CAPÍTULO 9: BASES GENÉTICAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO

Tema 9. Bases genéticas del desarrollo embrionario. Temas centrales de la Genética del desarrollo. El desarrollo embrionario inicial en mamíferos. Mutaciones que afectan a la morfogénesis en humanos.

Temas centrales de la Genética del desarrollo La vida de un ser multicelular comienza a partir de una célula, resultado de la fecundación de un oocito por un espermatozoide, y a partir de esa primera célula se construye un organismo completo. Este proceso se denomina desarrollo, y lleva consigo el aumento del número de células, el aumento de complejidad (distintas células adquieren características y funciones diferentes, mediante un proceso denominado diferenciación) y la auto-organización como un ser vivo que se desarrolla de modo unitario. Tradicionalmente, el desarrollo animal se divide en una etapa embrionaria (en la que se forman las estructuras de ese ser vivo) y una etapa post-embrionaria o fetal (en la que sólo hay crecimiento y refinamiento de esas estructuras), y se considera completo cuando el organismo alcanza la madurez sexual. De todas formas, desde una perspectiva más amplia podría considerarse el desarrollo como un proceso continuo que va desde la fecundación hasta la muerte de ese ser vivo, incluyendo el envejecimiento como parte del mismo. El hecho de que una sola célula (el cigoto) contenga toda la capacidad (potencialidad) de construir un ser vivo completo con trillones de células especializadas y organizadas en tejidos, órganos y aparatos que funcionan como un todo unitario, significa que esa célula inicial lleva en su genoma todas las instrucciones necesarias para completar esa tarea. Una consecuencia lógica de esto es que cada una de las células del organismo adulto, con un genoma idéntico al del cigoto, debería poseer también esta capacidad (es decir, debería ser totipotente). Experimentos realizados en 1950 demostraron que en algunas plantas se retiene esta capacidad, de modo que es posible clonar una planta entera a partir de una sola célula del floema de la raíz. En los años 60, los experimentos de John Gurdon en anfibios confirmaron que algunas células adultas retienen la totipotencialidad también en vertebrados, y la clonación de la oveja Dolly en 1996 demostró que las células adultas de mamíferos pueden recuperar la totipotencialidad de modo excepcional, mediante la reprogramación de su núcleo por mecanismos todavía poco claros. La conclusión de estos trabajos es que las diferencias estructurales y funcionales que muestran los distintos tipos de células deben ser resultado de la diferente expresión génica, ya que todas comparten un genoma básicamente idéntico. Es decir, durante el proceso de desarrollo tiene lugar el apagado y encendido selectivo de ciertos genes en los grupos de células que darán lugar a linajes celulares distintos. Estas diferencias de expresión génica, a su vez, son provocadas por distintos factores de transcripción en respuesta a la activación de vías de señalización que tiene lugar durante la comunicación entre células, y habitualmente se fijan en un linaje celular mediante modificaciones epigenéticas de la cromatina. Teniendo presente esta visión general del desarrollo embrionario, podemos esquematizar los principales procesos implicados en el mismo, distinguiendo tres niveles: 1.

A nivel celular, los procesos que gobiernan el desarrollo son la proliferación y la diferenciación. Como hemos dicho, el paso desde una célula hasta un organismo adulto requiere la división continua de la célula original y de sus células hijas. Este aumento del número de células es muy

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CAPÍTULO 9: BASES GENÉTICAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO rápido al principio y después se frena, en algunos órganos más que en otros, llegando a un equilibrio con los procesos de muerte celular. La diferenciación celular consiste en la especialización estructural y funcional que van adquiriendo diferentes grupos celulares durante el desarrollo, para cumplir funciones muy distintas que permiten el funcionamiento unitario del organismo. Esto lleva consigo una serie de “toma de decisiones” por las que una célula se va comprometiendo hacia un linaje concreto. Dicho compromiso va asociado, lógicamente, a una pérdida de potencialidad: así, si el cigoto es totipotente, las células de la mórula o del blastocisto son pluripotentes (no pueden generar un organismo completo, pero sí cualquier linaje celular del embrión), las células de cada una de las tres capas germinales del embrión son multipotentes (sólo pueden dar lugar a células de uno de esos tres linajes), y las células progenitoras de cada tejido con unipotentes. Sin embargo, experimentos realizados en los últimos años han demostrado que las células diferenciadas pueden ser reprogramadas a un estado pluripotencial (células iPS) o incluso pueden ser transdiferenciadas a tipos celulares distintos.

Figura 9.1 El video resume las primeras etapas del desarrollo humano, mostrando la importancia de la proliferación y la diferenciación celular. 2.

A nivel del organismo (es decir, cómo se va construyendo el nuevo ser vivo), se pueden considerar también dos procesos fundamentales: la formación de patrones corporales y la morfogénesis. La formación de patrones corporales comienza a organizar las células del embrión inicial según un plan corporal concreto, comenzando por la especificación de los tres ejes corporales fundamentales: el eje anteroposterior (cráneo-caudal, cabeza-cola), el eje izquierdaderecha y el eje dorso-ventral. En vertebrados, las células van disponiéndose a lo largo de estos tres ejes de modo asimétrico (aunque el eje izquierda-derecha tiene simetría superficial), creando segmentos que van adquiriendo una identidad concreta. La morfogénesis es el proceso dinámico por el cual el embrión se va reorganizando para dar lugar a estructuras y formas

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concretas. Esta reorganización implica a menudo movimientos de grupos de células, con cambios en la forma y en el tamaño celular, cambios en la afinidad de ciertas células por moléculas de adhesión, destrucción de grupos celulares mediante apoptosis, etc. 3.

A nivel molecular, todos los procesos descritos hasta el momento se llevan a cabo básicamente mediante tres mecanismos: expresión génica diferencial y formación de gradientes de moléculas señalizadoras. a.

Ya hemos comentado que el principal mecanismo molecular que dirige el desarrollo embrionario es la expresión de determinados genes en unas regiones y en unos momentos concretos, mientras que otros genes deben permanecer apagados. A menudo, esta fina regulación se logra por la acción de factores de transcripción específicos, que a su vez se activan en respuesta al contacto célula-célula, célula-matriz extracelular, etc. La fijación de silenciamiento génico, transmitida a las células hijas, a menudo se lleva a cabo mediante

modificaciones

epigenéticas

de

la

cromatina

(metilación

de

ADN

y

metilación(desacetilación de histonas). b.

En otras ocasiones, el linaje celular se establece por la posición que ocupa una célula a lo largo de los tres ejes del embrión. Esto implica la existencia de un mecanismo para establecer las “coordenadas” a lo largo de esos ejes; dicho mecanismo suele ser la presencia de un gradiente de concentración de moléculas llamadas morfógenos, debido a que el morfógeno es producido en un punto donde alcanza máxima concentración y difunde a lo largo del embrión. Estas moléculas inducen la diferenciación de las células vecinas de modo diferente según sea la concentración local del morfógeno en cada punto, dependiendo de la afinidad del morfógeno por sitios de unión en el ADN que actúan como potenciadores de la expresión génica.

c.

Finalmente, un proceso muy utilizado a nivel molecular para conseguir diferenciación celular es la división celular asimétrica. Algunos ARN mensajeros y/o proteínas pueden acumularse en determinados polos de una célula, transportados a través del citoesqueleto. Al dividirse esa célula (dependiendo del plano de la división), las células hijas llevarán distinta concentración de esos ARN mensajeros o proteínas, lo que provocará la adquisición de distintas características morfológicas y funcionales.

El desarrollo embrionario inicial en mamíferos Por motivos históricos, el desarrollo embrionario se ha estudiado con bastante detalle en plantas e invertebrados, en algunos vertebrados y en pocos mamíferos. La conservación evolutiva de los procesos celulares y moleculares hace que algunos modelos, especialmente los de vertebrados y de mamíferos, sean de gran utilidad para conocer el desarrollo humano, aunque cada uno de estos modelos tiene sus ventajas e inconvenientes. El desarrollo del pollo (Gallus gallus), por ejemplo, puede estudiarse con facilidad (a través del huevo) y ha sido útil para esclarecer aspectos del desarrollo de las extremidades de vertebrados. Otro vertebrado, el pez cebra (Danio rerio) es muy utilizado por la facilidad de manipulación y observación, y por el buen conocimiento que tenemos de su genoma. Aunque el plan corporal es distinto al de vertebrados, la mosca Drosophila melanogaster es el organismo cuyo desarrollo embrionario ha sido estudiado con mayor detalle, además de que su genoma es también perfectamente conocido y de la disponibilidad de gran cantidad de mutantes. Sin embargo, las fases iniciales del desarrollo embrionario de Drosophila son muy diferentes a las de mamíferos, por lo que no se verán aquí con detalle. En cualquier caso, es interesante conocer que los principales ejes del embrión se especifican gracias a la diferente distribución de algunos mRNA y

CAPÍTULO 9: BASES GENÉTICAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO proteínas en el oocito y en el embrión inicial, cando lugar a gradientes de morfógenos que originan diferencias de expresión génica a lo largo de estos ejes. En el caso del eje dorso-ventral, los genes implicados son dorsal, cactus y toll; en el caso del eje antero-posterior, los genes implicados son bicoid y nanos. Una vez establecidos los principales ejes corporales, otros genes se encargan de segmentar el embrión: los genes gap (hiato o hueco) definen regiones más o menos grandes del embrión, que incluyen varios segmentos; los genes de la regla del par (pair-rule) se encargan de definir cuáles segmentos van en grupos (por ejemplo, segmentos pares e impares); finalmente, los genes de polaridad de los segmentos definen cuál es la parte anterior y posterior de cada segmento. Tras la formación del número adecuado de segmentos, el siguiente paso del desarrollo embrionario es establecer la identidad de cada segmento, es decir, definir si se trata de un segmento que dará lugar a estructuras de la cabeza, del tórax o del abdomen. Esta función la llevan a cabo los genes homeóticos, que en Drosophila son ocho: labial (lab), proboscidea (pb), deformed (Dfd), sex-combsreduced (Scr), Antennapedia (Antp), Ultrabithorax (Ubx), abdominalA (abdA) y AbdominalB (AbdB). Los cinco primeros forman un complejo llamado Antennapedia y los tres últimos el complejo bithorax; en conjunto forman el complejo homeótico (HOM-C), que se dispone linealmente a lo largo del mismo cromosoma. Estos genes se expresan en el embrión de modo diferencial en sentido antero-posterior, es decir, los primeros genes se expresan solo en los segmentos anteriores (y dan lugar a estructuras de la cabeza y el tórax anterior) y los últimos genes se expresan en los segmentos posteriores (dando lugar a estructuras abdominales). Por tanto, mutaciones en estos genes (mutaciones homeóticas), dan lugar a cambios homeóticos, como por ejemplo la aparición de una estructura abdominal (como la pata) en un segmento correspondiente a la cabeza. La activación de los genes homeóticos depende de la función de los genes de segmentación, y son muy sensibles a la concentración de los morfógenos codificados por éstos. Las proteínas codificadas por los genes homeóticos comparten una caja de 60 aminoácidos (caja homeótica, homeobox) que actúa como dominio de unión al ADN, ya que estas proteínas son factores de transcripción.

Figura 9.2 El video resume el desarrollo embrionario de Drosophila.

Las fases iniciales del desarrollo embrionario de mamíferos se caracterizan por la división celular del cigoto para dar un embrión de 2, 4 y 8 células, que se denomina mórula (cada célula de la mórula se denomina blastómero). La segunda división es asimétrica, ya que una célula se divide según un plano horizontal (ecuatorial) y la otra según un plano vertical (meridional). La célula que se divide ecuatorialmente origina un blastómero animal y un blastómero vegetal. Esta segunda división, en la especie humana, va seguida de la activación del genoma del cigoto (en ratón, la activación tiene lugar tras la primera división). En la mórula de 8 células, los blastómeros se unen entre sí mediante uniones estrechas gracias a la expresión de cadherina E, en un proceso que se denomina compactación. En la mórula de 16 células ya es posible distinguir un alto grado de polarización, de modo que los blastómeros externos constituirán el trofectodermo (que dará lugar a los tejidos extraembrionarios de apoyo para la nutrición del embrión y del feto), mientras que los blastómeros internos darán lugar a la masa celular interna. En la fase de 32 células se forma el blastocisto: una esfera formada por el trofoblasto en el exterior, una cavidad interna (blastocele) y las células la masa celular interna divididas en epiblasto (que continuará con el desarrollo del embrión propiamente dicho) y endodermo primitivo

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CAPÍTULO 9: BASES GENÉTICAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO (que formará la pared de células que separa el epiblasto del blastocele). En torno al día 5º del desarrollo embrionario humano, el blastocisto sale de la envoltura que lo recubría (llamada zona pellucida) y se implanta en la pared del útero, para continuar con el desarrollo del embrión y la formación de varias capas celulares que se reorganizan en un proceso morfogenético llamado gastrulación.

Figura 9.3 El video muestra los cinco primeros días del desarrollo embrionario humano.

El establecimiento de los principales ejes corporales en el desarrollo embrionario de vertebrados es diferente al de invertebrados, y mucho menos conocido. Aunque tradicionalmente se pensaba que estos ejes no se establecían hasta el momento de la gastrulación, estudios realizados en los últimos años han demostrado que ya se pueden reconocer en el embrión inicial. Por ejemplo, recientemente se ha visto que el punto de entrada del espermatozoide se asocia con el surco de la primera división celular, que discurre desde el polo animal (donde se sitúa el segundo corpúsculo polar) hasta el polo vegetal.

Esta primera división, a su vez, define cuál será el polo embrionario y el polo abembrionario del blastocisto, que determinarán el futuro eje dorsoventral del embrión:

En los últimos años se ha demostrado que ya en los momentos iniciales del desarrollo los blastómeros sufren un cierto grado de especialización, de modo que ya en la fase de cuatro células están polarizados y parcialmente comprometidos a originar uno de los tres linajes celulares principales del

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blastocisto: trofectodermo, epiblasto y endodermo primitivo. En efecto, en el embrión inicial hay dos “decisiones” fundamentales. La primera es la que distingue el trofectodermo de la masa celular interna y se produce en el estadio de 8-16 células. Como las células están polarizadas, una división celular simétrica dará lugar a dos células iguales (como sucede con las células más externas), mientras que las divisiones asimétricas formarán células diferentes en las capas externas e internas. Las células

externas

formarán el

trofectodermo,

mientras

que

las

células

internas

retienen

la

pluripotencialidad y forman la masa celular interna. Después, a partir del estadio de 16-32 células, las divisiones asimétricas de las células externas origina una segunda ola de células internalizadas, que darán lugar al otro linaje extraembrionario (endodermo primitivo). Las células que fueron internalizadas en las primeras divisiones retienen la pluripotencialidad y darán lugar al epiblasto, tal y como se muestra en el siguiente esquema.

Todos estos procesos tienen un correlato molecular que está comenzando a conocerse con cierto detalle. Por ejemplo, OCT4, NANOG y SOX2 son factores de transcripción que mantienen el estado pluripotencial en células de la masa celular interna y del epiblasto. A su vez, el factor de transcripción CDX2 promueve la formación de células del trofectodermo e inhibe la pluripotencialidad. Inicialmente, CDX2 está presente en todas las células ya que proviene del citoplasma del oocito, pero ya está polarizado en el embrión de 8 células (se acumula en la región apical de los blastómeros) y por eso es más abundante en las células externas que resultan de divisiones asimétricas. Además, el factor de transcripción TEAD4 hace que se exprese CDX2 embrionario sólo en los blastómeros externos del embrión de 8-16 células. Para la diferenciación del endodermo primitivo, se ha comprobado que es muy importante la acción del factor de transcripción SOX17, que sería el responsable de inhibir la expresión de NANOG y aumentar la expresión de GATA6 en estas células.

CAPÍTULO 9: BASES GENÉTICAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO Además de la regulación mediante factores de transcripción, también se están estudiando los cambios epigenéticos implicados en la asimetría entre células del embrión inicial. Por ejemplo, las células de la masa celular interna tienen mayor metilación global del ADN que las células del trofectodermo, y también algunas modificaciones de histonas (H3K9me3 y H3K27me3, por ejemplo) son más altas en la masa celular interna que en el trofectodermo. No está claro si estas asimetrías epigenéticas son la consecuencia o la causa de la distinta identidad de las células del embrión inicial. Algunas de estas diferencias pueden observarse ya en el embrión de 4 células, como sucede con la dimetilación de la arginina 26 de la histona 3 (H3R26me2). Dicha marca es muy baja en el blastómero vegetal. De hecho, al sobre-expresar la metilasa responsable de esta marca en blastómeros individuales, se ha comprobado que el aumento de H3R26me2 va asociado con la expresión de NANOG y SOX2, de forma que esas células forman parte de la masa celular interna. Como se ha comentado, los genes homeobox especifican la identidad de los segmentos del embrión. El complejo HOM-C de Drosophila se encuentra también en mamíferos, pero con la peculiaridad de que se ha duplicado dos veces respecto al genoma de la mosca. Esto significa que hay cuatro grupos de paralogía, cada uno de ellos formado por entre 9 y 12 genes (de un total de 13 posibles genes) dispuestos longitudinalmente en un mismo cromosoma. Cada grupo se denomina por una letra de la A a la D, y dentro de un grupo cada gen se designa con un número del 1 al 13 en dirección 3’ a 5’. Al igual que en Drosophila, los genes 3’ se expresan únicamente en las regiones anteriores del embrión, y los genes 5’ en los segmentos posteriores. Así, los parálogos 1 a 4 determinan regiones craneales y cervicales, los parálogos 5 a 8 regiones torácicas y los parálogos 9 a 13 las regiones abdominales.

La Figura 9.4 muestra un esquema de los genes homeobox humanos.

Mutaciones que afectan a la morfogénesis en humanos El estudio comparativo del desarrollo embrionario en humanos, ratón y Drosophila ha permitido identificar los mecanismos genéticos por los que se generan varias alteraciones congénitas de la

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CAPÍTULO 9: BASES GENÉTICAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO morfogénesis. Como era de esperar, muchas de estas mutaciones afectan a genes que codifican factores de transcripción. Entre los síndromes malformativos debidos a alteraciones en factores de transcripción encontramos varios tipos: 1. Malformaciones de las extremidades. Las extremidades se organizan en torno a 3 ejes (AnteroPosterior, Dorso-Ventral y Proximal-Distal), y se desarrollan a partir de un brote en el que hay una intensa actividad mitótica en la llamada zona de progresión, actividad que es inducida por un grupo de células que forman el repliegue apical ectodérmico. Esta actividad mitótica está en equilibrio con los procesos de apoptosis de células del mesénquima, que da lugar a los espacios interdigitales e interóseos. El desarrollo de las extremidades tiene una fase inicial en la que es importante la expresión de genes homeobox. Por ejemplo, se ha descrito un tipo de sin-polidactilia en pacientes que tienen una expansión de 7-14 alaninas en el gen HOXD13, que provoca una ganancia de función de dicho gen. También se han encontrado mutaciones en HOXA13 en pacientes con Síndrome mano-pie-genital, caracterizado por hipoplasia del quinto dedo de manos y pies y malformaciones genitourinarias (hipospadias o útero bicorne). En una segunda fase de formación del eje antero-posterior de los miembros interviene la vía de señalización intracelular de las proteínas Hedgehog, integrada por Sonic Hedgehog (SHH), los factores de transcripción GLI1, GLI2 y GLI3, y los receptores Patched (PTCH) y Smoothened (SMO). El gen SHH se expresa en la Zona de Actividad Polarizante (ZPA), que es la región que determina la “posterioridad” de un miembro, y de hecho se ha visto en embriones de pollo que si se transplanta la ZPA (o bolas empapadas en la proteína SHH) a la parte anterior del esbozo, se desarrolla una mano “en espejo”.

La Figura 9.5 muestra la organización axial de los esbozos de los miembros superiores y los genes implicados en su desarrollo.

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CAPÍTULO 9: BASES GENÉTICAS DEL DESARROLLO EMBRIONARIO La disregulación de la vía Sonic Hedgehog en humanos provoca sindactilia (fusión de dos ó más dedos) y/o polidactilia, (aparición de uno ó más dedos “extra”) que tienden afectar a los dedos cercanos al pulgar (preaxiales) en casos de sobre-expresión de SHH, o bien afectan a los dedos cercanos al meñique (centrales/postaxiales) en casos de represión de este gen. Sin embargo, no se han encontrado mutaciones de SHH en malformaciones de miembros, pero sí en pacientes con holoprosencefalia autosómica dominante. Esta enfermedad se origina por el desarrollo defectuoso del cerebro anterior y de la cara, con unas manifestaciones muy variables que van desde un incisivo único hasta individuos con un solo ojo (cíclopes), pero es genéticamente heterogénea ya que mutaciones en otros genes como ZIC2, SIX3, TGIF y PATCHED también la causan. Por otro lado, las mutaciones del gen PTCH causan el Síndrome de Gorlin autosómico dominante (carcinoma nevoide de células basales), que además presenta frecuentemente polidactilia pre- o postaxial, o bien sindactilia del 3º y 4º dedos del pie. Finalmente, los factores de transcripción GLI comparten el dedo de zinc de la proteína codificada por el gen cubitus interruptus de Drosophila, y actúan como activadores o represores de la vía de transducción de señales de SHH. Por ejemplo, el Síndrome de cefalopolisindactilia de Greig (polidactilia postaxial de manos, preaxial de pies, macrocefalia, frente prominente con hipertelorismo leve), de herencia autosómica dominante, se debe a haploinsuficiencia de GLI3 por mutaciones que destruyen el dedo de zinc de este gen, de manera que se produce expresión ectópica preaxial de genes activados por SHH (GLI3 es un represor de la vía Hedgehog). En cambio, GLI3 también parece implicado en el Síndrome de Pallister-Hall (hamartomas hipotalámicos con malformaciones de extremidades), por mutaciones que respetan el dedo de zinc y por tanto mantienen constitutivamente la actividad represora de la vía. Un mecanismo similar parece implicado en la Polidactilia postaxial tipo A (en la que se ha identificado una mutación de GLI3 que respeta el dedo de zinc). Por su parte, el Síndrome de Rubinstein-Taybi (retraso psicomotor y del crecimiento, dismorfismo facial, anomalías de los pulgares y, raramente, polidactilia preaxial de los pies) se debe a mutaciones en CBP: como GLI se transactiva a través de un dominio de unión a CBP, la ausencia de éste factor provoca una expresión baja de GLI, que lleva a una activación anómala de la vía Hedgehog.

La Figura 9.6 ilustra la diferencia entre polidactilia post-axial (b) y pre-axial (c).

2.

Malformaciones del ojo. Los genes de la familia Pax codifican factores de transcripción que

contienen un dominio de unión al ADN de 128 aa con dos regiones de hélice-vuelta-hélice, llamado "paired domain" porque originalmente se encontró en el gen "paired" de Drosophila. Además, los factores Pax3, Pax4, Pax6 y Pax7 también contienen un homeodominio. Las mutaciones en el dominio paired de PAX6 causan anomalías oculares (aniridia, anomalía de Peters, distrofia corneal,

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catarata congénita e hipoplasia de la fovea). En estos casos, la aniridia (o, a veces, anoftalmia) parece depender de la dosis del gen PAX6, ya que los heterocigotos para la mutación sólo tienen aniridia pero en cambio los homocigotos padecen anoftalmia. Las mutaciones en PAX6 también son responsables de la aniridia del Síndrome WAGR, causado por una por una microdeleción en 11p13 que deleciona todo el gen PAX6 junto con WT1. Por lo que respecta al gen PAX3, algunas mutaciones en el mismo producen el Síndrome de Waardenburg tipo 1 (distopia cantorum, pigmentación anormal y sordera sensorioneural), mientras que otras mutaciones en este mismo gen dan lugar al Síndrome de Klein-Waardenburg (lo anterior más camptodactilia y malformaciones de las extremidades). Otro miembro de esta familia, el gen PAX8, está mutado en casos familiares de disgenesia tiroidea. Por su parte, las mutaciones que afectan al gen PAX2 causan una condición autosómica dominante que incluye colobomas del nervio óptico, anomalías renales y reflujo vesico-ureteral. 3.

Inversión del sexo. El gen SRY controla el desarrollo de la gónada masculina y, lógicamente,

se localiza en el cromosoma Y. La proteína codificada por SRY contiene una caja HMG (High Mobility Group), que es un motivo de 79 aas por el que la proteína se une al ADN y lo dobla hasta 130 grados, con lo que favorece la activación de genes cercanos. Las mutaciones en SRY son causa de la aparición de individuos con cariotipo XY que fenotípicamente se desarrollan como mujeres. Otros genes relacionados con SRY son los genes de la familia SOX; por ejemplo, SOX9 está mutado en una enfermedad autosómica dominante llamada Displasia campomélica (inversión de sexo en varones, arqueamiento congénito de huesos largos, paladar hendido, ausencia costillas y tórax pequeño). Se piensa que las malformaciones esqueléticas de la displasia campomélica se deben a que SOX9 es un factor de transcripción que transactiva secuencias reguladoras localizadas en el primer intrón del gen COL2A1, que da lugar al colágeno tipo II. Por tanto, la falta de SOX9 lleva consigo una producción insuficiente de cadenas alfa-1 del colágeno tipo 2, con las consiguientes malformaciones en huesos y cartílagos.