Sustitución Nucleofílica– Mecanismos Reacciones de Sustitución en Haluros de Alquilo Química Orgánica I – Sección D – 2014 Departamento de Química Orgánica CC.QQ y Farmacia - USAC

 Introducción La polaridad de un enlace carbono-halógeno causa que el carbono tenga una carga parcial positiva 

En los halogenuros de alquilo esta polaridad causa que el carbono se active frente a reacciones de substitution con nucleopfilos

Los enlaces Carbono-halogen se vuelven menos polares, más largos y débiles al pasar del fluor al yodo

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 Reacciones de Sustitución Nucleofílica En esta reacción un nucleofilo es una especie con un par de electrones sin compartir que reacciona con un carbono deficiente en electrones Un grupo saliente es sutituido por el nucleófilo

Ejemplos de sustitución nucleofílica: obtención de alcoholes, éteres, halogenuros de alquilo

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 Nucleófilo El nucleófilo reacciona en el carbono deficiente en electrones

Un nucleófilo puede ser un ion o una molécula con un par de electrones sin compartir

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 Grupo Saliente Es un sustituyente que puede irse como una especie relativamente estable, al ser base débil Puede irse como un anión o una especie neutra

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Posibilidades mecanísticas en las SN: SN2 , SN1  Cinética de una Reacción de Sustitución Nucleofílica : Una Reacción SN2 Se mide la velocidad inicial de la siguiente reacción

La velocidad es directamente proporcional a la concentración inicial de cloruro de metio y de hidróxido

La ecuación de velocidad refleja esta dependencia

Reacción SN2 : sustitución, nucleofílica, de 2o orden (bimolecular)

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 Mecanismo para la Reacción SN2

El estado de transicion es el estado de mayor energía de la reacción 

Es una especie muy inestable de vida muy corta (10-12 s)

En el estado de transición de esta reacción los enlaces están parcialmente roto y parcialmente formados  

Tanto el clorometano como el hidróxido participan en el estado de transición y esto explica por qué la reacción es de segundo orden Reacción en una sola etapa

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En el estado de transición de SN2 el carbono que sufre el ataque está momentáneamente pentacoordinado, en hibridación sp2

 Diagramas de Energía Libre Reacción Exergónica : DGo negativo (favorece productos) Reacción Endergónica : DGo positivo (no favorece productos) La reacción de clorometano con hidróxido es muy exergónica

La constante de equilibrio es muy grande

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Un diagrama de energía de una reacción SN2 típica

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Hay una relación directa entre DG‡ y la temperatura de la reacción  A mayor temperatura se incrementa la velocidad

 A temperatura cercana al ambiente, un incremento de 10oC

aumenta la velocidad al doble  Tempertauras elevadas causan más colisiones moleculares con suficiente energía para alcanzar el estado de transición y reaccionar

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Diagrama de energía para la reaccion de clorometano con hidróxido:

 

Una reacción con DG‡ arriba de 84 kJ mol-1 requerirá calor para que se de dentro de un tiempo razonable Esta reacción tiene un DG‡ = 103 kJ mol-1 por lo que requiere calentamiento

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 La estereoquímica de las Reacciones SN2 El ataque por detrás del nucleófilo resulta en una inversión de la configuración

En sistemas cíclicos un compuesto cis puede reaccionar y dar un producto trans

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Posibilidades mecanísticas en las SN: SN2 , SN1  La Reacción del Cloruro de ter-Butilo con Ion Hidróxido: Una Reacción SN1 El cloruro de ter-Butilo sufre sustitución con hidróxido La velocidad es independiente de la concentración de hidroxido y depende solo de la concentración del cloruro de ter-butilo

Reacción SN1: Sustitución, nucleofílica, de 1r orden (unimolecular)  

La velocidad depende solo de la concentración del haluro de alquilo Solamente el halogenuro de alquilo (pero no el nucleófilo) participa en el estado de transición del paso determinante de la reacción

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 Reacciones en varios pasos y el paso

deteminante de la reacción En reacciones de varios pasos, la velocidad del paso mas lento será la velocidad de la reacción completa Este paso se denomina el paso determinante de la reacción En el ejemplo inferior k1>>k2 o k3 y el primer paso es el determinate

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 Mecanismo para la Reacción SN1 (siguente

diapositiva) El proceso de sustitución en sí, es una reacción que comprende dos etapas El paso 1 es el determinante (lento) porque requiere la formación de un producto iónico inestable En el paso 1 las moléculas de agua ayudan a estabilizar los iones producidos

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SN2

SN1

El carbocatión es atacado por el nucleófilo:

En la solvólisis del cloruro de ter-butilo el nucleófilo es el propio disolvente que colapsa con el carbocatión. Otra molécula de disolvente abstrae el protón que sobra.

 Carbocationes Un carbocatión tiene sólo 6 electrones, es de hibridación sp2 y tiene un orbital p vacío

Mientras más sustituido es un carbocatión, es más estable y es más fácil de formar. Recordar que los carbocationes alílicos y bencílicos, al estabilizarse por resonancia, son más estables que los alquílicos terciarios. Los alílicos y bencílicos son tan estables como los terciarios.

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La Hiperconjugación estabiliza el carbocatión por donación de electrones de un enlace s vecino (carbono-hidrógeno o carbonocarbono)al orbital p vacío 

Mas sustitución provee más oportunitdad para hiperconjugación

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Estereoquímica de las Reacciones SN1  Cuando el grupo saliente se va de un centro estereogénico de una molécula quiral en una reacción SN1, se da una racemización  Esto es porque el intermeidiaro (carbocatión) no es quiral  Racemización: transformación de un compuesto ópticamente activo

en una mezcla racémica, por lo tanto ópticamente inactiva

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 Solvólisis Una molécula del solvente es el nucleófilo en una reacción de sustitución  Si el solvente es agua, la reacción es una hidrólisis  Si el solvente es alcohol, se tiene una alcohólisis  Y si es amoníaco, una amonólisis

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Las reacciones SN1, como la solvólisis de cloruro de ter-butilo, tienen una cinética de primer orden. Velocidad = k[(CH3)3CCl] mol·L-1·s-1

Esto quiere decir que en la etapa limitante de la velocidad sólo interviene el halogenuro de alquilo (sustrato) y no el nucleófilo, al contrario de lo que ocurría en el mecanismo SN2

El perfil de energía del proceso SN1 es:

SN1

La reacción SN1 carece de estereoespecificidad al transcurrir a través de un intermedio carbocatiónico plano.

 Factores que Afectan la Velocidad de las

Reacciones SN1 y SN2  Efectos de la Estructura del Sustrato  Reacciones SN2 En Reacciones SN2 los haluros de alquilo siguen el siguente orden general de reactividad: Impedimento Estérico: el arreglo espacial de los átomos o grupos cercanos al sitio de reacción estorban o retardan la reacción En haluros terciarios o de neopentilo, el carbono del centro reactivo está muy impedido estéricamente para reaccionar

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Efecto estéricos en la SN2 La reacción SN2 es muy sensible a impedimentos estéricos ya que su ET es una bipirámide trigonal y hay, por tanto, cinco grupos muy próximos entre sí. El aumento de los sutituyentes en el carbono reaccionante ocasiona una disminución drástica de la velocidad de reacción.

R1

R2

R3

krel

H

H

H

145

H

H

CH3

1

El alargamiento lineal de la cadena de uno de los sustituyentes del carbono reaccionante disminuye sólo ligeramente la velocidad.

H

CH3

CH3

7.8·10-3

CH3

CH3

CH3

< 5·10-4

H

H

CH2CH3

0.80

H

H

CH2CH2CH3

0.82

H

H

CH(CH3)2

3.6·10-3

H

H

C(CH3)3

1.3·10-5

La ramificación de una de las cadenas sustituyentes en posición contigua al centro reactivo (posición β) disminuye severamente la velocidad de reacción.

 Reacciones SN1 Generalmente solo los haluros terciarios sufren reacciones SN1 debido a que solo ellos pueden formar carbocationes relativamente estables

 El Postulado de Hammond-Leffler El estado de transición para una reacción exergónica es muy similar al material de inicio El estado de transición para una reacción endergónica es muy similar al producto Generalmente, el estado de transición es más similar a la especie de energía más cercana.

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En el primer paso de una reacción SN1 el estado de transición es muy similar al carbocatión El estado de transición se verá estabilizado por todos los factores que estabilizan a los carbocationes El estado de transición que conduce a carbocationes terciarios es mucho más estable y menor en energía que los estados de transición que conducen a otros carbocationes.

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Efectos de la Concentración y Fuerza del Nucleófilo  Reacción SN1 La velocidad no depende de la identidad o concentración del nucleófilo

 Reacción SN2: La velocidad es directamente

proporcional a la concentración del nucleófilo Nucleófilos fuertes también reaccionan más rápidamente  

Un nucleófilo con carga negativa es siempre más reactivo que su ácido conjugado neutro. Cuando se comparan nucleófilos con el mismo átomo nucleofílico, la nucleofilicidad es paralela a la basicicdad.

Metóxido es un mucho mejor nucleófilo que el metanol

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Efectos de la Concentración y Fuerza del Nucleófilo  A menor electronegatividad del átomo que tiene

el par electrónico, mejor nucleófilo: H2S > H2O ; PH3>NH3 R3C- > - NH2 > RO- > HO- > R2NH > ArO- > NH3 > F- > H2O  A mayor volumen: menor nucleofilia y mayor basicidad C3H7NH2 > (C3H7)2NH2 > (C3H7)3N C2H5O- > (CH3)3CO-

La reacción SN2 será más fácil si se efectúa con un buen nucleófilo atacante. ¿Qué hace que un nucleófilo sea bueno?.

•La carga

•La electronegatividad

•La solvatación

Entre un par de nucleófilos que contienen el mismo átomo reactivo, la especie con carga negativa neta es la más reactiva:

La nucleofilia aumenta al disminuir la electronegatividad del átomo reactivo

La solvatación, es decir, la interacción entre el nucleófilo y el disolvente, modifica e invierte incluso la relación aparente nucleofilia-basicidad.

 Efectos del solvente en las Reacciones SN2 : Solventes

Polares Próticos y Solventes Apróticos Solventes Polares Próticos 



Poseen un átomo de hidrógeno unido a un átomo fuertemente electronegativo Solvatan a los nucleófilos y los hacen menos reactivos



Nucleófilos grandes son menos solvatados y por lo tanto, más reactivos en solventes polare próticos



Nucleófilos grandes son también más polarizables y pueden donar más densidad electrónica

 Nucleofilicidad Relativa en solventes polares próticos:

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Solventes Polares Aproticos 

No tienene un hidrógeno unido a un átomo electronegativo



Solvatan bien a los cationes pero no solvatan a los aniones debido a que los centros positivos en el solvente están impedidos estéricamente.



Los solventes Polares aproticos generan nucleófilos “desnudos” y muy reactivos donde la tendencia para la nucleofilicidad es la misma que para la basicidad. Son excelentes solventes para reacciones SN2



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Efecto del disolvente en la SN2 Cuanto más concentrada esté la carga en el átomo reactivo, mayor será en principio su nucleofilia, pero mayor su interacción con el disolvente, y éste actúa como pantalla disminuyendo la nucleofilia

Por tanto, la naturaleza del disolvente es de primordial importancia en una reacción de sustitución nucleófila. Hay dos tipos fundamentales de disolventes:

•Próticos

•Aproticos

Tienen hidrógenos unidos a oxígeno o nitrógeno y, por ello, forman enlaces de hidrógeno con el nucleófilo. Dan lugar a solvatación fuerte, enmascaran la nucleofilia y las reacciones se ralentizan. No tienen hidrógenos unidos a oxígeno o nitrógeno y, por ello,no forman enlaces de hidrógeno. La solvatación es débil y las reacciones se aceleran.

Efecto del disolvente en la SN2

Disolvente

Carácter

Vel. relativa

CH3OH metanol

Prótico

1

HCONH2 formamida

Prótico

12.5

HCONHCH3 N-metilformamida

Prótico

45.3

HCON(CH3)2 N,N-dimetilformamida (DMF)

aprótico

1.2x106

La reacción se produce mucho más rapidamente en DMF, disolvente que no contiene hidrógenos que puedan asociarse al nucleófilo. Los hidrógenos de la formamida, su N-metilderivado y del metanol se asocian fuertemente por enlace de hidrógeno al cloruro, retardando considerablemente la reacción.

 Efectos del Disolvente en Reacciones SN1: La

habilidad de ionización Disolventes Polares próticos son excelentes disolventes para reacciones SN1 Disolventes Polares próticos estabilizan el estado de transición similar al carbocation disminuyendo DG‡ Los más comunes son mezclas de etanol-agua o metanol agua

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 La Naturaleza del Grupo Saliente Los mejores grupos salientes son bases débiles que son relativamente estables 

El grupo saliente puede ser un anion o una molécula neutra

Orden de reactividad de los haluros: Este orden es el opuesto a la basicidad: Otras bases débiles que son buenos grupos salientes:

El grupo hidroxido puede transformarse en un buen grupo saliente por protonación

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La Naturaleza del Grupo Saliente  Muy buenos grupos salientes:

I-, Br-, H2O, Cl- , alquilsulfonato, alquilsulfato, p-toluensulfonato  Buenos grupos salientes: CN-, NH3, RNH2  Malos grupos salientes: HO-, RO Muy malos grupos salientes: H2N-, C-

Grupo Saliente La reacción SN2 será más fácil si se efectúa sobre un sustrato que contiene un buen grupo saliente Un grupo buen saliente debe poseer una basicidad muy moderada (debe ser una base más débil que el nucleófilo)

Buenos

Grupo

pKb

Grupo

pKb

I-

19.2

CN-

4.8

RSO3-

16-19

CH3S-

4.0

Br-

18.7

CH3O-

-1.5

Cl-

16.2

HO-

-1.7

H2O

15.7

NH2-

-21

F-

10.8

CH3-

-36

CH3COO-

9.3

Malos

Muy malos

¿Por qué un grupo es más o menos básico?. Un grupo que sea capaz de acomodar su densidad electrónica será poco básico y, por tanto, buen grupo saliente. Los factores que aumentan la estabilidad electrónica de una especie son:

•El tamaño

Cuanto mayor es el tamaño del átomo que soporta la carga negativa, más dispersada y estable se encuentra ésta y menos básica es la especie. Este es el factor que predomina en los haluros: mayor tamaño I- > Br- > Cl- > F- menor tamaño base débil I- < Br- < Cl- < F- base fuerte mejor saliente I- > Br- > Cl- > F- peor saliente

•La electronegatividad

Comparando átomos de la misma fila del sistema periódico, cuanto mayor es la electronegatividad del átomo que soporta la carga negativa, menos básico y mejor grupo saliente (en los haluros predomina el efecto de tamaño porque de uno a otro cambiamos de fila del sistema periódico). mal saliente F- > HO- > NH2- > CH3- pésimo saliente

•La deslocalización por resonancia

La resonancia permite la deslocalización de la carga y su estabilización. Por ello los sulfonatos son bases muy débiles y buenos grupos salientes.

 Resumen SN1 vs. SN2 En ambos casos los yoduros de alquilo reaccionan más rápido debido a ser buenos grupos salientes

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• Competencia entre SN1 Y SN2 SN 1

S N2

Los disolventes polares favorecen el mecanismo SN1.

Los disolventes polares dificultan el mecanismo SN2.

El intermedio carbocatión tiene una carga neta y se estabiliza por solvatación. El ET se parece más al carbocatión que a los reactivos y disfruta de esta estabilización parcialmente.

El ET tiene un desarrollo de cargas mínimo y no se favorece especialmente por la polaridad del disolvente. Sin embargo, el nucleófilo puede estar solvatado por un disolvente polar y dificultarse el mecanismo SN2.

La presencia de grupos salientes buenos favorece el mecanismo SN1.

La presencia de grupos salientes buenos favorece el mecanismo S N2.

La fortaleza del nucleófilo no afecta a la velocidad del mecanismo SN1.

La fortaleza del nucleófilo aumenta la velocidad del mecanismo S N2.

La sustitución en el carbono reaccionante favorece el mecanismo SN1.

La sustitución en el carbono reaccionante impide el mecanismo S N2.

La proporción de moléculas que reaccionarán según los mecanismos SN1 ó SN2, con las implicaciones estereoquímicas que ello conlleva (racemización o inversión), depende de su estructura:

Sustrato

SN1

SN2

Nunca se da en disolución.

Muy rápida con buenos nucleófilos y buenos grupos salientes.

primario

Nunca se da en disolución.

Igual al anterior. Difícil cuando el carbono contiguo está ramificado.

secundario

Lenta. Se acelera con un buen grupo saliente y en disolventes próticos.

Lenta. Se acelera con una concen-tración alta de un buen nucleófilo y en disolventes apróticos.

terciario

Muy rápida, sobre todo en disolventes polares próticos y con buenos grupos salientes.

Extremadamente lenta.

metil

REACTIVIDAD DE LOS HALUROS DE ALQUILO: sufren reacciones de sustitución, de eliminación y reaccionan con metales para formar compuestos organometálicos

Aplicaciones de las reacciones de sustitución nucleofílica  Mediante estas reacciones es posible convertir

un grupo funcional en otro; en este caso, transformar los halogenuros de alquilo en muchos otros grupos funcionales.  Las reacciones más importantes serán aquellas con –CN y -C≡CH (u otro alquino terminal que pueda formar una sal), ya que con ellos se añadirán más carbonos a la cadena.

Sustrato

clorometano

iodoetano

Nucleófilo

Clase de Producto

G. saliente

hidróxido

alcohol

cloruro

metóxido

éter

ioduro

bromuro 2-bromobutano

yoduro

yoduro

yoduro 1-iodo-2-metilpropano

cianuro

nitrilo

bromociclohexano

metilsulfuro

tioéter

bromuro

amoníaco 2-iodo-4-metilpentano

Na:C≡CH bromometano

Acetiluro

Amina protonada

yoduro

CH3C≡CH alquino

bromuro

EJEMPLOS Reacción entre halogenuros de alquilo y el ión hidróxido Nucleófilo fuerte-Base fuerte Tipo de halogenoalcano

Sustitución o eliminación

primario

Sólo sustitución

secundario

Ambas sustitución y eliminación

terciario

Sólo eliminación

Calentamiento moderado con NaOH o KOH diluido en mezcla 50% de etanol y agua

La proporción de agua en el disolvente. •Agua favorece la sustitución •Etanol favorece la eliminación

Calentamiento a reflujo con una disolución concentrada de NaOH o KOH en etanol. El propeno pasa por el condensador (gas) y debe ser recogido posteriormente

Altas temperaturas favorecen la eliminación

Altas concentración de NaOH favorece la eliminación

Reacción entre halogenuros de alquilo y agua Nucleófilo Débil-Base Débil

Halogenuros primarios SN2 Sustitución lenta del halógeno por OH dando lugar a un alcohol

Lenta, el agua es un nucleófilo débil y una base débil

Halogenuros terciarios: SN1 Calentamiento a reflujo con agua (hidrólisis). La reacción es mucho más rápida que en los halogenuros primarios

Primer paso: formación del carbocatión

Segundo paso: ataque del nucleófilo

Tercer paso: desprotonación

Reacción entre halogenoalcanos y el ión CNNucleófilo fuerte-Base media Halogenuros primarios: SN2

Calentamiento a reflujo con una disolución de cianuro de sodio o potasio en etanol (no usar agua) El halógeno es reemplazado por el grupo –CN dando lugar a un nitrilo

Esta reacción permite alargar la cadena carbonada, además resulta fácil cambiar el grupo CN situado al final de la cadena dando lugar a otras funciones orgánicas

Sustratos terciarios o secundarios favorecen la eliminación.

Reacción con acetiluros: La reacción es eficientes solamente con sustratos primarios: Cl

+

N a+

+

H

N aC l

Su utilidad radica en añadir carbonos a la cadena y un grupo funcional que puede servir para introducir nuevos grupos a la molécula: O O

Br OH

Reacción de halogenuros de alquilo primarios y sales de alcoholes o fenoles: la síntesis de Williamson para éteres. Mecanismo de reacción: SN2

OH

O

+

+N a

O I

N aO H aq.

Br

OH

+

K O

+K

O

Sustratos secundarios o terciarios sufrirán eliminación como la reacción predominante, por lo que no pueden ser usados los halogenuros de alquilo de esta clase. Los halogenuros de arilo NO sufren reacciones SN2 ni SN1. Además de los halogenuros de alquilo, también puede usarse tosilatos como sustrato.

Reacción entre halogenuros de alquilo y amoniaco El halogenuro es calentado con una solución concentrada de amoniaco en etanol (amonólisis)

Halogenuros primarios SN2 Formación del bromuro de etilamonio

Formación de la amina

Mecanismo: 1era etapa: SN2

2da etapa: equilibrio (desprotonación)

Problema: la etilamina puede atacar al bromoetano

Halogenuros terciarios: SN1

Halogenuros secundarios: SN1 ó SN2 dependiendo de las condiciones

Primer paso: formación del carbocatión

Segundo paso: ataque del nucleófilo

Tercer paso: desprotonación

Desventajas de la reacción de halogenuros de alquilo con amoníaco

 El producto obtenido, una amina, es más básico y mejor

nucleófilo que el amoniaco, por lo que competirá por el sustrato, dando lugar a una mezcla de productos.  Si la concentración de sustrato y amoniaco es equimolar, se obtendrá una sal cuaternaria de amonio como producto principal.  Un exceso de amoniaco garantizará la obtención de una amina primaria. Br Br

+

NH3

N H2

Br H N

Br +

N N

REACCIÓN CON METALES ACTIVOS R3C-X + 2Li

——>

R3C-Li + LiX

R3C-X + Mg

——>

R3C-MgX

Reactivo alquil litio

Reactivo de Grignard

Carbono con gran carácter nucleofílico y básico (base muy fuerte)

Usos y propiedades de los reactivos de Grignard Reacciona con hidrógenos ácidos, como los del agua para dar alcanos (reacción no deseada)

El carácter nucleofílico del átomo de carbono en los compuestos organometálico, lo hace reaccionar con átomos deficientes en electrones, y su utilidad radica en añadir carbonos a una estructura carbonada.

Reacciona con CO2 para dar ácidos carboxílicos con un carbono adicional

Interconversión de halogenuros  Es posible utilizar NaI en acetona, a temperatura

ambiente, para desplazar a otros halógenos y convertirlos en yoduros de alquilo.  La reacción se utiliza para identificar cloruros o bromuros primarios o secundarios, basándose en el tiempo de reacción.  La osbservación física que se hace es la determinación del tiempo en que se forma un precipitado de NaCl o NaBr, que son insolubles en acetona.  La reacción se da mediante un mecanismo SN2, por lo que reaccionarán primero los sustratos primarios y luego los secundarios. Los terciarios no reaccionan en las condiciones de la prueba.

Detección de halogenuros reactivos  En esta prueba, se hacen reaccionar los

halogenuros con nitrato de plata al 1% en agua, a temperatura ambiente.  La reacción se detecta observando el tiempo que tarda la aparición de un halogenuro de plata insoluble.  La reacción es una SN1, por lo que los halogenuros terciarios, alílicos o bencílicos reaccionarán de inmediato o en menos de un minuto, los secundarios tardarán en reaccionar entre 1 y 3 minutos y los primarios o metílicos, no reaccionarán en 5 minutos.