Tema 7. Liofilización

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

29-09-98

Aplicaciones • Origen Humano: Plasma, hemoderivados, leche Huesos, córneas • Origen animal: Sueros, antígenos, enzimas • Origen vegetal: Extractos, antibióticos, vitaminas • Microorganismos: Vacunas, bacilos lácticos, cultivos tipo Mª del Val Bermejo Sanz

1

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control

Ventajas • Se obtienen productos de redisolución rápida • La forma y características del producto final son esencialmente las originales • Proceso idóneo para sustancias termolábiles • Pérdida mínima de constituyentes volátiles

Formulación

• Contenido muy bajo de humedad final

Equipos

• Compatible con la elaboración en medio aséptico

Problemas Resumen de procesos

• Los constituyentes oxidables están protegidos

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Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación

Inconvenientes

• Alto coste de instalaciones y equipos • Elevado gasto energético • Operación de larga duración

Equipos Problemas Resumen de procesos

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2

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas

Aplicaciones Productos inestables Sustancias termolábiles Se requieren condiciones de asepsia Dosificación exacta difícil del sólido pulverulento 4 Redisolución rápida y completa 4 Productos de elevado coste 4 4 4 4

Resumen de procesos

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Liofilización Grupo anatómico-terapéutico

Principio activo

A, Aparato digestivo y metabolismo B, Sangre y órganos hematopoyéticos

Complejos Polivitamínicos Levaduras: Saccharomices boulardii Fibrinógeno Estreptoquinasa Antitrombina III Urokinasa Warfarina Alteplasa Sargramostin Factor VIII de la Eritropoyetina coagulación Factor IX de la coagulación Alprostadilo

C, Aparato cardiovascular G,Terapia genitourinaria y hormonas sexuales H, Terapia hormonal

Estrógenos conjugados Folitrofina Menotropina Levotiroxina Somatropina Somatostatina

3

Liofilización Grupo anatómico-terapéutico Principio activo J, Antiinfecciosos vía sistémica

M, Aparato locomotor

Minociclina Teicoplanina Metronidazol Vacunas: • BCG • Cólera • Fiebre Tifoidea Asparraginasa Carboplatino Ciclofosfamida Doxorubicina Idarubicina Indometacina

V, Varios

Azatioprina

L, Antineoplásicos

Vacunas uso veterinario: • Bronquitis infecciosa aviar • Bursitis aviar • Peste Porcina • Hepatitis canina Leucovorina Metotrexato Vinblastina Plicamicina

Liofilización Introducción

Fases:

Fundamentos

Control Formulación Equipos

1. Congelación. 2. Desecación primaria. 3. Desecación secundaria.

760 Presión (mm Hg)

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Líquido Sólido 4,58

Problemas Resumen de procesos

Sublimación

Vapor

0 100 Temperatura (ºC) 29-09-98

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4

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

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Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación

TA, PA

>

TC, PC B

A

Bomba vacío

C Refrigerante

Equipos Problemas Resumen de procesos

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5

Liofilización Atm

Bar

Torr

mbar

Pascal

µm Hg

Atmósferas

1

1,013

760

1013

101308

760000

Bar

0,987

1

750,12

1000

100000

750120

Torr

0,00132

0,00129

1

1,33

133,3

1000

Milibar

0,000987

0,001

0,75

1

100

750

Pascal

0,00000987

0,00001

0,0075

0,01

1

7,5

0,00133

0,133

1

Micrómetros 0,00000132 (micrones)

0,00000129 0,001

Liofilización Introducción

Fundamentos

Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

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20 Temperatura ( ºC)

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

A Temperatura ambiente

10

Tc

-3 -10 -20 -30 - 40

Tiempo (unidades arbitrarias)

B

Solidificación mezcla eutéctica

Te

sobreenfriamiento C

Temperatura superficie fría

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6

Liofilización Introducción

Fundamentos

Temperatura (ºC)

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

c a

0

Solución

b

-21.5

Control Formulación

Hielo + NaCl

Equipos Problemas Resumen de procesos

Solución + NaCl

0

23

100 NaCl (%) Mª del Val Bermejo Sanz

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Liofilización Introducción

Fe2Cl6·4H2O+Fe2Cl6

Fundamentos

Control Formulación

Fe2Cl6·5H2O+Fe2Cl6 ·4H2O Fe2Cl6·7H2O+Fe2Cl6 ·5H2O

Temperatura (ºC)

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

80

Fe2Cl6·12H2O+Fe2Cl6 ·7H2O Fe2Cl6·12H2O+Hielo

0

Equipos Problemas Resumen de procesos

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Cloruro férrico (%) Adaptado de: Nail S L, Gatlin L A, “ Freeze-Drying: Principles and Practice”en Avis K.E, Lachman L, Lieberman H.A. Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications . Vol. 2. Marcel Dekker 1992. Pp 170. Mª del Val Bermejo Sanz

7

Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Temperatura (ºC)

0

Control

a

Solución Tg

b Solución + Hielo

Tg’

Formulación

Vidrio

Equipos Problemas

Concentración de soluto (%)

Resumen de procesos

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Liofilización Introducción

barrido (DSC)

Control Formulación

Flujo de calor

Métodos de caracterización térmica del producto

• Descripción • Preparación 1Análisis térmico: del material • Esquema 4 Análisis térmico liofilizador diferencial (DTA) • Congelación 4 Calorimetría • Desecación 1ª diferencial de • Desecación 2ª

1Análisis termoeléctrico

Equipos Problemas Resumen de procesos

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1Métodos microscópicos

Cristalización

Transición vítrea

Fusión

Temperatura Resistencia

Fundamentos

Temperatura

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8

Liofilización Introducción

Fundamentos

Velocidad Número y congelación tamaño cristales

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª Lenta • Desecación 2ª

Equipos

Rápida

Problemas

Desecación primaria

Desecación secundaria

Pocos y grandes

Poros grandes

Más rápida

Desorción más lenta

Numerosos y pequeños

Poros pequeños y mayor superficie específica

Más lenta

Desorción más rápida

Control Formulación

Estructura del material

Resumen de procesos

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Liofilización Introducción

Fundamentos

Hacia el condensador • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Control Formulación

Residuo seco

Dirección de transferencia de masa y calor

Disolución congelada

Equipos Problemas Resumen de procesos

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Estante caliente

Bandeja

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9

Liofilización Introducción

Fundamentos

Hacia el condensador • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Control Formulación

Residuo seco

Dirección de transferencia de masa y calor

Disolución congelada

Equipos Problemas Resumen de procesos

Estante “caliente”

Bandeja

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Liofilización Introducción

Fundamentos

Hacia el condensador • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Control Formulación

Residuo seco

Dirección de transferencia de masa y calor

Disolución congelada

Equipos Problemas Resumen de procesos

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Estante caliente

Bandeja

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10

Liofilización Introducción

Fundamentos

Control

Presión de vapor del hielo

4,58

Presión, Torr

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Sólido

Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

0

Vapor

Temperatura, ºC

Temperatura, ºC

Presión, Torrs

0

4,579

-18

0,939

-20

0,776

-40

0,0966

-60

0,0080

-80

0,0004

0

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Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

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Condensador

6 Trasferencia térmica 5 Condensación 4 Trasferencia de vapor hasta el condensador

3 Trasferencia de vapor en el material poroso

2 Sublimación 1 Trasferencia térmica

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Liofilización Introducción

Fundamentos

Régimen viscoso

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Régimen molecular

Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

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Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación

Grado de Vacío Bajo

Medio

Equipos Problemas Resumen de procesos

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Alto

Presión, torrs Recorrido libre medio, cm -6 760 4·10 -5 100 3·10 10 3·10-4 1 0,003 0,25 0,012 0,1 0,03 -3 10 3 -4 10 30 10-6 300

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Liofilización Introducción

Fundamentos

Régimen Viscoso

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

Régimen Molecular

Velocidad de transporte de vapor

W 4 ⋅ A2 8 ⋅ R ⋅T = ⋅ ( P1 − P2 ) t 3⋅ H ⋅ x π ⋅M

W π ⋅ r4 ⋅ P = ⋅ ( P2 − P1) t µ ⋅8 ⋅ x

Conductancia

Control Formulación Equipos Problemas

π ⋅ r4 ⋅ P Fv = µ ⋅ 8⋅ x

Resumen de procesos

Fm =

4 ⋅ A2 8⋅ R ⋅T ⋅ 3⋅ H ⋅ x π ⋅M

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Fundamentos

Flujo viscoso (4 mm Hg)

• Descripción 1 poro • Preparación del material r=1 mm • Esquema área=3,14 mm2 liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos

2 poros r= 0,71 mm área=3,14 mm2

Fv= 1013mL/ seg

Fv= 257,4 mL/ seg

Flujo molecular (1 µm Hg)

Fm= 114 mL/seg

Fm= 41 mL/seg

Problemas Resumen de procesos

29-09-98

Datos: x=1 cm; T=250 ºK ; µ = 1,55·10-4 poises; R= 8,31·107 erg/ºK.mol

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Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación

Condensador Resistencia

Pcon (80µ)

Cámara

Pc (100µ)

Tapón

Pv (120µ)

Producto seco

Equipos

Pi (500µ)

Problemas Resumen de procesos Adaptado de Pikal MJ et al. J.Pharm. Sci . 73 1984

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Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas

Material

Conductividad Térmica (cal*cm/cm2 *h*ºC)

Resistencia (cm2 *h*ºC/cal)

Hielo (0,79cm)

18,4

4,3*10-2

Cristal (0,2cm)

9,4

2,1* 10-2

Aluminio(0,4cm)

2581

1,55* 10-4

Global

6,4*10-2

Resumen de procesos

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Liofilización Introducción

Fundamentos

Condensador

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

5 4

Control

3

Formulación Equipos

2 1

Problemas Resumen de procesos

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Liofilización Introducción

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación

Temperatura, Tg (ºC)

Fundamentos

Equipos Problemas Resumen de procesos

Porcentaje de agua 29-09-98

Adaptado de Schmitt E. Et al. J.Pharm. Sci . 85, 1996

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Fundamentos

Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

500

Presión (µm Hg)

Control

Temperatura estante Temperatura (ºC )

• Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª

40

Temperatura 400 producto 300

20 0

200

-20

Presión

100

-40 Congelación

Desecación primaria

Desecación secundaria

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Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación

• • • • •

Diluyentes o sustancias de carga Isotonizantes y tampones Cosolventes Excipientes para incrementar Tg Crioprotectores

Equipos Problemas Resumen de procesos

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Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

• Cámaras de desecación y condensación separadas con válvulas para la determinación del punto final. • Permiten la esterilización con vapor a presión a 121 ºC. • Sensores de presión y temperatura conectados a sistemas de registro y control. • Desplazamiento de los estantes mediante sistemas neumáticos para el cierre de los viales.

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Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas

• Sistemas de emergencia de vacío, refrigeración y calefacción. • Dispositivos de filtración esterilizante para el aire empleado al romper el vacío. • Sistemas de introducción de gases inertes para incrementar la presión en la cámara sin alterar la presión parcial de vapor de agua. • Dispositivos de autolimpieza interior.

Resumen de procesos

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Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

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Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

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Laboratorio 3

Piloto

Industrial

3

Bomba Vacío

6 m /h

18-35 m /h

Capacidad condensador

6-10 Kg

15-30 Kg

30-300 Kg

Temperatura condensador

-50ºC

-50ºC a-80ºC

-75ºC

Superficie*(nº estantes) Capacidad viales 20 mm

2

0,33 m *(3) 850

2

2

0,48-1,8 m *(3-5) 2-12 m *(5-8) 1200-4500

4500-30000

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Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

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Liofilización Introducción

Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

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Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

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Fundamentos • Descripción • Preparación del material • Esquema liofilizador • Congelación • Desecación 1ª • Desecación 2ª Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

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Fundamentos

• Llenado viales Congelación Carga liofilizador Desecación primaria Desecación secundaria Cierre viales • Ruptura del vacío • Descarga

• Descripción • Preparación • del material • • Esquema • liofilizador • Congelación • • Desecación 1ª • Desecación 2ª• Control Formulación Equipos Problemas Resumen de procesos

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• Encapsulación • Descongelación condensador • Limpieza superficies • Esterilización equipo • Prueba integridad filtros • Prueba de fugas • Prueba de funcionalidad

Controles del producto:

Contenido residual de humedad: •Método ponderal •Método de Karl-Fisher Mª del Val Bermejo Sanz

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