SULFATO DE MAGNESIO PARA LA NEUROPROTECCIÓN. Sebastián Manzanares Galán, Mª Dolores Moreno Martínez, Mª Dolores Durán García, Alejandro Ramírez Arredondo

1. CONCEPTO DE PARÁLISIS CEREBRAL INFANTIL. 1.1. Definición. El término parálisis cerebral infantil (PCI), usado por primera vez en 1.888, se define como un grupo heterogéneo de alteraciones no progresivas del Sistema Nervioso Central secundarias a lesiones o malformaciones del cerebro producidas durante su desarrollo. Clínicamente cursan con trastornos de la postura y el movimiento, variables en el tipo y la gravedad, así como en la posibilidad de afectación cognitiva u otros trastornos1,2. Se considera la principal causa de discapacidad motora en la infancia, y su prevalencia global oscila entre 1 y 3 casos por cada 1.000 nacidos vivos, con mayor incidencia a menor edad gestacional3. La incidencia se ha mantenido estable en el tiempo a pesar de los avances en la asistencia obstétrica y neonatal, probablemente debido al aumento de la supervivencia de recién nacidos prematuros extremos y por tanto del aumento en las morbilidades y taras neurosensoriales asociadas4,5. La carga que esta patología entraña es enorme desde el punto de vista tanto emocional como económico. Se estima que el coste por paciente con PCI a lo largo de toda su vida es de aproximadamente 1 millón de dólares6. 1.2. Etiología y factores de riesgo. El concepto de asfixia perinatal como causa principal de PCI prevaleció desde antiguo hasta que estudios epidemiológicos demostraron que más del 90% de los recién nacidos con hipoxia durante el trabajo de parto no

desarrollaban PCI7, y que sólo el 6-10% de los casos de PCI están relacionados con la misma. En este momento, el principal factor de riesgo de PCI es la prematuridad y el bajo peso al nacimiento menos de 1.500g. En gestantes de menos de 28 semanas el riesgo es del 10 % (70 veces más que a término), 6% a 28-29 semanas (40 veces más que a término), y 1,4% a 30-33 semanas, distribuida en tercios iguales entre las formas leve, moderada y grave2,8,9,10. Se calcula que de un 17 a 32 % de casos de PCI se deben a prematuridad11. Esta asociación se debe a una interrupción de la maduración cerebral normal que aumenta el riesgo de hemorragia intraventricular12 y lesión hipoxia de la sustancia blanca (leucomalacia periventricular)13. Diversos estudios han identificado factores de riesgo perinatales14 (desprendimiento prematuro de placenta, rotura uterina durante el parto, partos traumáticos, prolapso de cordón), prenatales maternos (corioamnionitis15,16, hábito de fumar, alteraciones de la coagulación, enfermedades autoinmunes), factores fetales (gestación múltiple [RR 45x1], retraso de crecimiento intrauterino y causas genéticas), y factores postnatales (Infecciones, sobre todo las meningitis y sepsis, intoxicaciones y traumatismos)1. 2. NEUROPROTECCION CON SULFATO DE MAGNESIO. Se denomina “neuroprotección” a aquellas medidas que tomadas concomitantemente o antes de un insulto hipóxico o isquémico incrementan la tolerancia neuronal y mejoran su supervivencia17. El sulfato de magnesio se ha usado clásicamente en Obstetricia como Tocolítico. Sin embargo las revisiones sistemáticas realizadas han demostrado que no es efectivo para prevenir el parto pretérmino tras un episodio de amenaza de parto prematuro18, por lo que su indicación actual es la de disminuir en más de la mitad el riesgo de eclampsia y probablemente por tanto el riesgo de muerte materna19.

En los años 80 y 90 varios estudios retrospectivos apuntaron una asociación entre la exposición prenatal a sulfato de magnesio y una disminución de la incidencia de hemorragia intraventricular en neonatos de muy bajo peso20,21. En 1.996, Nelson y Grether22 evaluaron en un estudio casocontrol que incluía neonatos con un peso inferior a 1.500 g y supervivencia hasta los 3 años los factores relacionados con la PCI en recién nacidos prematuros de muy bajo peso, y comprobaron que su incidencia era significativamente menor cuando las madres habían recibido sulfato de Sulfato de magnesio anteparto (OR 0.14, IC 95% 0.05-0.51). A partir de estos resultados iniciales, se realizaron 4 estudios multicéntricos controlados con placebo23,24,25,26 que confirmaron un riesgo menor de padecer PCI cuando la madre recibía Sulfato de magnesio antes del parto, además de un 5º que se realizó para evaluar la eficacia en la prevención de eclampsia y que también encontró el mismo efecto27. Una revisión Cochrane28 publicada en 2.009 a partir de los estudios anteriores concluye que el tratamiento prenatal con sulfato de magnesio administrado a mujeres con riesgo de parto prematuro redujo de manera significativa el riesgo de parálisis cerebral y de disfunción motora grosera en el recién nacido por debajo de 34 semanas, independientemente de la dosis de carga o de mantenimiento empleada (Tabla 1). Tabla 1. Meta-análisis del resultado pediátrico de la administración prenatal de sulfato de magnesio Resultado

Estudios

casos

OR

CI 95 %

Mortalidad infantil

5

6145

1,01

0,82-1,23

PCI

5

6145

0,69

0,54-0,87

PCI o muerte infantil

5

6145

0,94

0,78-1,12

Disfunción motora

4

5980

0,61

0,44-0,85

Mortalidad infantil o disfunción motora

4

5980

0,92

0,75-1,12

No se observaron diferencias significativas cuando el resultado a evaluar fue conjuntamente PCI o muerte neonatal. Esta es la principal crítica a estos trabajos, ya que desde el punto de vista estadístico es apropiado evaluar estos resultados conjuntamente y no por separado, al estar relacionados. Los autores más críticos indican que resulta imposible valorar si los niños que fallecieron hubieran tenido PCI, pero con que solo dos de ellos la hubieran desarrollado el IC cruzaría la unidad y perdería la significación estadística2,29. Dos meta-análisis30,31 publicados en 2009 sugieren que el número necesario para tratar (NNT) para prevenir un caso de PCI oscila entre 42 y 56, menor a menor edad gestacional (tabla 2). Este dato puede valorarse considerando que el NNT para prevenir un caso de eclampsia es de 100 pacientes con preeclampsia. Así, desde el punto de vista económico es mucho más rentable tratar 63 gestantes (10.291 dólares), que asumir el coste estimado que genera un paciente con PCI (1 millón de dólares)32. Tabla 2. Potencia de la Neuroprotección y NNT según la edad gestacional Riesgo basal PCI (%)

Riesgo PCI +SO4Mg

Dif

NNT

22-27

14,6

8,0

6,6

15

28-31

6,2

3,4

2,8

35

32-36

0,7

0,4

0,3

333

>37

0,11

0,06

0,05

2000

EG

Ni en la revisión sistemática ni en los meta-análisis pudo observarse incremento alguno de la mortalidad perinatal por el uso de sulfato de magnesio. 2.4.1. Mecanismo de acción. El mecanismo exacto de protección frente a la PCI todavía no está aclarado, pero se han propuesto distintos mecanismos neuroprotectores a través de los que el Sulfato de magnesio actuaría:

•

Estabilidad hemodinámica. El Sulfato de magnesio ha mostrado efectos beneficiosos sobre la estabilización de la presión sanguínea, reducción en la vasoconstricción de las arterias cerebrales y restablecimiento de la perfusión cerebral en neonatos prematuros33.

•

Estabilización neuronal y prevención de la lesión excitatoria, bloqueando el incremento de sodio secundario a neurotransmisores excitadores como el glutamato y estabilizando la membrana celular previniendo la despolarización persistente a causa del fallo de la bomba de Na-K en modelos animales, es decir, restaurando la permeabilidad de la barrera hematoencefálica tras un insulto isquémico34.

•

Propiedades antioxidantes. En la lesión isquémica aumenta el calcio intracelular que motiva una cascada de reacciones que conducen a la producción de óxido nítrico, un radical libre de efectos citotóxicos. En modelos animales se ha comprobado que el Sulfato de magnesio reduce este tipo de reacción35.

•

Propiedades antiinflamatorias. Tras el insulto isquémico se liberan citoquinas en las primeras horas (interleucina-1β; factor de necrosis tumoral-α) que conducen a la apoptosis celular. El Sulfato de magnesio ha demostrado en modelos animales reducir este efecto36. Por tanto, con los datos disponibles en la actualidad, podemos afirmar

que el Sulfato de magnesio restaura la perfusión cerebral y protege frente a los daños

inflamatorio,

oxidativo

y

excitatorio

ejerciendo

así

su

efecto

neuroprotector. 2.6.3. Efectos secundarios. Se han descrito como efectos secundarios a la aplicación endovenosa del Sulfato de magnesio en las mujeres enrojecimiento facial, sudoración y sensación distérmica, hipotensión, taquicardia, nauseas, vómitos y dolor en el lugar de inyección27, que no son graves, pero que a veces obligan a suspender el tratamiento.

También puede provocar, según la dosis y el ritmo de infusión, edema pulmonar, depresión respiratoria, paro cardiorrespiratorio y muerte (estos eventos amenazantes para la vida suelen ocurrir con dosis elevadas que Sulfato de magnesio).

Por ello en las mujeres sometidas a este fármacos

deben monitorizarse reflejos, función respiratoria, función renal y estado neurológico. En caso de aparecer toxicidad, el tratamiento de elección es la aplicación intravenosa lenta (en 10 minutos) de 1 g. de gluconato cálcico (10ml de la dilución al 10%). En los recién nacidos se ha descrito como efectos colaterales a la hipermagnesemia, hiporreflexia, debilidad en la succión e hipotonía y, excepcionalmente, depresión respiratoria y apnea, que pueden requerir ventilación mecánica. Sin embargo, a pesar de estos riesgos potenciales, los tres grandes ensayos referidos no han observado un aumento del número total de muertes, hemorragia intraventricular o enterocolitis necrotizante37. 2.4.2. Interacciones con otros fármacos. Teóricamente el efecto hipotensor y bloqueante neuromuscular del Sulfato de magnesio puede verse potenciado por calcio-antagonistas como el Nifedipino. 2.4.3. Contraindicaciones y precauciones. El uso de Sulfato de magnesio está contraindicado en pacientes afectas de miastenia gravis. También debería evitarse su uso en mujeres con defectos en la conducción cardíaca o lesiones miocárdicas por su posible efecto inotropo negativo. En las mujeres con insuficiencia renal deberá considerarse ésta (la eliminación es por vía renal) para ajustar la dosis de la perfusión38.

2.4.4. Recomendaciones actuales. A partir de los resultados de los estudios publicados, la Sociedad de Medicina Materno-Fetal y el Colegio de Obstetras y Ginecólogos Americanos enunciaron en 2.010 que “la evidencia disponible sugiere que el sulfato de magnesio dado antes del parto pretérmino reduce el riesgo de parálisis cerebral en los neonatos supervivientes” 39. Recientemente se han publicado dos guías que recogen este indicación del sulfato de magnesio. 2.4.4.1. Guía australiana (2010). La Sociedad de Obstetricia Médica de Australia y Nueva Zelanda (SOMANZ)40 recomienda el uso de sulfato de magnesio en mujeres en riesgo de parto prematuro inminente para la neuroprotección del feto cuando la edad gestacional es de menos de 30 semanas y se espera que el parto prematuro acontezca en las siguientes 24 horas (Grado de recomendación A). La posología que proponen es aplicar una carga intravenosa de 4 g en 20-30 minutos, y luego perfusión intravenosa a 1 g/hora hasta que se produzca el parto o transcurran 24 horas (grado de recomendación C). No interfieren ni la multiparidad, la paridad previa, el modo de parto o la maduración con corticoides (todos con un grado de recomendación B). Incluye además los siguientes puntos de buena práctica: •

En caso de parto urgente por compromiso materno o fetal, el parto no debería retrasarse para la administración de sulfato de magnesio.

•

Si no se produce el parto tras 24 horas de tratamiento con sulfato de magnesio, se podría considerar repetir la dosis.

•

Durante la administración intravenosa de sulfato de magnesio las gestantes

deben

ser

vigiladas

controlando

frecuencia

cardiaca,

frecuencia respiratoria, tensión arterial y reflejos patelares durante la dosis de carga cada 10 minutos. Durante la dosis de mantenimiento este control se debe realizar periódicamente, incluyendo también

controles de diuresis cada 4 horas. Deben estar disponibles de manera inmediata el equipo de reanimación y soporte respiratorio preciso en caso de aparecer toxicidad. Dado que ésta es muy poco frecuente, los controles rutinarios de niveles séricos de Sulfato de magnesio no se consideran necesarios. 2.4.4.2. Guía canadiense. La Sociedad Canadiense de Ginecología y Obstetricia (SOGC) ha presentado una guía de práctica clínica en mayo de 201141 que recoge las siguientes recomendaciones con sus respectivos niveles de evidencia: 1. La aplicación de sulfato de magnesio antenatal debería considerarse en gestantes con riesgo de inminente parto pretérmino, definido este cuando hay trabajo parto con dilatación de cuello ≥ 4 cm, independientemente de la rotura de membranas, o cuando se ha planeado la finalización del embarazo pretérmino por indicación materna o fetal (Nivel de evidencia I- A). 2. Debe aplicarse a gestantes de ≤ 31+6 semanas (Nivel de evidencia II1B) 3. Si se inicia la aplicación de Sulfato de magnesio, se debería interrumpir la tocolisis (Nivel de evidencia III- A). 4. Se debería interrumpir la aplicación de Sulfato de magnesio si el parto no es inminente o si han transcurrido un máximo de 24 horas de administración (Nivel de evidencia II- 2B). 5. La dosis recomendada a administrar es de 4 g IV en 30 minutos, seguido de una perfusión a 1g/hora hasta el parto (Nivel de evidencia II2B). 6. En partos pretérmino planeados por motivos maternos o fetales el Sulfato de magnesio debería iniciarse idealmente 4 horas antes del parto con una dosis de carga de 4 g IV en 30 minutos, seguida de una perfusión a 1g/hora hasta el parto (Nivel de evidencia II- 2B). 7. No hay evidencia suficiente para volver a repetir la pauta de Sulfato de magnesio. (Nivel de evidencia III).

8. El parto no debería retrasarse con el fin de administrar el Sulfato de magnesio si hay indicación de finalización urgente. Nivel de evidencia III -E). 9. Cuando se aplica el Sulfato de magnesio como neuroprotector, deberían usarse protocolos de monitorización de las pacientes (Nivel de evidencia III- A). 10. La monitorización de frecuencia cardíaca fetal en las gestantes que reciben Sulfato de magnesio debería seguir las mismas pautas recogidas en guías previas (Recommendations of the SOGC 2.007 Fetal Health Surveilance: Antepartum and Intrapartum Consensus Guideline). Nivel de evidencia III- A). 11. Se deben vigilar los posibles efectos secundarios del Sulfato de magnesio en los recién nacidos expuestos anteparto (Nivel de evidencia III- C). 12. El control de los niveles séricos de magnesio no es necesario. 13. Respecto

a

las

interacciones

con

otros

medicamentos:

los

corticosteroides prenatales se deben administrar para la maduración pulmonar. Si se ha usado nifedipino para la hipertensión o como tocolítico, no hay contraindicación para el uso del sulfato de magnesio para la neuroprotección fetal. 2.4.4.3. Propuesta de protocolo. Reeves et al42 han publicado en el 2011 una propuesta de protocolo de uso del sulfato de magnesio para la neuroprotección fetal basado en la selección de gestantes entre 23 y 31 + 6 semanas de gestación con probabilidad de parto prematuro en las siguientes 12 h bien por trabajo de parto prematuro (con modificación cervical y alto riesgo de finalizar en las siguientes 12 h), bien por rotura prematura de membranas o bien por indicaciones o complicaciones obstétricas (maternas o fetales) que indiquen finalizar el embarazo. Asimismo, establece como criterios de exclusión la muerte fetal intrauterina, preeclampsia materna severa (ya que estas pacientes se incluyen en la administración de magnesio como profilaxis de convulsiones), fetos con anomalías severas, contraindicaciones maternas para la administración de magnesio (miastenia gravis, fallo renal, etc.). El protocolo de administración

propuesto por Reeves et al. contempla la administración de una dosis inicial de 6 g iv en bolo, que se debe pasar en 20 o 30 min, seguido de una infusión de mantenimiento de 2 g/h hasta el parto o hasta que hayan transcurrido 12 h. Tras dicho tratamiento, proponen el empleo de dosis de retratamiento opcional en caso de que se presente de nuevo riesgo de parto prematuro y se cumplan los criterios de inclusión previamente descritos. En este estudio se hace una reflexión sobre el empleo de tocolisis concomitante, concluyendo que el uso de indometacina es aceptable, mientras que hay controversia sobre la combinación de magnesio y bloqueadores de los canales del calcio por la posibilidad de que se produzca bloqueo neuromuscular con el uso concomitante de ambos. 3. OTRAS MEDIDAS DE NEUROPROTECCIÓN Otras medidas a aplicar irán orientadas a actuar sobre los distintos factores de riesgo43. Así es recomendable combatir el hábito tabáquico y un tratamiento y manejo correctos de la corioamnionitis, desprendimiento de placenta, rotura uterina durante el parto o prolapso de cordón, para evitar en lo posible las situaciones de asfixia perinatal10. Es conveniente recordar que múltiples estudios han mostrado los beneficios del uso de corticoides antes del parto prematuro para reducir los riesgos de muerte, distrés respiratorio, hemorragia ventricular cerebral, enterocolitis necrotizante, necesidad de soporte respiratorio, necesidad

de

ingreso en cuidados intensivos e infecciones sistémicas en las primeras 48 horas de vida. También hay datos que asocian el uso de corticoides antenatal en pretérminos con una reducción, no significativa, del 40% del riesgo de PCI (RR 0.6; IC al 95% 0.34-1.03)44. Por último citar que además de estas medidas, se han estudiado y aplicado otras tras el nacimiento que complementan a las anteriores, y entre las que podemos citar: Hipotermia, administración de indometacina, óxido nítrico, cafeína y otras.

4. CONCLUSIONES •

Existen pocas dudas que la administración prenatal de sulfato de magnesio en mujeres en riesgo de parto pretérmino tiene un efecto neuroprotector frente a trastornos motores en el recién nacido muy prematuro.

•

El Sulfato de Magnesio es un fármaco barato y con un buen perfil de seguridad, y no se han descrito tampoco efectos pediátricos relevantes.

•

Esta estrategia puede considerarse hoy en día como un progreso muy importante en la disminución de deficits neurológicos en niños nacidos pretérmino, especialmente ante el incremento constante de la prematuridad2.

•

La potencia de prevención es tal, que si todas estas mujeres recibieran tratamiento con sulfato de magnesio antes del parto se evitarían en los EE.UU 600 a 1.000 casos de PCI cada año45,46.

•

La investigación en el futuro debe centrarse en la evaluación de los niños a edades más tardías para valorar los efectos a largo plazo del fármaco sobre la funciones motora y congnitiva.

•

Los estudios en marcha que se publicaran a lo largo de este año darán más información sobre las gestantes candidatas a recibir el tratamiento y la dosis más adecuada.

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