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CASO CLÍNICO Disgenesia gonadal mixta. José Landaeta1, Ricardo Valdivieso2, María E Rincón3, Indira Durán4 RESUMEN

ABSTRACT

La Disgenesia Gonadal Mixta (DGM); es un desorden de la diferenciación sexual (DDS) caracterizado por presencia de tejido testicular inmaduro ò disgenètico de un lado y estría gonadal contralateral, con frecuencia asociado a un mosaico cromosómico tipo 45 X / 46XY. Representa la segunda causa de genitales ambiguos en neonatos después de la hiperplasia suprarrenal congénita y se caracteriza por presentar talla baja y estigmas turnerianos en la infancia y amenorrea primaria en la adolescencia. Se debe diagnosticar tempranamente ya que frecuentemente se asocia a malignización de las gónadas en relación a la presencia de un cromosoma “Y” en alguna de las líneas celulares de la persona afectada. Se reporta el caso de una lactante de 11 meses de edad referida a la consulta de ginecología infanto juvenil del Instituto Docente de Urología en Valencia estado Carabobo por presentar genitales ambiguos desde el nacimiento. Se describen las características al examen físico y el enfoque clínico y terapéutico, haciendo énfasis en los métodos diagnósticos de laboratorio, los hallazgos a la laparoscopia y de la biopsia gonadal. Encontrándose a la evaluación laparoscópica: útero central, testículo derecho y estría gonadal izquierda, la biopsia gonadal reportó presencia de túbulos seminíferos prepuberales y el cariotipo gonadal (método de hibridación fluorescente in situ ò método de FISH) reportó cariotipo 45X/46XY, realizándose posteriormente la gonadectomìa bilateral y la clitoroplastia reductora. Se concluye, la DGM representa una emergencia médica y social debido a la presencia de genitales ambiguos al nacer y el riesgo de malignización futura de las gónadas y su manejo clínico y terapéutico deben ser siempre interdisciplinarios. Palabras clave: Disgenesia gonadal mixta; ambigüedad genital, cariotipo gonadal, método de FISH, estría gonadal, biopsia gonadal.

1

Ginecólogo Infanto Juvenil. Profesor asociado, Departamento Clínico Integral del Norte. Universidad de Carabobo. Instituto Docente de Urología. Valencia, Estado Carabobo.

2

Cirujano General Laparoscopista. “Centro Policlínico Valencia”. Valencia, Estado Carabobo.

3

Cirujano Urólogo. “Instituto Docente de Urología”. Valencia, Estado Carabobo.

4

Endocrinólogo Pediatra. “Centro Valencia”. Valencia, Estado Carabobo.

Policlínico

Autor de correspondencia: José Landaeta E-mail: [email protected] Recibido: 27-11-2014

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Aprobado: 04-03-2015

Mixed gonad dysgenesis. The Mixed Gonadal Dysgenesis (MGD) is a disorder of sex development characterized for presence of immature or dysgenetic testicular tissue and contralateral streak gonad frequently associated to chromosome mosaic type 45X/46XY and genital ambiguity. This condition represents the second cause of ambiguous genitalia in neonates after congenital adrenal hyperplasia; characterized by short stature, turner`s stigmata in infancy and primary amenorrhea in adolescence. It should be diagnosed early due to risk of malignant transformation of gonads by the presence of Y chromosome in cell lines of the affected patiens. We report the case of a female infant of 11 motnhs old referred to gynecological pediatric consult of the Instituto Docente de Urologia in Valencia, Carabobo showing genital ambiguity since birth. Characteristics from the physical examination, clinical and therapeutic approach, with emphasis on the laboratory diagnostic methods, laparoscopy finding and gonadal biopsy are described. The laparoscopy evaluation revealed central uterus, right testicle and left gonadal streak. The gonadal biopsy reported the presence of prepuberal seminiferous tubules and the gonadal karyotype (FISH method) reported 45X/46XY; subsequently deciding bilateral gonadectomy and clitoroplasty. In conclusion, MGD represents a social and medical emergency due to the presence of ambiguous genitalia and the risk of future malignant transformation of the gonads. The clinical and therapeutic management should always be interdisciplinary. Key Words: Mixed gonadal dysgenesis, genital ambiguity, gonadal karyotype, FISH method, streak gonad, gonadal biopsy.

INTRODUCCIÓN El inicio de la sexualidad humana comienza durante la fecundación, con el establecimiento del sexo genético; seguido de una etapa indiferente del desarrollo gonadal caracterizada por la presencia de una gónada totipotencial cuya diferenciación empieza aproximadamente a la séptima semana de vida intrauterina (1,2). Ésta, bajo la influencia de una carga genética (sexo cromosómico) dará lugar a una gónada masculina por la acción del factor determinante testicular (TDF) que reside en el brazo corto del cromosoma Y (2-4) y su proteína el gen SRY (región determinante sexual) este último representa un factor inductor en el desarrollo del futuro testículo, el cual va a tener su expresión sobre las crestas gonadales sexualmente indiferenciadas generando así la expresión masculina de las células germinales a células de Sèrtoli; esta proteína (SRY) junto a otros factores celulares son necesarios para una adecuada diferenciación testicular y su presencia es indispensable en la determinación sexual testicular (4).

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Disgenesia gonadal mixta

Por otra parte, en ausencia de inductores del desarrollo testicular; la gónada indiferente se inclinara hacia la formación de una gónada femenina (sexo gonadal); al mismo tiempo, la presencia de dos cromosomas X favorecerá la posterior migración de células germinales al ovario (2,3). El término disgenesia gonadal se aplica a la alteración de la gónada fetal (4,5). Esta condición abarca un amplio espectro de alteraciones cromosómicas y estructurales con expresión en la morfogénesis ovárica y testicular y un amplio espectro clínico que va desde manifestaciones clínicas propias del Síndrome de Turner (ST) y sus variantes (mosaicos genéticos) con presencia de tejido fibroso gonadal bilateral (estrías gonadales), pasando por la disgenesia gonadal pura (DGP) 46XX ó 46XY, el hermafroditismo verdadero con presencia mayoritaria de tejido ovotesticular uni o bilateral, hasta la presencia de asimetría gonadal como ocurre en la disgenesia gonadal mixta (DGM) (5-8). La DGM corresponde a una entidad clínica caracterizada por alteraciones cromosómicas, fenotípicas y gonadales con expresión clínica variable. Estadísticamente su incidencia es desconocida y representa la segunda causa de ambigüedad genital al nacer después de la hiperplasia suprarrenal congénita (6,7). Esta entidad está caracterizada por pacientes que cursan habitualmente con genitales externos ambiguos al momento del nacimiento, generalmente presentan como cariotipo un mosaico genético: 45X/46XY, siendo menos frecuente un cariotipo 46XY; a nivel gonadal presentan por un lado tejido fibroso en bandeleta ó estría gonadal y por el otro un testículo disgenético, habitualmente presentan derivados de los conductos de Muller (útero, vagina y trompas) esto último atribuible a la poca producción de testosterona de origen testicular y a la imposibilidad de producir AMH (3-5). En cuanto al fenotipo los estigmas turnerianos como pterigium colli, hipertelorismo mamario, tórax en escudo, implantación baja del cabello frontal y nucal y de pabellones auriculares, así como pliegue epicántico, entre otros, pueden estar o no presentes al momento del nacimiento o desarrollarse a lo largo del período de la infancia e incluso en algunos casos al comienzo de la adolescencia cuando consultan por talla baja, infantilismo genital y amenorrea primaria (9). Ante la presencia de desórdenes en el desarrollo sexual es indispensable un correcto y temprano abordaje clínico y terapéutico, no solo por las implicaciones sociales y sicológicas que trae consigo la presencia de genitales externos ambiguos en el recién nacido, sino por la posibilidad de malignización gonadal asociada a la presencia de un cromosoma “Y” en alguna de sus líneas celulares como ocurre en la DGM (913), asociándose a tumores gonadales de la línea celular germinal tipo gonadoblastoma o disgerminoma entre otros, de aquí la importancia en hacer énfasis en el diagnóstico temprano de esta patología gonadal (6-8)

el nacimiento; se describen y se discuten las características al examen físico así como también el enfoque clínico y terapéutico, haciendo énfasis en los métodos diagnósticos de laboratorio, los hallazgos a la laparoscopia y de la biopsia gonadal bilateral. DESCRIPCIÓN DEL CASO Se trata de lactante fenotípicamente femenina de 11 meses de edad, referida y procedente de la consulta de endocrinología pediátrica como trastorno de la diferenciación sexual para evaluación ginecológica por presentar genitales ambiguos. Antecedentes neonatales: producto de II gestas, embarazo único de 37 semanas controlado, clínicamente a término al momento del nacimiento, embarazo interrumpido por pre eclampsia grave con peso de 2.625 g y una talla de 51 cm al nacer, la madre niega haber ingerido alguna sustancia con efecto androgenizante (barbitúricos, esteroides anabolizantes, etc.) durante la gestación. La evaluación clínica y el examen físico en consulta ginecológica infanto juvenil a la edad de 11 meses, reveló: percentil de talla 75; percentil de peso 50; ausencia de estigmas turnerianos, abdomen globoso no doloroso y blando, palpándose en región inguinal derecha tumoración blanda de consistencia renitente, dolorosa a la palpación profunda y de bordes imprecisos. Al examen ginecológico: mamas estadio de botón mamario bilateral (escala de maduración de Marshall y Tanner II), ausencia de vello púbico (pubarca I), aspecto de genitales externos ambiguos a la inspección con clítoris hipertrófico de 3 x 1,5 cm, prepucio redundante, formaciones labio escrotales fusionadas, vacías y sin contenido gonadal a la palpaciòn; al retraer prepucio y elevar el clítoris digitalmente se evidencia orificio correspondiente a vestíbulo vaginal estrecho en región perineal a través del cual se evidencia independencia urogenital (orificios uretral y vaginal por separado); ano tónico y en normoposición (Figura 1). Figura 1. Genitales externos ambiguos; obsérvese clítoris y glande hipertróficos con prepucio redundante e independencia urogenital.

Se presenta el caso de una lactante de 11 meses de edad referida a la consulta de ginecología infanto juvenil ubicada en el Instituto Docente de Urología (IDU) en Valencia, estado Carabobo por presentar genitales externos ambiguos desde

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José Landaeta, Ricardo Valdivieso, María E Rincón, Indira Durán

Laboratorio Neonatal: (sangre venosa) perfil metabólico: biotinidasa: 209,9 U (VR:32-388); galactosa: 2,3 mg / dcl (VR:2,2), IRT: 5,2 ng/ (VR: