Tema 7 LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD

Tema 7 LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD 1 LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD 1. Concepto y naturaleza química de la biofase

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Tema 7

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD

1

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD 1. Concepto y naturaleza química de la biofase 2. Lípidos: acciones inespecíficas 3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana 4. Ácidos nucleicos 5. Interacciones enlazantes con la biofase 2

1. Concepto y naturaleza química de la biofase 3

BIOFASE O DIANA BIOLÓGICA Lugar del organismo en el que un fármaco ejerce su acción El fármaco para alcanzar el lugar de acción: – Atraviesa una serie de compartimentos

– Equilibrios termodinámicos entre regiones • de naturaleza lipídica (membranas) • acuosas (fluidos intra e intercelulares)

4

5

Conocimiento de los procesos químicos entre el fármaco y su diana biológica ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN DEL FÁRMACO

Diana Biológica

• Lugar de acción: muy variado

o Biofase

• Naturaleza química - LÍPIDOS - PROTEÍNAS

- A. NUCLEICOS

BIOMOLÉCULAS susceptibles de actuar como biofase

6

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD 1. Concepto y naturaleza química de la biofase 2. Lípidos: acciones inespecíficas 3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana 4. Ácidos nucleicos 5. Interacciones enlazantes con la biofase 7

2. Lípidos: acciones inespecíficas 8

2. LÍPIDOS: ACCIONES INESPECÍFICAS Fármacos que actúan directamente sobre los lípidos de membrana Número de fármacos relativamente pequeño

Alteración de las propiedades físico-químicas de la membrana Antisépticos

detergentes aniónicos y catiónicos

Carácter tensioactivo  muerte de la célula bacteriana por lisis9

Antibióticos Región hidrofílica

Región hidrófoba

Formación de canales a través de la membrana Compleja iones K+  Transportador de iones K+ a través de la membrana  alteración de la permeabilidad celular

Salida del contenido plasmático 10

Tunnel HO2C

OH

HO

Sugar

Sugar

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH

HO

OH CO2H

HO

CO2H Sugar

Sugar CO2H

11

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD 1. Concepto y naturaleza química de la biofase 2. Lípidos: acciones inespecíficas 3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana 4. Ácidos nucleicos 5. Interacciones enlazantes con la biofase 12

3. Proteínas: enzimas y

receptores de membrana 13

PROTEÍNAS Amplia familia de macromoléculas fundamentales en la estructura y funcionamiento de la célula  ENZIMAS  RECEPTORES DE MEMBRANA  ENZIMAS Responsables de los procesos catalíticos a nivel biológico CATALIZADOR  la energía de activación de una reacción química  de la velocidad de la reacción

14

Diagrama comparativo del perfil de energía de una reacción química en ausencia y presencia de catalizador

15

MECANISMOS POR LOS CUALES UN CATALIZADOR DISMINUYE LA ENERGÍA DE ACTIVACIÓN - Capacidad de proporcionar un entorno adecuado para que la reacción tenga lugar

- Facilitar que los reactivos alcancen el estado de transición - Debilitar enlaces de los reactivos

- Formación de enlaces transitorios entre el sustrato y el catalizador NATURALEZA DE LOS MECANISMOS ENZIMÁTICOS - Reversible - Especificidad respecto del tridimensional del centro activo)

sustrato

(naturaleza 16

Ejemplo de una enzima ENZIMA LACTATO-DESHIDROGENASA

17

Ejemplo de un fármaco inhibidor enzimático Penicilinas  Interfieren en el proceso de biosíntesis de la PC bacteriana  Selectividad: células eucariotas carecen de PC  Son reconocidas erróneamente por la enzima transpeptidasa

Transpeptidasa Enzima que cataliza la formación del enlace entre un resto de glicina y uno de D-Alanina, esencial para el entramado de la pared bacteriana

18

PROTEÍNAS

 ENZIMAS  RECEPTORES DE MEMBRANA

19

 RECEPTORES DE MEMBRANA

 Proteínas

especializadas

que

intervienen

en

los

procesos de comunicación intercelular  Componentes de la membrana celular  Se orientan hacia el exterior de la membrana  Capacidad de interaccionar “selectivamente” con ciertos ligandos o mensajeros químicos formando enlaces

20

EJEMPLO: receptores postsinápticos de la NA

21

INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR Formación

de

enlaces

en

una

zona

de

unión

conceptualmente equivalente al centro activo de un

enzima DIFERENCIA ENTRE UNIÓN E-S Y F-R El ligando o mensajero que se enlaza al centro de unión no experimenta modificación química La unión desencadena una respuesta química que depende de la naturaleza del receptor 22

PROCESOS MEDIADOS POR RECEPTORES Tipos de receptores 1. Receptor de membrana asociado a un canal iónico 2. Receptor de membrana ligado a una proteína G 3. Receptor de membrana asociado a un sistema

enzimático 4. Receptores intracelulares

23

1. Receptor de membrana asociado a un canal iónico Mecanismo de acción de un mensajero (ligando endógeno o fármaco) sobre un canal iónico asociado a un receptor de membrana

24

Ejemplo de receptor asociado a un canal iónico Modelo propuesto para el receptor nicotínico Unión de la AcH (ligando endógeno) con el receptor Cambio conformacional del receptor  apertura de un canal específico para el ión sodio

Monómero

5 subunidades

4 fragmentos

2   

2. Receptor de membrana ligado a una proteína G Proteína G: Proteína asociada a un nucleótido de guanidina GDP formada por tres subunidades

Formación de un mensajero secundario por activación de una proteína G

26

Interacción de la proteína G con el complejo ligando-receptor Cambio conformacionales: intercambio de GDP por GTP

1. 2.

Disociación del complejo -GTP Interacción del complejo con un efector intracelular

Hidrólisis de una subunidad fosfato

3. Formación del AMPc

27

EJEMPLO: receptores postsinápticos de la NA

28

3. Receptor de membrana asociado a un sistema enzimático

Mecanismo de activación de un sistema enzimático asociado a un receptor de membrana

29

4. Receptores intracelulares Propios de: •

Hormonas esteroideas



Hormonas tiroideas



Inductores del metabolismo

Ejemplo. Modo de acción de las hormonas esteroideas

30

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD 1. Concepto y naturaleza química de la biofase 2. Lípidos: acciones inespecíficas 3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana 4. Ácidos nucleicos 5. Interacciones enlazantes con la biofase 31

4. Ácidos nucleicos

32

Otra de las dianas terapéuticas son los ácidos nucleicos

33

Fármacos que ejercen su acción sobre los ácidos nucleicos

Alteración de la estructura de doble hélice del ADN (estructura secundaria)  Intercalación entre los pares de bases

 Corte de cadenas  Alquilación de las bases nitrogenadas Mayoría de fármacos que ejercen su acción sobre los ácidos nucleicos Alteración de la estructura terciaria del ADN 34

Ejemplos de fármacos  ALTERACIÓN DE LA ESTRUCTURA SECUNDARIA

Antineoplásicos

Aminoacridinas

Bis-2-cloroetilaminas

Antibacterianos

Actinomicina D Adriamicina

 ALTERACIÓN DE LA ESTRUCTURA TERCIARIA Antibacterianos

Quinolonas antibacterianas 35

Antineoplásicos

Aminoacridinas

Intercalantes

36

Antineoplásicos

Bis(2-cloroetil) aminas

37

Antibacterianos Antibióticos Actinomicina D y Adriamicina

38

Antibacterianos Quinolonas antibacterianas

39

LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA Y REACTIVIDAD 1. Concepto y naturaleza química de la biofase 2. Lípidos: acciones inespecíficas 3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana 4. Ácidos nucleicos 5. Interacciones enlazantes con la biofase 40

5. Interacciones enlazantes con la biofase 41

Interacciones entre dos moléculas orgánicas Tipo de enlace

Energía (kJ/mol)

Covalente

150-400

Ionico

20-25

Ion-dipolo Dipolo-Dipolo Enlace de hidrógeno

5-30

Tranferencia de carga

5-30

Hidrofobo y Van der Waals

5-30

2-4 42

1. ENLACE COVALENTE  Enlace más fuerte  Prácticamente irreversible

 Poco frecuente  Unión de un fármaco con enzimas o con ADN  Ejemplo clásico: unión de penicilinas a la enzima

bacteriana transpeptidasa acilación de un grupo amino en la transpeptidasa

43

2. ENLACE IONICO  Interacción de carácter reversible  Enlace entre iones del fármaco y los de carga

contraria de la zona receptora

44

Enlace más frecuente

Receptor  proteína Grupos con carga

 Aniones derivados de las cadenas laterales de aminoácidos como el a. glutámico o el aspártico NH

NH COO

COO

O

O

aspartato

glutamato

 Cationes protonación de restos amino de las cadenas laterales de ciertos aminoácidos (arginina, lisina o histidina) NH

NH NH3

O

NH2 NH2

O lisina

H N

arginina

45

3. INTERACCIÓN ION-DIPOLO Y DIPOLO-DIPOLO Enlace entre átomos de distinta electronegatividad ENLACE POLARIZADO DIPOLO

Distribución no homogénea de la densidad electrónica en un enlace  dos extremos de carga contraria - Alcoholes y fenoles (C-OH, O-H)

- Cetonas, aldehídos, ácidos carboxílicos y derivados (C=O) - Aminas y heterociclos nitrogenados (C-N) - Sulfóxidos, sulfonas, ácidos sulfónicos y derivados (S=O)

- Oximas y nitroderivados (N-O) 46

 ENLACE DIPOLO-DIPOLO Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y un dipolo inverso

 C O

 C N

 ENLACE ION-DIPOLO Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y una carga iónica

 C O

N 47

4. ENLACE POR PUENTE DE HIDRÓGENO Tipo particular de unión dipolar Se establece a través de: Un átomo de hidrógeno unido a un átomo electronegativo mediante un enlace covalente Dadores de electrones

48

 Átomos de hidrógeno adecuados

-OH, -NH, SH  Dadores de electrones

 Aniones Carboxilato, fosfato, sulfato  Cualquier grupo con un par de electrones no compartido RNH2 ROH, ROR C=O 49

5. ENLACE POR TRANSFERENCIA DE CARGA Atracción electrostática derivada del recubrimiento de orbitales  entre una molécula dadora de electrones y otra aceptora Ejemplo: Forma en que la NA se encuentra almacenada en las neuronas presinápticas antes de su liberación en el espacio sináptico Complejo de transferencia de carga entre la porción de la adenina (anillo aromático pobre en electrones) del ATP y el anillo del catecol de la NA, un buen dador de electrones

50

6. ENLACE DE VAN DER WAALS Y ENLACE HIDROFOBO

 Enlace de Van der Waals 

Propio de las cadenas hidrocarbonadas



Enlace

más

débil

dentro

de

los

enlaces

intermoleculares 

La fuerza del enlace decae rápidamente con la distancia



Sólo será efectivo cuando el fármaco se ha aproximado mucho al receptor por otros tipos de enlaces 51

Polarización transitoria de la nube electrónica que rodea la molécula al acercarse dos cadenas hidrocarbonadas Se establece temporalmente una polarización mutua que determina una pequeña atracción

52

 Enlace Hidrofobo  Medio acuoso

 Desolvatación por el acercamiento de dos moléculas orgánicas por su parte lipófila

53

54

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