TEMA 4

MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE COLON Y RECTO Xavier Filella

Programa de Formación Continuada a Distancia 2012

MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE COLON Y RECTO Dr. Xavier Filella Doctor en Medicina y Cirugía. Especialista en Bioquímica Clínica. Servicio de Bioquímica y Genética Molecular (CDB). Hospital Clínic. Barcelona

INDICE 1. 2. 2.1 2.2 2.3 2.4 3. 3.1 3.2 3.3 3.4 4.

INTRODUCCIÓN MARCADORES TUMORALES DE INTERÉS EN EL CÁNCER DE COLON Y RECTO Antígeno carcinoembrionario (CEA). Antígeno CA 19.9. Antígeno CA 242 Inhibidor tisular de las metaloproteinasas de tipo I (TIMP-I) UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE COLON Y RECTO Diagnóstico. Valor pronóstico. Diagnóstico precoz de la recidiva. Monitorización del tratamiento en pacientes con enfermedad avanzada. RESUMEN

BIBLIOGRAFIA CASOS CLÍNICOS

OBJETIVOS ESPECÍFICOS: El estudio de esta unidad debe permitir al alumno: 1. Tener conocimiento de las características de los marcadores tumorales utilizados en el cáncer de colon y recto y, especialmente, del antígeno carcinoembrionario. 2. Saber que pueden existir diferencias en la medida de los marcadores tumorales empleados en el cáncer colorrectal en relación al ensayo que se use. 3. Tener información sobre cuales son las indicaciones de los marcadores tumorales en el cáncer de colon y recto según las principales guías clínicas disponibles. 4. Conocer cuales son las principales causas de falsos positivos de antígeno carcinoembrionario con objeto de poder interpretar adecuadamente su elevación en el seguimiento de pacientes con cáncer de colon y recto. 5. Obtener una actualización acerca de la utilidad de los marcadores tumorales en el cáncer de colon y recto.

1. INTRODUCCIÓN El cáncer colorrectal es la tercera causa de cáncer en el sexo masculino y el segundo en el sexo femenino (1), contabilizándose en Europa 412.900 nuevos casos cada año y 207.400 muertes anuales (2). Las campañas de cribaje, que incluyen la realización de una colonoscopia, han permitido disminuir la mortalidad causada por este tumor (3). Su objeto consiste en identificar en sujetos asintomáticos lesiones preneoplásicas o en una fase inicial de la progresión tumoral que permitan un tratamiento curativo de la enfermedad. Recientemente, se ha empezado a incorporar en estas campañas la detección de sangre oculta en heces mediante métodos inmunoquímicos, puesto que diversos estudios han mostrado su utilidad para reducir la mortalidad del cáncer colorrectal (4-6). El cáncer colorrectal tiene un buen pronóstico cuando es diagnosticado en estadios iniciales, obteniéndose una tasa de curación del 50% tras su exéresis quirúrgica. La recidiva de la enfermedad se produce particularmente durante los dos primeros años tras el tratamiento, siendo especialmente frecuentes las metástasis hepáticas, por lo que no debe extrañar que las enzimas hepáticas, como la gamma-GT (7), hayan sido empleadas en su diagnóstico. Con objeto de diagnosticar precozmente la aparición de recidivas se realizan estrechos programas de seguimiento de estos pacientes, en los que, entre otras pruebas, se dosifican marcadores tumorales.

2. MARCADORES TUMORALES DE INTERÉS EN EL CÁNCER DE COLON Y RECTO Para la evaluación de pacientes con cáncer colorrectal se han propuesto numerosos marcadores tumorales, si bien hay unanimidad en considerar que el antígeno carcinoembrionario (CEA) es el marcador de elección en el manejo de este tumor. Otros marcadores tumorales que han sido valorados en pacientes con cáncer de colon y recto son el antígeno CA 19.9, el inhibidor tisular de las metaloproteinasas de tipo I (TIMP-I) o los antígenos CA 242 y CA 72.4. No obstante, debe conocerse que otros muchos marcadores tumorales, como las citoqueratinas (TPA, CYFRA 21.1), pueden estar eventualmente elevados en pacientes con este tumor, si bien ello no justifica su empleo rutinario. Se describen a continuación las características bioquímicas de los marcadores tumorales más relevantes en cáncer de colon y recto, así como los datos referentes a su comportamiento en sujetos con patología benigna.

2.1. Antígeno carcinoembrionario (CEA) En 1965, Gold y Freedman (8) identificaron la presencia de CEA en el cáncer de colon que, más adelante y de forma independiente, también describía Sabine von Kleist (9). Se trata de una glicoproteína de unos 180 kDa, implicada principalmente en los mecanismos de reconocimiento y adhesión celular. El CEA forma parte de una amplia familia de sustancias (10), codificadas por diversos genes localizados en el cromosoma 19 y que también incluye las proteínas específicas del embarazo, como la SP-1, cuya concentración en suero puede estar elevada en pacientes con enfermedad trofoblástica o con tumores testiculares. El CEA, tal como indica su nombre, fue descrito como un antígeno oncofetal, aunque posteriormente se observó que no solo es producido por los tejidos fetales y cancerosos, sino que es un componente normal de diversos tejidos del adulto. Ello explica que en el plasma del adulto sano pueda ser detectada cierta concentración de CEA, si bien, en general, no sobrepasa los 4 o 5 ng/mL. Esta concentración se considera usualmente el valor discriminante del test, si bien hay ciertas variaciones según el ensayo utilizado. Únicamente una pequeña proporción de la población sana presenta niveles de CEA superiores a este dintel, relacionándose en muchas ocasiones con 1

un intenso tabaquismo. El efecto irritante del tabaco sobre la mucosa bronquial es probablemente la causa de la elevación de la concentración de CEA en plasma en estos casos. Igualmente, se puede observar una concentración de CEA superior al valor discriminante en diversas enfermedades no tumorales que incluyen pancreatitis, diverticulitis, ulcera gastroduodenal, enfermedad de Crohn, neumopatías e hipotiroidismo. Por otro lado, también puede detectarse la elevación de CEA por encima del valor discriminante en relación a un déficit de eliminación, bien sea por una hepatopatía o por insuficiencia renal. Así, se ha observado la elevación de CEA en pacientes con hepatitis fulminante y en pacientes con cirrosis, en los cuales el porcentaje de falsos positivos es de cerca del 40% (11). Asimismo, alrededor del 30% de los pacientes con insuficiencia renal presentan una concentración de CEA superior al valor discriminante, habiéndose observado una correlación entre las concentraciones de CEA y de creatinina (12). La concentración de CEA puede variar en relación al ensayo usado en su medida, entre otras razones, por el empleo de distintos anticuerpos en cada uno de ellos y por la escasa implementación por parte de los fabricantes del calibrador de referencia 73/601, que el Comité de Expertos en Estandarización Biológica de la OMS establecía en 1976. Estas diferencias deben ser tenidas en cuenta tanto al establecer el valor discriminante, que debe ser definido en cada laboratorio, como cuando se efectúa el seguimiento de un paciente. Además, un cambio en el ensayo empleado implica la necesidad de volver a medir con el nuevo ensayo la muestra previa o, cuando ello no sea posible, repetir la medida de CEA en el plazo de 15-30 días para reestablecer la línea de base en cada paciente y poder valorar correctamente la tendencia en la evolución del marcador.

2.2. Antígeno CA 19.9 El antígeno CA 19.9 fue descrito en 1979 por el grupo de Koprowski (13) tras desarrollar una serie de anticuerpos monoclonales murinos dirigidos contra una línea celular de un carcinoma de colon denominada SW 1116. El anticuerpo monoclonal seleccionado, denominado 1116 NS 19.9, reconoce un determinante antigénico que se corresponde con el del grupo Lewis a sializado. Por ello, los individuos con grupo Lewis a negativo / b negativo no expresan este antígeno en sus tejidos. Una estructura semejante a la del antígeno CA 19.9 ha sido indicada para los antígenos CA 50 y CA 195, descritos respectivamente por Lindholm et al (14) en 1983 y por Fukuta et al (15) en 1987 y que clínicamente tienen un comportamiento muy semejante al CA 19.9. El antígeno CA 19.9 es expresado en múltiples tejidos fetales humanos, así como también en diversos tejidos del adulto sano, en los que se considera como normal una concentración en plasma inferior a 37 U/mL, valor que únicamente superan entre el 1 y el 4% de los sujetos sanos. Pese a la unanimidad en el uso del valor discriminante de 37 U/mL hay profundas diferencias en las concentraciones medidas de este marcador tumoral entre los distintos ensayos disponibles. En este sentido es particularmente útil el estudio publicado por La'ulu et al (16) en el que, tras comparar 5 ensayos automatizados para medir este antígeno, indican unas pendientes que van de 1,00 a 2,06, con coeficientes de correlación entre 0,85 y 0,98. Estas diferencias deben ser tenidas en cuenta cuando se establezca el valor discriminante en cada laboratorio y en el seguimiento de los pacientes ante un cambio de método, según los mismos criterios que se han comentado respecto al CEA. Las enfermedades hepatobiliares y pancreáticas son las que presentan un mayor porcentaje de falsos positivos, particularmente cuando está comprometida la vía biliar, puesto que este marcador se elimina por esta vía. Así, en nuestra casuística hemos observado la elevación del antígeno CA 19.9 en el 16% de las hepatitis agudas, en el 20% de las colelitiasis y en el 29% de las cirrosis hepáticas. Destaca igualmente el 50% de falsos positivos en pacientes con ictericia obstructiva benigna de origen extrahepático, en la que se pueden observar concentraciones mayores a 400 U/mL en alrededor del 11% de los casos (17). Por otro lado, entre el 30% y el 60% de los pacientes con pancreatitis agudas y entre el 5% y el 10% de las pancreatitis crónicas presentan elevaciones de CA 19.9. Finalmente, hay que mencionar los falsos positivos relacionados con neumopatías, con quistes de distintas localizaciones y con la insuficiencia renal. 2

2.3. Antígeno CA 242 El antígeno CA 242 está definido por el anticuerpo monoclonal C 242 que fue obtenido mediante inmunización de un ratón con una línea celular humana de cáncer colorrectal, denominada COLO 205. Si bien no se conoce con detalle la estructura del antígeno CA 242, parece tratarse de un antígeno carbohidrato que se relaciona con el antígeno CA 19.9. No obstante, habría ciertas diferencias en la expresión de los antígenos CA 242 y CA 19.9 entre enfermedades benignas y cáncer y también entre los distintos tipos de cáncer. Ello, en el caso del cáncer de colon y recto, se traduciría en que la sensibilidad del CA 242 sea superior a la del CA 19.9 (18).

2.4. Inhibidor tisular de las metaloproteinasas de tipo I (TIMP-I) El TIPM-1 es una glicoproteína de 25 kDa que forma parte de la familia de los inhibidores de las metaloproteinasas, sustancias que actúan degradando todo tipo de proteínas de la matriz extracelular. Además de inhibir la acción de las metaloproteinasas, el TIMP-1 estimula el crecimiento celular e inhibe la apoptosis.

3. UTILIDAD CLÍNICA DE LOS MARCADORES TUMORALES EN CÁNCER DE COLON Y RECTO 3.1. Diagnóstico Existe acuerdo en señalar que el CEA es el marcador tumoral de elección en el manejo de pacientes con cáncer colorrectal, si bien su uso está limitado al seguimiento de la enfermedad y no en la fase de su diagnóstico, a causa tanto de su escasa sensibilidad en estadios iniciales como de su falta de especificidad. Coinciden en este aspecto la totalidad de las guías clínicas que excluyen su empleo en el cribaje y diagnóstico de esta enfermedad. Por tanto, en pacientes sintomáticos, un resultado normal de CEA no excluye un cáncer colorrectal ni, obviamente, la necesidad de realizar una colonoscopia. Ciertamente, no obstante, una concentración elevada de CEA en un paciente con sospecha de cáncer colorrectal puede ser considerada como una ayuda en su diagnóstico. La sensibilidad del CEA en el cáncer de colon y recto es de alrededor del 60% y se relaciona con el estadio de la enfermedad, oscilando entre el 10% en estadio I y el 94% en estadio IV. Por tanto, incluso en un pequeño porcentaje de pacientes con enfermedad diseminada no se observa la elevación de la concentración en plasma de CEA. Ello es debido a que los tumores muy indiferenciados –y por tanto agresivos- dejan de expresar este antígeno y en consecuencia su concentración en plasma está dentro del intervalo de referencia. La concentración de CEA se relaciona además con la localización del tumor primario y, en líneas generales, es mayor en los tumores que asientan en el colon derecho o en el colon transverso que en los del colon izquierdo y recto. Así, la sensibilidad del CEA en el grupo de pacientes en estadio II es del 28% cuando el tumor asienta en el colon derecho o transverso y del 52% en los tumores que asientan en el colon izquierdo o recto. Estas diferencias serían debidas al distinto tipo de crecimiento de los tumores a lo largo del intestino grueso. Mientras que los tumores del colon derecho y transverso muestran un crecimiento exofítico, los del colon izquierdo y recto se caracterizan por un crecimiento ulcerado que facilitaría el paso del CEA a la circulación sanguínea (19). En general, la sensibilidad de otros marcadores tumorales en el cáncer de colon y recto es inferior a la obtenida con el CEA. Así, el antígeno CA 19.9 muestra una sensibilidad de alrededor del 35%, que se relaciona con el estadio tumoral, de manera que es del 69% en tumores diseminados, pero tan solo del 15% en tumores en estadios iniciales. En cambio, existen trabajos que destacan la sensibilidad de TIMP-1 en pacientes con cáncer colorrectal y particularmente en el cáncer de colon (20). Merecen un comentario especial los resultados publicados recientemente por el Grupo Cooperativo Danés de Cáncer Colorrectal puesto que introducen un cambio en la perspectiva hasta el momento consensuada entre los expertos en el 3

tema. Este grupo ha realizado un amplio estudio prospectivo basado en la determinación de TIMP1 y CEA en 4.509 sujetos en los que se realizó endoscopia a causa de presentar síntomas de cáncer colorrectal. Los resultados de este estudio señalan que la combinación de ambos marcadores podría ser útil en el cribaje del cáncer colorrectal (21). Estas conclusiones, obviamente, deberán ser confirmadas por ulteriores estudios antes de que se pueda aconsejar la inclusión de la medida de TIMP-1 y CEA en los protocolos diagnósticos de este tumor. La confirmación de estos resultados ampliaría la validez de los marcadores tumorales en el diagnóstico del cáncer, para lo cual contamos en los últimos años con resultados positivos para cáncer de próstata (PSA), cáncer de ovario (CA 125, HE4) y, aunque con resultados mucho más preliminares, cáncer de pulmón.

3.2. Valor pronóstico La disponibilidad de factores pronósticos en el cáncer de colon y recto permite delimitar grupos de alto riesgo para la recidiva y de esta manera decidir en que enfermos debe realizarse un seguimiento más estricto, así como también delimitar un grupo de enfermos en que podría ser necesario aplicar un tratamiento específico, adicional a la cirugía. Diversas guías clínicas señalan la utilidad de la medida previa al tratamiento de CEA en plasma como factor pronóstico en el cáncer colorrectal. Así, la National Academy of Clinical Biochemistry (NACB) señala que el CEA puede proveer información pronóstica independiente del estadio tumoral. Esta guía subraya que algunos estudios muestran que el CEA permite identificar pacientes en estadio II pero con mal pronóstico, que podrían ser candidatos a quimioterapia, si bien admiten que no hay evidencias concluyentes sobre si dicho tratamiento es beneficioso en este grupo de enfermos. Por su lado, el European Group on Tumor Markers (EGTM) indica que los pacientes con una concentración de CEA elevada antes o después del tratamiento quirúrgico tienen un peor pronóstico que los pacientes con niveles de este marcador tumoral dentro del intervalo de referencia. Sin embargo, también indican que hay discordancias entre los estudios publicados en cuanto a considerar si el CEA tiene valor pronóstico independiente del estadio tumoral. En la tabla 1 se presenta una revisión de distintos trabajos que han valorado la utilidad del CEA como factor pronóstico independiente en el cáncer de colon y recto. La tabla muestra la divergencia de resultados publicados a este respecto. En nuestra experiencia, los pacientes con CEA superior al valor discriminante antes del tratamiento quirúrgico tuvieron un peor pronóstico, pero no hemos observado que estas diferencias sean independientes del estadio tumoral (19). Debemos subrayar, no obstante, que la mayor diferencia en cuanto a la capacidad del CEA para predecir la recidiva tumoral la observamos en los pacientes con tumores que asentaron en el colon derecho o transverso. En este subgrupo de pacientes las diferencias fueron cercanas a la significación estadística cuando valoramos la utilidad pronóstica del CEA en el grupo de tumores en estadio II. Estas diferencias en cuanto al valor pronóstico del CEA en relación a donde asienta el tumor podrían explicar la disparidad de resultados documentados en los distintos estudios referidos en la tabla 1. Autor Wanebo et al, New England J Med, 1978 Blake et al, Dis Colon Rectum, 1982 Lewi et al, Br J Surg, 1984 Moertel et al, Cancer, 1986 Albe et al, Cancer, 1990 Filella et al, Tesis doctoral, UB, 1991 & Anticancer Research 1994 Chu et al, Arch Rurg, 1991 Carpelan-Holmstrom et al, Eur Cancer, 1996 Harrison et al, J Am Coll Surg 1997 Carriquiry et al, Dis Colon Rectum, 1999

Significación estadística p: 0.02 p: 0.001 n.s. n.s. n.s. n.s. p: 0.03 p: 0.03 p: 0.001 p: 0.03

Tabla 1. Utilidad del CEA en el pronóstico del cáncer de colon y recto 4

Las guías clínicas mencionadas señalan que otros marcadores tumorales, como el CA 19.9 y el CA 242, pueden tener valor pronóstico en el cáncer colorrectal, si bien, a la vista de los datos disponibles hasta el momento, concluyen que su medida de rutina no puede ser recomendada. Nuestro grupo dispone de datos que avalan la utilidad pronóstica del antígeno CA 19.9, habiendo observado un mayor porcentaje de recidivas en los pacientes con una concentración de este marcador tumoral antes del tratamiento quirúrgico superior a 37 U/mL (22). Así, en un análisis multivariado que incluyó el estudio del estadio tumoral, las concentraciones de CEA y CA 19.9 previas a la cirugía, el número de ganglios invadidos y el grado de diferenciación del tumor, tan solo tuvieron valor pronóstico independiente el estadio tumoral (p