gingival se normalice y el epitelio de contacto se cree de nuevo y se fije al diente. Para este fin, se ha desarrollado un sistema especial de limpieza basado en un Odontoson ultras´onico modificado (3 N Special, Lennart Goof A/S, Usserφ Mφlle, 2990 Hφrsholm, Dinamarca). El aparato se ha modificado poniendo un tubo inyector de agua casi paralelo a la aguja ultras´onica, de tal manera que la corriente del chorro de agua se dirige allado de la aguja ultras´onica, golpeando la punta de la aguja. Con esta disposici´on, es posible dirigir tanto la aguja ultras´ onica como la corriente del chorro de agua simult´aneamente a la bolsa periodontal. El efecto combinado de la aguja ultras´ onica que se desplaza cuidadosamente sobre la superficie de la bolsa y la superficie del diente mientras que el agua choca en´ergicamente con la punta de la aguja ha resultado muy eficaz para eliminar la placa bacteriana de la superficie de los dientes. La cantidad de agua necesaria es aproximadamente 30 - 50 ml por minuto. El efecto limpiador se mejora significativamente a˜ nadiendo sucralfato en una concentraci´on de aproximadamente 0,1 - 1% en peso al agua fluyente. La adici´on de sucralfato retarda tambi´en significativamente la formaci´on de nueva placa bacteriana, y es u ´til para orientar al dentista cuando se est´a eliminando la placa subgingival, en el sentido de que el agua deja de formar espuma cuando la placa se ha eliminado por completo. Seis pacientes con parodontitis avanzada y bolsas periodontales de una profundidad de 8 12 mm se trataron con el sistema limpiador mencionado arriba. Se a˜ nadi´ o al agua fluyente 0,1% en peso de sucralfato, en forma de Antepsin Granulate, Farmos. Este tratamiento se repiti´ o a intervalos apropiados durante hasta 4 semanas. En los seis casos hubo una cicatrizaci´on casi completa de la deficiencia periodont´otica. Otros seis pacientes con el mismo grado de parodontitis sufrieron la misma limpieza de las bolsas periodontales seguida por inyecci´on de una pasta de sucralfato (Ejemplo 2) utilizando una jeringuilla con aguja roma. Al cabo de 7 a 14 d´ıas, las bolsas periodontales profundas hab´ıan desaparecido

23

2 018 728

pr´ acticamente y los pacientes se clasificaron como notablemente mejorados con respecto a la parodontitis. Los s´ıntomas y signos de inflamaci´on hab´ıan desaparecido por completo, y en un seguimiento hasta pasados 4 meses, no se apreci´ o s´ıntoma alguno de reaparici´ on de la parodontitis. Ejemplo 13 Se ha demostrado que el sucralfato es altamente eficaz como agente anti - inflamatorio y moderadamente eficaz como agente reductor de la placa cuando se utiliza como colutorio. En un estudio en que intervinieron 13 adultos (de 19 - 46 a˜ nos de edad) se utiliz´ o una suspensi´ on acuosa al 2% en peso de sucralfato 2 - 3 veces al d´ıa como colutorio durante un per´ıodo de 12 d´ıas. No se permiti´o ninguna otra higiene oral durante este per´ıodo de ensayo. Antes de iniciarse el estudio, se pulimentaron los dientes de los participantes y se comprob´o que ninguno de los participantes presentaba gingivitis ni c´ alculos graves. Las personas sometidas al ensayo recibieron 200 ml de colutorio aromatizado con menta com´ un, y se les instruy´o a fin de que se enjuagasen la boca con 10 ml 2 ´o 3 veces al d´ıa. Al comienzo del estudio y pasados 8 y 12 d´ıas, se efectu´ o el control de la placa con Diaplak, y se control´o la hemorragia gingival utilizando una sonda periodontal para investigar el orificio de la grieta gingival. Ninguna de las personas sometidas al ensayo sinti´ o malestar alguno durante el per´ıodo de ensayo, y ninguna experiment´ o hedor bucal. Los resultados siguientes resumen las medidas del ´ındice gingival (Lφe, 1967, J. Periodont. 38: 38 - 44), y el ´ındice de placa evaluados de acuerdo con el m´etodo de Bay y Ainemo. El ´ındice medio de placa antes del comienzo y antes de la pulimentaci´on era 0,69 y 1,17 respectivamente, indicando un incremento muy peque˜ no en el registro de la placa dental durante el per´ıodo de ensayo. El estado de las enc´ıas al cabo de 12 d´ıas de utilizaci´ on del sucralfato como colutorio como u ´ nico medio de higiene oral era perfecto, sin s´ıntomas alguno de comienzo de cambios inflamatorios, y el registro gingival era 0 para la totalidad de las 13 personas sometidas al ensayo. Las personas que fumaban desarrollaron manchado de los dientes, pero aparte de este manchado no se observ´ o efecto secundario alguno. Por la experiencia anterior, se sabe que la retirada de todos los procedimientos mec´anicos de higiene oral en individuos con enc´ıas sanas durante un per´ıodo de 2 - 4 semanas dar´ a como resultado una gingivitis cl´ınicamente detectable. Sobre esta base, se puede llegar a la conclusi´ on de que la administraci´ on t´ opica de sucralfato en la boca ejerce un efecto beneficioso, en el sentido de que el sucralfato es capaz de evitar eficazmente el desarrollo de la gingivitis. Ejemplo 14 Comparaci´ on estad´ıstica por doble ciego de un dent´ıfrico de sucralfato contra un dent´ıfrico de clorhexidina (testigo activo), y un dent´ıfrico de gel azul con menta (testigo pasivo), en adultos con gingivitis moderada. El objeto de este estudio fue comparar el efecto de un dent´ıfrico con 10% de sucralfato (Ejemplo 9) sobre la gingivitis y placa establecida con gel azul con menta (testigo negativo),

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

24

y un dent´ıfrico de CorsodylR Gel (testigo positivo, clorhexidina al 10%). Los participantes se seleccionaron entre pacientes que asist´ıan a una consulta dental general. Cuarenta y ocho (48) individuos que cumpl´ıan los criterios de inclusi´ on se asignaron aleatoriamente a uno de los tres grupos. Se instruy´ o a los individuos participantes en el sentido de utilizar exclusivamente el dent´ıfrico y el cepillo de dientes (oral BR 35) asignados, empleando suficiente pasta para cubrir la cabeza del cepillo y cepillarse durante un minuto por la ma˜ nana y por la noche, y no utilizar ning´ un otro procedimiento de higiene oral. Los participantes no recibieron profilaxis alguna antes del comienzo de la prueba. Sistema de evaluaci´on Se evaluaron los 6 dientes siguientes: 6+, 2+, +4, 4 - , - 2, - 6. Se registr´o el hinchamiento en la papila gingival en relaci´ on mesial con los dientes. Se evalu´ o el ´ındice gingival (GI, del ingl´es “gingival index”) de 0 a 3 utilizando el ´ındice GI de Quikly - Hein, y el ´ındice de placa (PI, del ingl´es “plaque index”) se evalu´o de 0 a 5. Las bolsas se midieron mediante sondas. Para cada diente, la medici´on con sonda se realiz´ o empleando 3 registros bucales (distal, midal y mesial) y un registro oral (midal). La placa se evalu´o utilizando la modificaci´on de Lambster del ´ındice de placa Quigley - Hein despu´es de revelar los dientes con Diaplak (eritrosina). Las cifras que se muestran a continuaci´ on son la suma de la totalidad de las 24 medidas para cada ´ındice. Se utiliz´ o el procedimiento descrito arriba en ex´amenes al cabo de tres (3) semanas y seis (6) semanas. Resultados Los registros constitutivos de la l´ınea base, obtenidos en la primera visita respecto a hinchamiento, gingivitis, placa y profundidades de bolsas demostraban que la totalidad de los 48 pacientes presentaban ligeras modificaciones inflamatorias y gingivitis moderada. En cada uno de los ex´ amenes realizados al cabo de tres semanas y de seis semanas, se evalu´o el efecto de los dent´ıfricos de ensayo sobre 37 pacientes. El efecto sobre la gingivitis y la formaci´on de placa, respectivamente, se expresa como el cambio en el ´ındice gingival (GI) y el ´ındice de placa (PI) (calculados como post/pre x 100) durante el per´ıodo de ensayo. El efecto obtenido en el primer per´ıodo de tres semanas se calcula para los pacientes asistentes a la visita de la tercera semana, y correspondientemente, el efecto para el per´ıodo de seis semanas se calcula para los pacientes asistentes a la visita de la sexta semana. Las Tablas 1 y 2 dan los valores medios para los tres grupos.

(Ver la tabla 1 en la p´ agina siguiente)

65

13

2 018 728

25

Tabla 3 (Continuaci´ on) Evaluaciones de sabor, manchado y hemorragia

Tabla 1 Indice Gingival (GI) Medio

0 - 3 semanas: 0 - 6 semanas:

PlaPla

Clorhexidina

Sucralfato

109% 110%

101% 100%

88% 90%

Tabla 2 Indice de Placa (PI) Medio PlaPla

Clorhexidina

26

N´ umero de pacientes

5

10

15

Sucralfato

Hemorragia: Menos Hemorragia: Sin cambio Hemorragia: M´ as

PlaPla

Clorhexidina

Sucralfato

3

1

4

11

11

6

1

0

0

20

0 - 3 semanas: 0 - 6 semanas:

91% 94%

71% 84%

83% 92% 25

La aceptabilidad y el efecto de la pasta de dientes se evaluaron preguntando a los pacientes en la visita de la tercera semana acerca del sabor, manchado de los dientes y tendencia a la hemorragia gingival durante el cepillado. Los resultados se muestran en la Tabla 3. Tabla 3 Evaluaciones de sabor, manchado y hemorragia

30

35

N´ umero de pacientes 40

PlaPla

Sabor: Bueno Sabor: Medio Sabor: Malo Manchado: Menos Manchado: Sin cambio Manchado: M´ as

Clorhexidina

Sucralfato 45

9

0

6

6

2

4

0

10

0

0

1

2

13

2

8

2

9

0

50

55

60

65

14

Conclusi´on La clorhexidina ten´ıa alg´ un efecto sobre la formaci´on de placa, y en la visita de la tercera semana del ´ındice de placa para la clorhexidina se redujo al 71% de los valores encontrados para la l´ınea base. La clorhexidina no proporcionaba reducci´ on alguna en el ´ındice gingival. El dent´ıfrico de sucralfato exhib´ıa un efecto beneficioso moderado pero consistente sobre las enc´ıas. Durante las tres primeras semanas del per´ıodo de ensayo, el ´ındice gingival con sucralfato se redujo desde un valor medio de 1,23 a un valor medio de 1,08, lo que indicaba que la mayor parte de los puntos de hemorragia hab´ıan desaparecido. Se exhib´ıa tambi´en cierto efecto del sucralfato sobre la formaci´on de placa. El dent´ıfrico de sucralfato era generalmente muy bien aceptado. Se evalu´ o como de sabor satisfactorio y algunas de las personas sometidas al ensayo informaron en el sentido de que produc´ıa menos hemorragias. Casi todos los pacientes se mostraron positivos con respecto al uso continuado del dent´ıfrico de sucralfato. Unos pocos pacientes informaron espont´ aneamente que el dent´ıfrico de sucralfato ten´ıa un efecto beneficioso sobre las manchas producidas por el tabaco. Casi un´ animemente, se consign´o que la clorhexidina ten´ıa un sabor desagradable y daba lugar a manchado de los dientes, conduciendo a cuatro de las diecis´eis personas objeto del ensayo que usaban clorhexidina a interrumpir el ensayo. Con pocas excepciones, los individuos que utilizaron clorhexidina no continuar´ıan empleando este dent´ıfrico de ensayo.

27

2 018 728

REIVINDICACIONES 1. Un m´etodo para producir una preparaci´ on t´ opica para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades o deficiencias de los dientes o del tejido soportante de los dientes, caracterizado porque comprende, para la producci´ on de una composici´on de pasta dent´ıfrica, dispersar sucralfato en un l´ıquido no acuoso, tal como glicerina, y luego mezclar el sucralfato disperso con una composici´on de pasta dent´ıfrica convencional que comprende, por ejemplo, di´ oxido de titanio y, opcionalmente, agentes de sabor y pulimento, o combinar una sal de octaquis sacarosa, tal como la sal de sodio o potasio de octaquis sacarosa, con una composici´ on de pasta dent´ıfrica convencional que comprenda, por ejemplo, di´ oxido de titanio y, opcionalmente, agentes de sabor y pulimento; para la producci´ on de una preparaci´ on de pasta t´ opica, mezclar sucralfato o una sal de octaquis sacarosa, tal como la sal de sodio o potasio de octaquis sacarosa, con un agente adhesivo, tal como pectina, gelatina o metilcelulosa, y un veh´ıculo l´ıquido no acuoso, tal como un triglic´erido de cadena media, para la producci´ on de una preparaci´on de gel, mezclar sucralfato o una sal de octaquis sacarosa, con un a´cido, tal como a´cido clorh´ıdrico, y, opcionalmente, un agente adhesivo, tal como pectina, gelatina o metilcelulosa; para la producci´ on de una goma de mascar, mezclar sucralfato o una sal de octaquis sacarosa, tal como la sal de sodio o potasio de octaquis sacarosa, con una base de goma de mascar que comprenda, por ejemplo, chicle o un caucho sint´etico, y agentes edulcorantes, tal como sorbital, manitol o sacarina; y, para la producci´on de un colutorio, preparar una soluci´on o suspensi´on de sucralfato o una sal de octaquis sacarosa, siendo el veh´ıculo agua o una mezcla de agua y un alcohol, y, opcionalmente, un agente tensioactivo no i´ onico, ajust´ andose el pH de cada una de las preparaciones mencionadas dentro del intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 8. 2. Un m´etodo para producir una composici´ on de pasta dent´ıfrica, una preparaci´ on de pasta t´ opica, una preparaci´ on de gel, una goma de mascar o un colutorio de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque el sucralfato o la sal de octaquis sacarosa, tal como la sal de sodio o potasio de octaquis sacarosa, se a˜ nade en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20% en peso. 3. Un m´etodo para producir una preparaci´ on de pasta t´ opica o una preparaci´ on de gel de acuerdo con la reivindicaci´on 1, caracterizado porque se obtiene una preparaci´ on adaptada para ser retenida en la cavidad oral.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

28

4. Un m´etodo para producir una composici´ on de pasta dent´ıfrica, una preparaci´ on de pasta t´ opica, una preparaci´ on de gel, una goma de mascar o un colutorio de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque se formula adicionalmente la preparaci´on con un polisac´ arido no sulfatado, tal como a´cido hialur´ onico. 5. Un m´etodo para producir una composici´ on de pasta dent´ıfrica, una preparaci´ on de pasta t´ opica, una preparaci´ on de gel, una goma de mascar o un colutorio de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque se proporciona a la preparaci´on una consistencia fluida, semifluida, semis´ olida o s´ olida. 6. Un m´etodo de acuerdo con la reivindicaci´on 5, caracterizado porque se formula la preparaci´on de modo que sea capaz de adherirse a los dientes o al tejido soportante de los dientes sobre los cuales se aplica. 7. Un m´etodo para producir una composici´ on de pasta dent´ıfrica, una preparaci´ on de pasta t´ opica, una preparaci´ on de gel, una goma de mascar o un colutorio de acuerdo con la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque la preparaci´ on obtenida es parcial o totalmente biodegradable. 8. Un m´etodo de acuerdo con la reivindicaci´on 1, caracterizado porque la enfermedad se selecciona dentro del grupo constituido por caries dental, placa dental, gingivitis, periodontitis, alveolitis, pulpitis, osteomielitis, heridas postextractivas o postquir´ urgicas, erupci´on de los dientes, resorci´on o´sea, irritaci´on prost´etica, quistes o neoplasmas originados en el tejido soportante de los dientes, e infecciones orales bacterianas, mic´ oticas y v´ıricas. 9. Un m´etodo para producir una composici´on de pasta dent´ıfrica, una preparaci´ on de pasta t´ opica, una preparaci´ on de gel, una goma de mascar o un colutorio de acuerdo con la reivindicaci´on 1, caracterizado porque se formula la preparaci´ on en forma de una soluci´ on, suspensi´ on, ung¨ uento, pasta, polvo, gel, crema, fijador dental, implante periodontal, goma de marcas, tabletas masticables, tabletas efervescentes o pastillas en forma de rombos. 10. Un m´etodo para producir una composici´on de pasta dent´ıfrica, una preparaci´ on de pasta t´ opica, una preparaci´ on de gel, una goma de mascar o un colutorio de acuerdo con la reivindicaci´on 1, caracterizado porque la preparaci´ on se formula con uno o m´ as agentes activos adicionales seleccionados entre antibi´oticos, agentes antibacterianos o antimicrobianos, agentes antiv´ıricos, agentes antimic´oticos, agentes bacteriost´aticos, agentes antis´epticos, desinfectantes, anest´esicos o analg´esicos locales, agentes antiinflamatorios, agentes antineopl´asticos y agentes anticaries.

60

65

15