SIMPOSIO DE ACNE Y BARRERA CUTANEA STIEFEL QUE HAY DE NUEVO EN ACNE. Epidemiología y calidad de vida en acne Dr. David Eduardo Poletti – México Resistencia bacteriana en acne. Es importante? Dr. Ricardo Pérez – Alfonso – Venezuela La resistencia bacteriana consiste en una respuesta deficiente, en el tratamiento del acné, frente al uso de antibióticos, consecuencia de cepas resistentes de P. acnes. Los primeros reportes fueron hechos en 1983, constituyendo en la actualidad un problema global y una causa importante de fracaso terapéutico en el tratamiento de pacientes con acné. El P. acnes cumple un rol muy importante junto a la cornificación ductal, en la etipopatogenia del acné. Existe una relación entre la producción sebácea y los niveles de P. acnes, siendo el sebo un sustrato para su crecimiento. El P. acnes secreta enzimas lipasas y hialuronidasa, que actúan como quimioatrayentes de PMN y monocitos. Estas lipasas hidrolizan ácidos grasos libres desde los triglicéridos, con gran poder proinflamatorio. La resistencia bacteriana es frecuente con eritromicina y clindamicina tópica y menos frecuente con tetraciclinas vía oral. La resistencia múltiple, tanto a tetraciclinas, eritromicina y clindamicina es frecuente. Los prolongados tratamientos antibióticos vía sistémica o tópica condicionan una mayor posibilidad de resistencia bacteriana. Es muy importante tomar en cuenta que la resistencia puede diseminarse de persona a persona por transferencias de cepas resistentes por contacto. Cuando se sospecha resistencia bacteriana debe cambiarse la vía de administración, de terapia tópica con clindamicina o eritromicina a tetracilinas; cambio a otro antibiótico de la misma clase o diferente, siendo necesarias dosis más altas; cambio a una formulación combinada con otro agente, como peróxido de benzoilo o tretinoina. El uso de tratamientos combinados con preparados que contienen un antibiótico y otro componente no antibiótico han sido preconizados como una alternativa de tratamiento en la prevención y manejo de resistencia. Hay dos formulaciones básicas de este tipo: un antibiótico (eritromicina, clindamicina) combinado con peróxido de benzoilo con amplia acción bactericida ó un antibiótico combinado con un retinoide . La combinación de peróxido de benzoilo permite una acción bactericida inicial sin considerar si las cepas son sensibles o resistentes y una acción antibiótica inhibitoria secundaria . El peróxido de benzoilo es igualmente activo contra cepas susceptibles y resistentes. El peróxido de benzoilo es el mejor compuesto para el manejo y prevención de la resistencia bacteriana. La isotretinoina vía oral reduce dramáticamente el número de P. acnes resistentes. 142 Combinaciones en el tratamiento del acne Dr. Elkin Peñaranda – Colombia RESUMEN ENVIDO POR LA DRA. ANGELA ZULUAGA TERAPIA TÓPICA COMBINADA PARA EL ACNE Angela Zuluaga de C Introducción El acné es una patología inflamatoria de la unidad pilo sebácea de cara, cuello y espalda. Es la enfermedad cutánea más frecuente y afecta alrededor del 80% de la

población joven. (1) Patogénesis En su patogénesis están implicados varios factores (Fig 1). Hay un trastorno en la queratinización folicular que favorece su taponamiento y como consecuencia, la formación del comedón. Los andrógenos aumentan la producción de sebo, Propionibacterium acnes prolifera en ese medio rico en lípidos, liberando mediadores pro-inflamatorios y favoreciendo la aparición de pápulas, pústulas, nódulos y quistes. (2) FIGURA 1 PATOGENESIS DEL ACNE Tomado de referencia 2 Tratamientos tópicos más usados Los antibióticos (eritromicina, clindamicina y tetraciclinas) se han usado para disminuir la población de bacterias. Recientes estudios han confirmado que además tienen efecto antinflamatorio e inmunomodulador, con inhibición de la quimiotaxis, disminuyen la producción de ácidos grasos libres y las lipasas por P. acnes. El uso de 143 antibióticos tópicos como monoterapia, principalmente la eritromicina, ha llevado a la aparición de cepas de P. acnes y Staphylococcus epidermidis resistentes. (3,4,5) El Peróxido de benzoilo (PB) comenzó a usarse desde la década de los sesentas y actualmente es el agente tópico más usado para el tratamiento del acné, en concentraciones de 2,5-5 y 10%. Penetra el estrato corneo donde se desdobla en peroxido de hidrógeno y ácido benzóico, este último el metabolito inactivo. Es un potente generador de radicales libres que oxidan las proteínas de las membranas de las células bacterianas, causando su muerte. Tiene también actividad antinflamatoria. No parece tener efecto sobre el sebo y tiene un leve poder comedolítico. Como efecto secundario es irritante y puede causar dermatitis de contacto. Decolora la ropa y el cabello (3,4,5) Los retinoides se han usado para normalizar la queratinización folicular, facilitando el drenaje y evitando la formación del comedón. Adicionalmente se han reportado efectos inmunomoduladores y antinflamatorios por inhibición de la expresión del receptor “tolllike”, estimulan la liberación de la IL-5 e inhiben el IFN-gama. Han sido prescritos por más de 30 años y el primer agente tópico fue la tretinoina. Dentro de esta primera generación de retinoides está incluido el retinaldehido y la isotretinoina. . más recientemente, se han sintetizado los retinoides poliaromáticos como el adapalene y el tazaroteno. Son irritantes y fotosensibilizantes principalmente la tretinoina (3,4,5) Clasificación del acné Al momento de emprender cualquier tipo de terapia antiacné, es necesario hacer una clasificación de las lesiones presentes, para dirigir el medicamento al sitio blanco específico (6). El Colegio Ibero-latinoamericana de dermatología-CILAD- en el año 2005 reunió un grupo de reconocidos dermatólogos del área, liderados por la Dra. Ana Kaminsky de la Argentina (Grupo latino-americano de estudio del acné-GLEA), quienes después de un cuidadoso análisis, han propuesto EL ALGORISMO TERAPÉUTICO GLEA (Fig 2). En él se clasifica el acné en comedoniano, papulopustuloso (leve, moderado y severo) y noduloquístico (moderado y severo). Los retinoides son la piedra angular para el manejo de los comedones, mientras que la terapia combinada es de elección en el acne papulopustuloso leve a moderado y es coadyuvante para el comedónico.

Terapia combinada Combinación es un término usado para describir un producto que presenta en su composición dos o más sustancias o drogas en una misma formulación, en la cual las mismas no interaccionan y permanecen estables. Cuando hablamos combinación, está sobreentendido combinación química, y queremos decir que las drogas son compatibles entre sí y con los demás componentes de la formulación. PERÓXIDO DE BENZOILO (PB) MÁS ANTIBIÓTICO Desde el 2000 se comenzó a hablar del sinergismo de la combinación PB-antibiótico ya que la producción de radicales libres del PB se incrementaba en presencia de antibióticos macrólidos, lo cual podría aumentar la respuesta clínica en el acné (3). Estudios posteriores han demostrado que PB disminuye la resistencia de P. acnes al antibiótico y que este merma la irritación producida por el PB (7,8,9). Adicionalmente, la respuesta a la terapia combinada es más rápida que la obtenida por cada uno de los componentes (3). PB más eritromicina 144 Desde 1983 (10,11) estudios controlados, aleatorizados, multicéntricos, han comparado la respuesta al tratamiento con la combinación de PB al 5%/eritromicina al 3% con cada uno de los componentes por separado y con el vehículo. Se ha podido demostrar la superioridad en cuanto a eficacia y rapidez de acción de la combinación, tanto para lesiones inflamatorias como no inflamatorias, en el tratamiento del acné leve a moderado tratado por 12 semanas. La combinación es inestable a altas temperaturas y requiere mantenerse refrigerada y consumirse antes de 3 meses de haber sido preparada. (3) PB más clindamicina La combinación PB al 5%/clindamicina al 1% se ha comparado en forma ciega, controlada, en estudios multicéntricos con clindamicina al 1%, PB al 5% y vehículo, una sola aplicación en la noche por 12 semanas. Los resultados reportaron diferencias significativas en la respuesta clínica a favor de la terapia combinada. Los efectos secundarios fueron semejantes pero hubo una mayor frecuencia de descamación y eritema en los que usaron PB, bien fuera solo o combinado (12). Posteriores estudios han confirmado estos hallazgos, en un número cada vez mayor de pacientes, con un comienzo temprano del efecto de la combinación, a las 2 semanas de iniciado el tratamiento (13-18) Diferente de la combinación PB/eritromicina, PB/ clindamicina no requiere refrigeración. Esta última combinación ha mostrado ser estable por 60 días a 20-25 grados centígrados y hasta por 2 años de 2-8 grados. (3,18) PB/ eritromicina vs PB/clindamicina Al comparar las combinaciones de peróxido de benzoilo /eritromicina con peróxido de benzoilo / clindamicina (19) los 2 productos fueron igualmente efectivos y tuvieron similar tolerancia. RETINOIDE MÁS ANTIBIÓTICO El retinoide como queratolíco aumenta la penetración del antibiótico. Adicionalmente, la combinación permite actuar en 2 sitios-blanco de la patogénesis del acne. Incrementa la actividad antinflamantoria y disminuye el riesgo de resistencia bacteriana. Muestra un efecto más rápido y disminuye lo efectos irritantes de la tretinoina. Un estudio mostró mayor eficacia de la tretinoina al 0,025% combinada con la eritromicina al 3% comparada con cada uno de los medicamentos solos en el manejo del acne (20).

Varios estudios compararon la combinación de clindamicina fosfato 1%/tretinoina 0,025% con cada uno de los componentes por separado y con el vehículo y encontraron que juntas fueron más efectivas que la tretinoina sola en la reducción de las lesiones inflamatorias y superior a la monoterapia con clindamicina en las lesiones no inflamatorias. Combinadas tuvieron un más rápido comienzo de acción. Los efectos secundarios fueron semejantes a la tretinoina pero superiores a la clindamicina (21-25). Un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado de grupos paralelos en 121 pacientes con acne moderado o severo, encontró que el uso concomitante de tazaroteno 01% en crema en la noche con la combinación PB/clindamicina en la mañana, era mejor que la monoterapia con tazaroteno en la reducción de las lesiones inflamatorias y que los comedones mejoraban más rápido. La tolerancia fue semejante (26) PB/ ANTIBIÓTICO VS RETINOIDE/ANTIBIÓTICO Cuando se comparó las combinaciones de eritromicina al 3%/PB al 5% con tretinoina al 0,025%/eritromicina al 4% aplicadas 2 veces al día en 112 pacientes con acne moderado 145 y no se encontró diferencia significativa a las 12 semanas en la disminución de pápulas, pústulas y comedones entre las dos. La mejoría global, evaluada por el médico, fue mejor con el PB/eritromicina pero no hubo diferencia entre las terapias en la evaluación de los pacientes. Con esta combinación comenzaban a mejorar más rápido (a la segunda semana). La tretinoina/eritromicina tenía mayores efectos secundarios. (27) Otros investigadores compararon tres grupos: uno solo usó la combinación PB/clindamcina una vez en la noche, otro asociaba tretinoina 0,025 % más clindamicina 1% encima en la noche y el último grupo ambas (la combinación en la mañana y las 2 últimas en la noche), por 10 semanas. La mejoría de las lesiones inflamatorias fue mayor y más rápida en el grupo de la terapia combinada que en el se asociaba la tretinoina con la clindamicina y juntar ambos tratamientos no generó beneficio significativo y si aumentó los efectos secundarios (28). Al comparar las combinaciones de Isotretinoina/eritomicina usada una vez al día con PB/eritromicina dos veces al día, los resultados fueron semejantes en la respuesta tanto de las lesiones inflamatorias como no inflamatorias (29) Cuando se comparó la combinación PB/eritomicina con la asociación tazarotenoperóxido de benzoilo, tazaroteno-clindamicina, el tazaroteno y la clindamicina como monoterapia, se encontró que la única asociación que logró mayor mejoría global que la monoterapia con tazaroteno fue el tazaroteno-clindamicina. En la reducción de las lesiones no inflamatorias ninguno mostró un beneficio significativamente mayor que dicha monoterapia. Para las lesiones inflamatorias fueron significativamente superiores las asociaciones del tazaroteno con la clindamicina y con PB/eritromicina, comparados con la clindamicina sola. La asociación PB-tazaroteno no mostró ninguna ventaja (30) CONCLUSIONES La terapia combinada y las diferentes asociaciones tienen las siguientes ventajas sobre la monoterapia: Pueden brindarle una significante mejoría clínica a los pacientes Tienen mayor actividad in vivo en disminuir la población de P. acnes Las combinaciones que contienen peróxido de benzoilo previenen el desarrollo de resistencia antibiótica Disminuyen el recuento de lesiones más que cualquier producto usado solo Pueden disminuir los costos Cuando se usan una sola vez al día aumentan la confiabilidad en la terapia

Tienen más rápido comienzo de acción Actúan en 2 o más sitios blancos del proceso fisiopatológico del acné, potenciando sus efectos y aumentando la penetración. Estos productos tiene un importante papel en la terapia tópica del acne leve a moderado BIBLIOGRAFIA 1. Smolinski K.N. and Yan A.C. Acne update 2004. Curr Opin Pediatr 2004;16:385-391. 2. Leyden J.J. A review of the use of combination therapies for the treatment of acne vulgaris. J AM Acad Dermatol 2003;49:S200-10 3. Taylor G A and Shalita A R. Benzoil Peroxide-based combination therapies for acne vulgaris. Am J Clin Dermatol 2004:5(4):261-265 4. Dreno B. Topical antibacterial therapy for acne vulgaris. Drugs 2004;64:2389-2397. 146 5. Katsambas AD, Stefanaki C, Cunliffe WJ. Guidelines for treatment of acne. Clin Dermatol 2004;22:439-444 6. Webster G. Mechanism-based treatment of acne vulgaris: the value of combination therapy. J Drugs Dermatol. 2005 May-Jun;4(3):281-8. 7. Gans E.H. and Kligman A.M. Comparative efficacy of clindamycin and benzoyl peroxide for in vivo suppression of Propionibacterium acnes. J Dermatol Treat 2002;13:107-110 8. Leyden J.J. Effect of topical benzoyl peroxide/clindamycin versus topical clindamycin and vehicle in the reduction of Propionibacterium acnes. Cutis 2002;69:475-480 9. Cunliffe W.J., Holland K.T., Bojar R. and Levy S.F. A randomized, double-blind comparison of a clindamycin pópate/benzoyl peroxide gel formulation and a matchin clindamycin gel with respect a microbiologic activity and clinical efficacy in the topical treatment of acne vulgaris. Clinical therapeutics 2002;24:1117-1133 10. Chalker D.K., Shalita A., Smith G. and Swann R. W. A double-blind study of the effectiveness of a 3% erythromycin and 5% benzoyl peroxide combination in the treatment of acne vulgaris. J Am Acad dermatol 1983;9:933-936 11. Packman A.M., Brown R.H., Dunlap F.E., Kraus S.J. and Webster G.F. Treatment of acne vulgaris: combination of 3% erythromycin and 5% benzoyl peroxide in a gel compared to clindamycin phosphate lotion. I J Dermatol 1996;35:209-211 12. Tucker S.B., Tausen R., Cochran R. and Flannigan S.A. Comparation of topical clindamycin phosphate, benzoil peroxide, and a combination of the two of the treatment of acne vulgaris. Br J Dermatol 1984;110:487492 13. Swinyer L.J., Baker M.d., Swinyer T. and Mills O.H. A comparative study of benzoyl peroxide and clindamycin phosphate for treating acne vulgaris. Br J Dermatol 1988;119:615-622) 14. Lookingbill D.p., Chalker D.K., Lindholm J.S., Katz H.I., Kempers S.E., et al. Treatment of acne with combination clindamycin/benzoyl peroxide gel compared with clindamycin gel, benzoyl peroxide gel and vehicle

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