LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD 1. Concepto y naturaleza química de la biofase 2. Lípidos: acciones inespecíficas 3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana 4. Ácidos nucleicos 5. Interacciones enlazantes con la biofase 2
1. Concepto y naturaleza química de la biofase 3
BIOFASE O DIANA BIOLÓGICA Lugar del organismo en el que un fármaco ejerce su acción El fármaco para alcanzar el lugar de acción: – Atraviesa una serie de compartimentos
– Equilibrios termodinámicos entre regiones • de naturaleza lipídica (membranas) • acuosas (fluidos intra e intercelulares)
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Conocimiento de los procesos químicos entre el fármaco y su diana biológica ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN DEL FÁRMACO
Diana Biológica
• Lugar de acción: muy variado
o Biofase
• Naturaleza química - LÍPIDOS - PROTEÍNAS
- A. NUCLEICOS
BIOMOLÉCULAS susceptibles de actuar como biofase
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LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD 1. Concepto y naturaleza química de la biofase 2. Lípidos: acciones inespecíficas 3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana 4. Ácidos nucleicos 5. Interacciones enlazantes con la biofase 7
2. Lípidos: acciones inespecíficas 8
2. LÍPIDOS: ACCIONES INESPECÍFICAS Fármacos que actúan directamente sobre los lípidos de membrana Número de fármacos relativamente pequeño
Alteración de las propiedades físico-químicas de la membrana Antisépticos
detergentes aniónicos y catiónicos
Carácter tensioactivo muerte de la célula bacteriana por lisis9
Antibióticos Región hidrofílica
Región hidrófoba
Formación de canales a través de la membrana Compleja iones K+ Transportador de iones K+ a través de la membrana alteración de la permeabilidad celular
Salida del contenido plasmático 10
Tunnel HO2C
OH
HO
Sugar
Sugar
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH CO2H
HO
CO2H Sugar
Sugar CO2H
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LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD 1. Concepto y naturaleza química de la biofase 2. Lípidos: acciones inespecíficas 3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana 4. Ácidos nucleicos 5. Interacciones enlazantes con la biofase 12
3. Proteínas: enzimas y
receptores de membrana 13
PROTEÍNAS Amplia familia de macromoléculas fundamentales en la estructura y funcionamiento de la célula ENZIMAS RECEPTORES DE MEMBRANA ENZIMAS Responsables de los procesos catalíticos a nivel biológico CATALIZADOR la energía de activación de una reacción química de la velocidad de la reacción
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Diagrama comparativo del perfil de energía de una reacción química en ausencia y presencia de catalizador
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MECANISMOS POR LOS CUALES UN CATALIZADOR DISMINUYE LA ENERGÍA DE ACTIVACIÓN - Capacidad de proporcionar un entorno adecuado para que la reacción tenga lugar
- Facilitar que los reactivos alcancen el estado de transición - Debilitar enlaces de los reactivos
- Formación de enlaces transitorios entre el sustrato y el catalizador NATURALEZA DE LOS MECANISMOS ENZIMÁTICOS - Reversible - Especificidad respecto del tridimensional del centro activo)
sustrato
(naturaleza 16
Ejemplo de una enzima ENZIMA LACTATO-DESHIDROGENASA
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Ejemplo de un fármaco inhibidor enzimático Penicilinas Interfieren en el proceso de biosíntesis de la PC bacteriana Selectividad: células eucariotas carecen de PC Son reconocidas erróneamente por la enzima transpeptidasa
Transpeptidasa Enzima que cataliza la formación del enlace entre un resto de glicina y uno de D-Alanina, esencial para el entramado de la pared bacteriana
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PROTEÍNAS
ENZIMAS RECEPTORES DE MEMBRANA
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RECEPTORES DE MEMBRANA
Proteínas
especializadas
que
intervienen
en
los
procesos de comunicación intercelular Componentes de la membrana celular Se orientan hacia el exterior de la membrana Capacidad de interaccionar “selectivamente” con ciertos ligandos o mensajeros químicos formando enlaces
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EJEMPLO: receptores postsinápticos de la NA
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INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR Formación
de
enlaces
en
una
zona
de
unión
conceptualmente equivalente al centro activo de un
enzima DIFERENCIA ENTRE UNIÓN E-S Y F-R El ligando o mensajero que se enlaza al centro de unión no experimenta modificación química La unión desencadena una respuesta química que depende de la naturaleza del receptor 22
PROCESOS MEDIADOS POR RECEPTORES Tipos de receptores 1. Receptor de membrana asociado a un canal iónico 2. Receptor de membrana ligado a una proteína G 3. Receptor de membrana asociado a un sistema
enzimático 4. Receptores intracelulares
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1. Receptor de membrana asociado a un canal iónico Mecanismo de acción de un mensajero (ligando endógeno o fármaco) sobre un canal iónico asociado a un receptor de membrana
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Ejemplo de receptor asociado a un canal iónico Modelo propuesto para el receptor nicotínico Unión de la AcH (ligando endógeno) con el receptor Cambio conformacional del receptor apertura de un canal específico para el ión sodio
Monómero
5 subunidades
4 fragmentos
2
2. Receptor de membrana ligado a una proteína G Proteína G: Proteína asociada a un nucleótido de guanidina GDP formada por tres subunidades
Formación de un mensajero secundario por activación de una proteína G
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Interacción de la proteína G con el complejo ligando-receptor Cambio conformacionales: intercambio de GDP por GTP
1. 2.
Disociación del complejo -GTP Interacción del complejo con un efector intracelular
Hidrólisis de una subunidad fosfato
3. Formación del AMPc
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EJEMPLO: receptores postsinápticos de la NA
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3. Receptor de membrana asociado a un sistema enzimático
Mecanismo de activación de un sistema enzimático asociado a un receptor de membrana
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4. Receptores intracelulares Propios de: •
Hormonas esteroideas
•
Hormonas tiroideas
•
Inductores del metabolismo
Ejemplo. Modo de acción de las hormonas esteroideas
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LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD 1. Concepto y naturaleza química de la biofase 2. Lípidos: acciones inespecíficas 3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana 4. Ácidos nucleicos 5. Interacciones enlazantes con la biofase 31
4. Ácidos nucleicos
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Otra de las dianas terapéuticas son los ácidos nucleicos
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Fármacos que ejercen su acción sobre los ácidos nucleicos
Alteración de la estructura de doble hélice del ADN (estructura secundaria) Intercalación entre los pares de bases
Corte de cadenas Alquilación de las bases nitrogenadas Mayoría de fármacos que ejercen su acción sobre los ácidos nucleicos Alteración de la estructura terciaria del ADN 34
Ejemplos de fármacos ALTERACIÓN DE LA ESTRUCTURA SECUNDARIA
Antineoplásicos
Aminoacridinas
Bis-2-cloroetilaminas
Antibacterianos
Actinomicina D Adriamicina
ALTERACIÓN DE LA ESTRUCTURA TERCIARIA Antibacterianos
Quinolonas antibacterianas 35
Antineoplásicos
Aminoacridinas
Intercalantes
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Antineoplásicos
Bis(2-cloroetil) aminas
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Antibacterianos Antibióticos Actinomicina D y Adriamicina
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Antibacterianos Quinolonas antibacterianas
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LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD 1. Concepto y naturaleza química de la biofase 2. Lípidos: acciones inespecíficas 3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana 4. Ácidos nucleicos 5. Interacciones enlazantes con la biofase 40
5. Interacciones enlazantes con la biofase 41
Interacciones entre dos moléculas orgánicas Tipo de enlace
Energía (kJ/mol)
Covalente
150-400
Ionico
20-25
Ion-dipolo Dipolo-Dipolo Enlace de hidrógeno
5-30
Tranferencia de carga
5-30
Hidrofobo y Van der Waals
5-30
2-4 42
1. ENLACE COVALENTE Enlace más fuerte Prácticamente irreversible
Poco frecuente Unión de un fármaco con enzimas o con ADN Ejemplo clásico: unión de penicilinas a la enzima
bacteriana transpeptidasa acilación de un grupo amino en la transpeptidasa
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2. ENLACE IONICO Interacción de carácter reversible Enlace entre iones del fármaco y los de carga
contraria de la zona receptora
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Enlace más frecuente
Receptor proteína Grupos con carga
Aniones derivados de las cadenas laterales de aminoácidos como el a. glutámico o el aspártico NH
NH COO
COO
O
O
aspartato
glutamato
Cationes protonación de restos amino de las cadenas laterales de ciertos aminoácidos (arginina, lisina o histidina) NH
NH NH3
O
NH2 NH2
O lisina
H N
arginina
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3. INTERACCIÓN ION-DIPOLO Y DIPOLO-DIPOLO Enlace entre átomos de distinta electronegatividad ENLACE POLARIZADO DIPOLO
Distribución no homogénea de la densidad electrónica en un enlace dos extremos de carga contraria - Alcoholes y fenoles (C-OH, O-H)
- Cetonas, aldehídos, ácidos carboxílicos y derivados (C=O) - Aminas y heterociclos nitrogenados (C-N) - Sulfóxidos, sulfonas, ácidos sulfónicos y derivados (S=O)
- Oximas y nitroderivados (N-O) 46
ENLACE DIPOLO-DIPOLO Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y un dipolo inverso
C O
C N
ENLACE ION-DIPOLO Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y una carga iónica
C O
N 47
4. ENLACE POR PUENTE DE HIDRÓGENO Tipo particular de unión dipolar Se establece a través de: Un átomo de hidrógeno unido a un átomo electronegativo mediante un enlace covalente Dadores de electrones
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Átomos de hidrógeno adecuados
-OH, -NH, SH Dadores de electrones
Aniones Carboxilato, fosfato, sulfato Cualquier grupo con un par de electrones no compartido RNH2 ROH, ROR C=O 49
5. ENLACE POR TRANSFERENCIA DE CARGA Atracción electrostática derivada del recubrimiento de orbitales entre una molécula dadora de electrones y otra aceptora Ejemplo: Forma en que la NA se encuentra almacenada en las neuronas presinápticas antes de su liberación en el espacio sináptico Complejo de transferencia de carga entre la porción de la adenina (anillo aromático pobre en electrones) del ATP y el anillo del catecol de la NA, un buen dador de electrones
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6. ENLACE DE VAN DER WAALS Y ENLACE HIDROFOBO
Enlace de Van der Waals
Propio de las cadenas hidrocarbonadas
Enlace
más
débil
dentro
de
los
enlaces
intermoleculares
La fuerza del enlace decae rápidamente con la distancia
Sólo será efectivo cuando el fármaco se ha aproximado mucho al receptor por otros tipos de enlaces 51
Polarización transitoria de la nube electrónica que rodea la molécula al acercarse dos cadenas hidrocarbonadas Se establece temporalmente una polarización mutua que determina una pequeña atracción
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Enlace Hidrofobo Medio acuoso
Desolvatación por el acercamiento de dos moléculas orgánicas por su parte lipófila