Revista Alergia México 2010;57(4):112-122

Artículo original Teofilina, una nueva mirada a un medicamento antiguo Blanca María Morfín Maciel,* Blanca María Castillo Morfín** RESUMEN Objetivos: mencionar las características farmacológicas y los mecanismos de acción y efectos inmunomoduladores de la teofilina en el tratamiento de enfermedades respiratorias crónicas con componente inflamatorio. Fuente de datos: Pubmed, con base en estas palabras: teofilina, histona desacetilasa, antiinflamatorio, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Resultados: la teofilina, una metilxantina inhibidora de la fosfodiesterasa, inductora de la histona desacetilasa y antagonista de la adenosina, produce broncodilatación al relajar el músculo liso. Los efectos inmunomoduladores de la teofilina se obtienen con una baja concentración plasmática (menor de 10 mg/L). La combinación de teofilina con corticoesteroides inhalados ejerce un efecto antiinflamatorio sinérgico que no sólo favorece el control del asma, sino que también reduce las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Las histonas son un grupo de cofactores transcripcionales que remodelan la cromatina. La histona desacetilasa es un factor correpresor que suprime la expresión de genes inflamatorios. En pacientes con asma severa y enfermedad pulmonar obstructiva crónica la histona desacetilasa-2 está reducida debido al estrés oxidativo y al estrés nitrativo. La histona desacetilasa-2 es necesaria para que los corticoesteroides apaguen los genes inflamatorios activados, por lo que su reducción favorece la corticorresistencia. La teofilina a través de la estimulación de la histona desacetilasa-2 y de la inhibición de la fosfodiesterasa apaga la transcripción de genes inflamatorios e inhibe la producción de radicales libres de oxígeno. Conclusiones: la teofilina a dosis menores a la terapéutica ejerce un efecto antiinflamatorio que revierte la corticorresistencia del asma severa y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica al estimular la histona desacetilasa-2. Palabras clave: teofilina, antiinflamatorio, histona desacetilasa, corticorresistencia, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

ABSTRACT Objectives: To emphasize the safety and efficacy of theophylline in chronic inflammatory respiratory diseases. To mention its immunomodulatory effects. Data sources: PubMed search using the keywords: theophylline, histone deacetylase, antiinflammatory, asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), corticoresistance. Results: Theophylline is a methylxantine, that inhibits phosphodiesterase (PDE), induces histone deacetylase and antagonizes adenosine. Its main effect is to relax airway smooth muscle. The immunomodulatory effects of theophylline are obtained at low plasma concentrations (less than 10 mg/L). The combination of inhaled corticoesteroids and theophylline exerts a synergistic antiinflammatory effect that improves asthma control and reduces COPD exacerbations. Histones are a group of transcriptional cofactors involved in chromatin remodeling. Histone deacetylases (HDACs) suppress inflammatory gene expression. In patients with COPD and severe asthma there is a reduction in HDAC-2 secondary to the increased oxidative and nitrative stress. HDAC-2 is required by corticosteroids to switch off activated inflammatory genes, then its reduction favors corticosteroid resistance. Theophylline via HDAC-2 induction and PDE inhibition, suppresses inflammatory gene expression, and inhibits free oxygen radicals production. Conclusions: Theophylline at low plasma concentrations exerts antiinflammatory effects, restoring corticosteroid sensitivity in COPD and severe asthma. Key words: theophylline, antiinflammatory, histone deacetylase, corticoresistance, asthma, COPD.

* Médica alergóloga, Hospital Ángeles Mocel, México, DF. ** Médica interna de pregrado, Universidad Anáhuac Poniente, México, DF. Correspondencia: Dra. Blanca María Morfin Maciel. Anexo Hospital Ángeles Mocel, Ignacio Esteva 107-206, colonia San Miguel Chapultepec, CP 11850, México, DF. Correo electrónico: [email protected]

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Recibido: junio, 2010. Aceptado: agosto, 2010. . Este artículo debe citarse como: Morfín-Maciel BM, CastilloMorfín BM. Teofilina, una nueva mirada a un medicamento antiguo. Rev Alerg Mex 2010;57(4):112-122. www.nietoeditores.com.mx

Revista Alergia México  Volumen 57, Núm. 4, julio-agosto, 2010

Teofilina, una nueva mirada a un medicamento antiguo

E

n el mundo uno de los tratamientos más prescritos para el control del asma es la teofilina, una metilxantina inhibidora de la fosfodiesterasa, inductora de la histona desacetilasa y antagonista de la adenosina. Se ha utilizado por más de siete décadas como broncodilatador, por su efecto relajante en el músculo liso.1 Aunque es el tratamiento más económico contra el asma, su estrecha ventana terapéutica (dosis efectiva muy cercana a la tóxica) limita su uso; sin embargo, sus efectos inmunomoduladores a una dosis menor a la habitual han mejorado su seguridad, lo cual ha impulsado su resurgimiento.2 De acuerdo con las guías internacionales,3 su administración se recomienda así: por vía endovenosa en asma aguda con poca respuesta a agonistas β-2 inhalados y por vía oral, combinada con corticoesteroides inhalados, en asma moderada a severa y en enfermedad pulmonar obstructiva crónica,4 pues dicha combinación ejerce un efecto antiinflamatorio sinérgico que favorece el control de estas enfermedades. FARMACOCINÉTICA La teofilina, una xantina dimetilada poco soluble, es similar a la cafeína. Por ser una dioxipurina, está relacionada químicamente con el ácido úrico. Aumenta su solubilidad cuando forma complejos con sales que neutralizan su pH, lo que hace posible la administración IV. El complejo teofilina-etilendiamina constituye la aminofilina. Estos complejos se disocian cuando se disuelven en solución acuosa, de forma que la actividad farmacológica de la teofilina no se altera. El ámpula de aminofilina de 25 mg/ mL contiene 20 mg/mL de teofilina anhidra.1,5 Los principales efectos farmacológicos de la teofilina son: inhibición de la fosfodiesterasa, activación de la histona desacetilasa y antagonismo de los receptores de la adenosina. En ayunas la teofilina se absorbe rápidamente por vía oral y su concentración máxima plasmática se produce a las dos horas. Su absorción se retarda si se ingiere con alimentos o antiácidos. Las fórmulas de liberación lenta producen concentraciones terapéuticas sostenidas y 8.3% de sus dosis se absorben a la hora. La cápsula de 100, 200 o 300 mg contiene microesferas administrables con cuchara, lo que la hace idónea para niños y ancianos.1 Revista Alergia México  Volumen 57, Núm. 4, julio-agosto, 2010

El 40% de la dosis de teofilina se une a proteínas plasmáticas y el resto se distribuye en los compartimentos corporales. Cruza la barrera hematoencefálica y la placenta y pasa a la leche materna. En pacientes con incremento en el volumen de distribución (prematurez, cirrosis, acidosis, vejez, recaída por enfermedad pulmonar obstructiva crónica o tercer trimestre de embarazo) la unión a proteínas está reducida, lo que aumenta la posibilidad de efectos adversos.1,4 La vida media de la teofilina es de 20 a 36 horas. Su metabolismo tiene una cinética limitada por capacidad; esto es, el aclaramiento es más rápido a bajas concentraciones que a mayores debido a que el sistema enzimático se satura y se frena. Los niños metabolizan la teofilina más rápido que los adultos, por lo que debe ajustarse la dosis por kilogramo de peso. Dado que la maduración hepática ocurre en el primer año de vida, se recomienda que los prematuros sean dosificados con precaución.5 La teofilina se elimina por biotransformación hepática debido a que es sometida a hidroxilación, a N-desmetilación y a oxidación. El 85 a 90% de la dosis es metabolizada por la enzima CYP1A2 del citocromo P450.1 En el primer intrón del extremo 5’, terminal del gen CYP1A2, el polimorfismo genético del nucleótido -2964 (G/A) da grandes diferencias individuales en el metabolismo. El aclaramiento está disminuido en individuos con alelo G/A y se encuentra incrementado en individuos con alelo G/G.6 INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS En el Cuadro 1 se mencionan los medicamentos y las condiciones que alteran la actividad de la enzima CYP1A2, lo que modifica la degradación de la teofilina. Ante esto, las concentraciones séricas y las dosis individualizadas deben ser vigiladas constantemente. La vacuna de influenza reduce muy levemente la eliminación porque estimula la producción de interferón, que disminuye la actividad del citocromo P450.7 Entre los fármacos que no afectan el aclaramiento de la teofilina están la terfenadina, el montelukast, el metronidazol, las tetraciclinas, la norfloxacina, la ofloxacina, la famotidina, la ranitidina y los esteroides. Por filtración glomerular y por secreción tubular 15% de la teofilina se excreta en la orina sin modificarse. A menor concentra-

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Morfín Maciel BM y Castillo Morfín BM

Cuadro 1. Factores que afectan el aclaramiento de la teofilina (modificado de las referencias 1 y 4) Incrementan el aclaramiento Por inducción enzimática: rifampicina, fenobarbital, fenitoína, etanol, carbamazepina Tabaquismo (tabaco o marihuana) Dieta alta en proteínas y baja en carbohidratos Niñez (entre 1 y 16 años) Fibrosis quística Ingestión de barbacoa Disminuyen el aclaramiento Por inhibición enzimática: cimetidina, eritromicina, ciprofloxacino, alcohol, alopurinol, zileuton, propranolol, claritromicina, fluvoxamina, disulfuram, estrógenos, interferón, metotrexato, pentoxifilina, perfloxacina, tiabendazol, ticlopidina, verapamil, troleandomicina Insuficiencia cardiaca congestiva Enfermedad hepática (cirrosis, hepatitis, colestasis) Hipoxia crónica en enfermedad pulmonar obstructiva crónica Neumonía Hipotiroidismo Vacunación o infección viral (fiebre de más de 24 horas) Dieta baja en proteínas y alta en carbohidratos Vejez Ingestión de carne al carbón

ción, por saturación enzimática, el aclaramiento es más rápido y el efecto diurético disminuye, y viceversa. No se requiere ajustar la dosis ante disfunción renal, excepto en neonatos por su inmadurez hepática.1,4 La posología debe ajustarse paulatinamente, según la tolerancia individual. La aminofilina IV se utiliza en el tratamiento del asma aguda severa, con poca respuesta a agonistas β-2 inhalados.3 Se recomienda infiltrar, durante 20 a 30 minutos, una dosis de impregnación de 6 a 7.5 mg/kg, así como tomar una determinación sérica 30 minutos después de terminar la impregnación; luego se administra una dosis de mantenimiento de 0.5 mg/ kg/h,4,5 la cual se repite de 4 a 8 horas, según el riesgo individual, y posteriormente, esta dosis se repite de 12 a 24 horas. Quien previamente ha sufrido toxicidad tiene mayor riesgo de volver a padecerla. En cuanto el paciente se estabilice la administración de la dosis se cambiará a vía oral. Contra el asma crónica la dosis inicial es de 10 mg/kg/d; al tercer día esta dosis se incrementa a 13 mg/kg/d, y tres días después se aumentará la dosis a 16 mg/kg/d y se tomarán las concentraciones séricas. En saliva no es confiable la medición de las concentraciones de teofilina. Las concentraciones entre 10 y 20 µg/mL

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proveen un control óptimo del asma crónica.4,5,8 Los ajustes de las dosis se muestran en el Cuadro 2. Cuadro 2. Guía de ajustes de teofilina en asma crónica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (modificado de la referencia 8) < 10 mcg/mL: incrementar la dosis en 25% 10 a 15.9 mcg/mL: mantener la dosis de acuerdo con la tolerancia 16 a 19.9 mcg/mL: considerar reducir la dosis en 10% 20 a 25 mcg/mL: suspender una dosis y reiniciar con la primera dosis de incremento > 25 mcg/mL: suspender las siguientes dos dosis y reiniciar con la dosis inicial

TOXICIDAD La variabilidad individual en el aclaramiento y la estrecha ventana terapéutica favorecen la toxicidad. Los efectos adversos ocurren con concentraciones mayores de 20 mg/L. Los signos tempranos de intoxicación son: náusea, vómito por estimulación del sistema nervioso central, deshidratación, dolor abdominal, agitación, taquicardia, incremento en la secreción gástrica, reflujo gastroesofágico y poliuria. A altas concentraciones ocurren: arritmias cardiacas, encefalopatía, hipertermia, convulsiones resistentes, daño cerebral y muerte. Entre las alteraciones metabólicas están: cetosis, acidosis metabólica, aumento de amilasa sérica, hiperglucemia, hipotensión y disminución de concentraciones séricas de potasio, sodio, fósforo y magnesio.1,4,8 La hipocaliemia se debe a secuestro intracelular y ocurre antes de los vómitos; por tanto, no debe administrarse potasio a dosis altas.1,3,8 En intoxicación aguda es prioritario el mantenimiento de la oxigenación y del soporte respiratorio. Hay que dar carbón activado (1 g/kg hasta 30 g) o emético y catárticos en fórmulas de liberación lenta. La administración de carbón activado por sonda nasogástrica debe repetirse cada dos o cada cuatro horas hasta reducir las concentraciones séricas a 20 µg/mL. El carbón activado reduce la vida media del fármaco en 50%, aun en intoxicaciones IV. La metoclopramida favorece la retención de carbón activado y el propranolol se utiliza contra la taquicardia e hipotensión, y éstos se complementan con expansores de volumen y antiarrítmicos. Las convulsiones ceden con barbitúricos, benzodiacepinas y anestésicos generales. Revista Alergia México  Volumen 57, Núm. 4, julio-agosto, 2010

Teofilina, una nueva mirada a un medicamento antiguo

Una carga lenta durante 30 minutos de 10 mg/kg de fenobarbital y una segunda carga una hora después (sin que sobrepase los 40 µg/mL) aceleran el aclaramiento del medicamento y protegen contra las convulsiones. Si las concentraciones séricas rebasan 100 µg/mL en ingestión aguda y 30 µg/mL en administración crónica, una hemoperfusión con cartuchos de carbón activado reducirá la mortalidad y las secuelas neurológicas.1,5,8 En cuanto a interacciones medicamentosas, el halotano baja el umbral en arritmia ventricular por teofilina, y la ketamina baja el umbral convulsivo. La teofilina antagoniza el efecto antiarrítmico cardiaco de la adenosina y el bloqueo neuromuscular del pancuronio; además, disminuye el efecto depresor de las benzodiacepinas en el sistema nervioso central. Administrada con efedrina y agonistas β-2, aumenta la posibilidad de efectos adversos.5 Los agonistas β-2 y la teofilina tienen acción aditiva pero no sinérgica. La tolerancia no se previene cuando es inducida por una administración repetida de agonistas β-2, ni tampoco se revierte después de que la teofilina incrementa el monofosfato de adenosina cíclico.1 MECANISMOS DE ACCIÓN MOLECULAR Los mecanismos de acción de la teofilina se resumen en el Cuadro 3.

lectivo de la fosfodiesterasa-4– degrada los nucleótidos cíclicos, incrementa el monofosfato de adenosina cíclico y el monofosfato de guanosina cíclico intracelulares, lo cual relaja el músculo liso de la vía aérea e inhibe la activación de las células inflamatorias y el estrés oxidativo, que favorece la corticorresistencia.4,9 La fosfodiesterasa tiene una mayor expresión en los macrófagos alveolares de los asmáticos; por tanto, la teofilina tiene un mayor efecto en ellos.1,4 Antagonismo en el receptor de adenosina

La teofilina previene la broncoconstricción por inhalación de adenosina, que resulta de la degranulación del mastocito (estímulo del receptor A2B). También aumenta la ventilación durante la hipoxia y disminuye la fatiga de los músculos diafragmáticos al antagonizar los receptores A1 y A2. También inhibe la degranulación del eosinófilo al bloquear el receptor A3.10 Algunos efectos adversos de la teofilina, como incremento de la actividad psicomotora, estimulación del sistema nervioso central, taquicardia sinusal, hipersecreción ácida gástrica, reflujo gastroesofágico y poliuria, resultan de este antagonismo.1,5 Incremento de la liberación de IL-10

Inhibición de la fosfodiesterasa

La IL-10 es una citocina antiinflamatoria que inhibe la translocación del factor nuclear κB (NF-κB).11-3 Su secreción está reducida en asma. La teofilina incrementa la liberación de IL-10 (Figura 1), lo cual posiblemente está mediado por la inhibición de la fosfodiesterasa.4

Cuadro 3. Mecanismos de acción de la teofilina (modificado de la referencia 4

Liberación endógena de catecolaminas

Existen por lo menos 11 isoenzimas inhibidoras de la fosfodiesterasa. Cuando la teofilina –un inhibidor no se-

Inhibición no selectiva de la fosfodiesterasa Aumento intracelular del monofosfato de adenosina cíclico y del monofosfato de guanosina cíclico Antagonismo en el receptor de adenosina (receptores A1, A2A, A2B, A3) Incremento en la liberación de IL-10 Estimulación de la liberación de catecolaminas (epinefrina) Inhibición de mediadores proinflamatorios (prostaglandinas, TNFα) Inhibición de la liberación de calcio intracelular (Ca2+) Decremento en la translocación del factor nuclear-κB Inhibición del fosfoinositol-3-cinasa Incremento de la activación de histona desacetilasa (incremento de la eficacia de los corticoesteroides) Incremento de la apoptosis

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La teofilina incrementa discretamente la concentración de adrenalina en la médula adrenal y las catecolaminas circulantes.1,4,5 Inhibición de mediadores

La teofilina antagoniza el efecto de las prostaglandinas en el músculo liso vascular in vitro.1,4 El factor de necrosis tumoral alfa (TNFα) es una citocina proinflamatoria que se encuentra elevada en crisis de asma, en hiperreactividad bronquial y en asma severa.12 La teofilina inhibe la producción de esta citocina en monocitos de sangre periférica y en macrófagos alveolares, con lo cual puede prevenir el daño pulmonar.13

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Morfín Maciel BM y Castillo Morfín BM

Efectos en la transcripción

Flujo de los iones de calcio

La teofilina interfiere la movilización de calcio en el músculo liso de la vía aérea. No afecta la entrada de Ca 2+ a través de canales dependientes de voltaje, pero inhibe la liberación y movilización de Ca 2+ intracelular al inhibir la fosfodiesterasa. Desacopla el calcio intracelular e hiperpolariza la membrana celular. Se piensa que bloquea la hidrólisis del fosfatidilinositol. 1

CE

re

NF-KB

lib

2

1

Teofilina

n

Coactivadores CREB, AP-1

a

Estrés oxidativo y nitrativo

HDAC 1, 2 y 3

Teofilina

sm

CE + GR

3

P

IL-10

cació

Factores correpresores

P

pla

Teofilina

Trans lo

ión cac

slo

n Tra

NF-KB

IKBα

to

GR

Teofilina

IKBα

Ci

+ CE

1

El factor nuclear κB se encuentra en el citoplasma y forma un complejo inactivo con la proteína inhibitoria I-κBα, la cual debe ser fosforilada para disociarse.11 La teofilina, al incrementar la IL-10, inhibe la degradación de la I-κBα, lo que impide la translocación del factor nuclear κB al núcleo; de esta manera, se bloquea la transcripción de genes inflamatorios en el asma y en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica4 (Figura 1).

HAT Histonas

Uniones de ADN

Remodelación del nucleosoma Genes proinflamatorios

Cromosomas Gen apagado

Transcripción Nucleosoma

Autora de la figura: Dra. Blanca María Morfín Figura 1. Efectos inhibitorios que ejerce la teofilina en la translocación y transcripción de citocinas proinflamatorias: 1) al inhibir la fosfodiesterasa reduce el estrés oxidativo y revierte la reducción de la histona desacetilasa-2, originada por el estrés oxidativo y nitrativo. 2) Incrementa la histona desacetilasa, que al acoplarse con el receptor de corticoesteroides desactiva genes inflamatorios. 3) Al incrementar la IL-10 impide la traslocación del factor nuclear κB al núcleo. CE: corticoesteroides; GR: receptor de corticosteroides; HDAC: histona desacetilasa; HAT: histona acetiltransferasa; AP-1 proteína activadora 1; CREB: proteína de unión al elemento de respuesta del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc); NF-κB factor nuclear; I-κBa: proteína inhibidora de la translocación del NF-κB.

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Efectos en apoptosis

La prolongada supervivencia de los granulocitos perpetúa la inflamación crónica en asma y en enfermedad pulmonar obstructiva crónica. La teofilina acelera in vitro, por un incremento del monofosfato de adenosina cíclico intracelular, la apoptosis de eosinófilos, neutrófilos y linfocitos T14-15 y la de los neutrófilos por antagonismo de los receptores A2A de la adenosina.4 La teofilina también aumenta la fragmentación del ADN al inhibir la proteína antiapoptótica del eosinófilo Bcl-2.16 Activación de las histona-desacetilasas

Los genes regulados por hormonas, como los que sintetizan citocinas, requieren remodelación de la cromatina y acetilación de las histonas para activarse. Existen factores correpresores (histona desacetilasa-1, 2 y 3) y coactivadores (factor nuclear κB y proteína activadora-1) que inhiben o activan, respectivamente, la transcripción de genes inflamatorios17-19 (Figura 1). Los correpresores tienen intrínsecamente actividad de histona desacetilasa, mientras que los coactivadores tienen actividad de histona acetiltransferasa. La transcripción basal de los genes está determinada por el equilibrio entre la histona acetiltransferasa y la histona desacetilasa.17 En pacientes con asma severa y enfermedad pulmonar obstructiva crónica el factor nuclear κB y la histona acetiltransferasa están incrementados en la vía aérea, mientras que la histona desacetilasa-2 está reducida debido al estrés oxidativo y al estrés nitrativo.9,18,20 La histona desacetilasa-2 es necesaria para que los corticoesteroides apaguen los genes inflamatorios activados. Su reducción favorece la corticorresistencia.18 La teofilina a dosis menor a la terapéutica favorece la acción de los corticoesteroides al activar la histona desacetilasa, y a través de la inhibición de la fosfodiesterasa inhibe la producción de radicales libres de oxígeno;9,20 ambas acciones revierten la corticorresistencia del asma severa y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Este efecto se pierde a dosis altas.4,9,19 Efecto en el receptor de corticoesteroides

Los receptores de corticoides funcionan como un puente molecular para que la histona desacetilasa apague los genes inflamatorios (Figura 1).4 Esto explica la sinergia terapéutica que existe entre la teofilina y los corticoesRevista Alergia México  Volumen 57, Núm. 4, julio-agosto, 2010

teroides en el control de asma moderada a severa.21,22 La histona desacetilasa-2 se reduce por el estrés oxidativo y por el estrés nitrativo.9,20 El óxido nítrico a través de sus metabolitos (peroxinitrito, dióxido de carbono, radical hidroxilo y nitrosoperoxocarbonato) participa en forma indirecta en el daño secundario a la nitración proteica.23 La teofilina funciona no sólo como antioxidante, sino también como inhibidor de la síntesis de óxido nítrico;9,24 así, cuando la teofilina activa la histona desacetilasa, revierte el efecto del estrés oxidativo y del nitrativo y restaura la respuesta a los corticoesteroides (Figura 1) en enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en asma severa.4 EFECTOS CELULARES Los efectos de la teofilina en el tratamiento de asma se resumen en el Cuadro 4. Efecto en el músculo liso de la vía aérea

La actividad de la fosfodiesterasa está aumentada en la vía aérea de asmáticos. La teofilina incrementa los nucleótidos cíclicos cuando inhibe la fosfodiesterasa, lo cual produce un efecto broncodilatador a concentraciones plasmáticas entre 10 y 20 mg/L.1 La aminofilina IV tiene un efecto broncodilatador rápido en pacientes con asma que no responden adecuadamente a los agonistas β-2.1 Efecto en la función mucociliar

La teofilina optimiza el aclaramiento mucociliar al aumentar el monofosfato de adenosina cíclico, ya que Cuadro 4. Efectos celulares de la teofilina Músculo liso: broncodilatación débil Eosinófilos: inhibición en la producción de superóxido e incremento en apoptosis Neutrófilos: inhibición en la producción de superóxido Células cebadas: inhibición en la liberación de mediadores Macrófagos: inhibición en la producción de citocinas y en la liberación de superóxido Célula endotelial: disminución de la fuga vascular Linfocitos T: reducción en número y supervivencia de linfocitos T en la producción de citocinas y en el tráfico celular pulmonar Monocitos: inhibición en la liberación de superóxido Plaquetas: inhibición de la activación (antiinflamatorio, anticoagulación) Músculos respiratorios: incremento en la fuerza de contracción

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Morfín Maciel BM y Castillo Morfín BM

incrementa la frecuencia del batimiento y el transporte de agua a través del epitelio de las vías aéreas superior e inferior.3,25

jora la función ventilatoria y disminuye la sensación de disnea al incrementar la contractibilidad y al revertir la fatiga diafragmática, sobre todo en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica.28

Efectos antiinflamatorios

Se observan a dosis menores a la terapéutica (6 mg/kg). La teofilina reduce la reactividad cutánea a alergenos y la fuga microvascular de plasma inducida por mediadores en la vía aérea cuando inhibe la degranulación de basófilos y mastocitos.1,3 Cuando la teofilina incrementa el monofosfato de adenosina cíclico, activa la nicotinamida-adenina dinucleótido fosfato oxidasa (NADPH oxidasa), lo cual disminuye la producción y liberación de superóxido de neutrófilos, macrófagos y eosinófilos, así como la quimiotaxis, lo que tiene gran relevancia en asma severa.8,9,26 Por antagonizar al receptor A3, la teofilina inhibe la liberación de peroxidasa del eosinófilo, que es inducida por el mediador C5a.10 La teofilina disminuye la producción de IL-4 e IL-5, lo que reduce el número de eosinófilos en lavado bronquial, biopsias y esputo; también inhibe la fase tardía de la respuesta alérgica al frenar la infiltración celular; sin embargo, no modifica el óxido nítrico exhalado.27 En el asma severa la suspensión de la teofilina resulta de un incrementro de CD4+, neutrófilos y eosinófilos en las biopsias. La teofilina reduce la quimiotaxis en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica y disminuye el número de neutrófilos en esputo, así como la concentración de IL-8, la mieloperoxidasa y la lactoferrina, lo cual ejerce un efecto antiinflamatorio.1,4 El mayor efecto antiinflamatorio de la teofilina se obtiene cuando se combina con corticoesteroides inhalados.3 La teofilina estimula a los linfocitos T supresores (CD8+) y a la IL-10, que favorecen el control de la inflamación crónica de la vía aérea. La teofilina inhibe, por incremento del monofosfato de adenosina cíclico+, la síntesis de la IL-2 y la proliferación de CD4+ y CD8, así como la respuesta quimiotáctica de linfocitos T. También induce, por inhibición de la fosfodiesterasa-4, la apoptosis de los linfocitos T, con lo cual reduce su supervivencia.1,4,14 Músculo estriado

La teofilina disminuye la precarga al incrementar la frecuencia cardiaca y la fuerza contráctil. También me-

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Efectos extrapulmonares

La teofilina se ha utilizado como anticoagulante debido a que también inhibe la activación plaquetaria, lo que tiene un efecto benéfico agregado en enfermedad pulmonar obstructiva crónica.29 Incrementa la sensibilidad al dióxido de carbono en los centros respiratorios bulbares, lo cual es útil en respiración de Cheyne-Stokes, en apnea del pretérmino y en depresión respiratoria por opioides.4 Es vasodilatador e inotrópico positivo y no aumenta la presión arterial.5 Aumenta la secreción ácida gástrica y relaja el esfínter esofágico inferior, lo que favorece el reflujo gastroesofágico.30 Aumenta la diuresis y la excreción de electrólitos, como sodio, cloro y potasio, al incrementar la filtración glomerular y el flujo sanguíneo a la médula renal.4,5 Su antagonismo a la adenosina favorece la estimulación del sistema nervioso central, sobre todo en los ganglios basales, por lo que se ha sugerido como tratamiento alternativo contra la enfermedad de Parkinson.31 Aunque se han reportado problemas de comportamiento y de aprendizaje por su administración, el rendimiento académico de los niños asmáticos no se ha alterado.1,4 USOS CLÍNICOS La Iniciativa Global para el Tratamiento del Asma (GINA por sus siglas en inglés) sugiere administrar teofilina por vía oral, como tratamiento complementario, en asma moderada persistente y en asma severa, que no se controlan con corticoesteroides inhalados debido a un efecto “ahorrador de esteroides”; aunque coloca a los agonistas β-2 de acción prolongada como primera opción, por ser más eficaces y seguros.3 Asma aguda: los reportes sobre la eficacia de la teofilina en asma aguda son contradictorios. En un metanálisis de estudios controlados realizados con adultos nebulizados con salbutamol por crisis de asma, la aminofilina IV no ofreció beneficios adicionales y sí aumentó la incidencia de efectos adversos, por lo que sólo se recomendó en exacerbaciones severas que no Revista Alergia México  Volumen 57, Núm. 4, julio-agosto, 2010

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responden a agonistas β-2 de acción corta inhalados.32 Contrariamente, después de que se adicionó aminofilina IV al manejo convencional (agonistas β-2 de acción corta, bromuro de ipratropio y esteroide IV) de niños con asma aguda severa y con poca respuesta a agonistas β-2, los parámetros espirométricos mejoraron, lo que redujo los requerimientos de agonistas β-2 de acción corta y oxígeno, y los síntomas de severidad del asma disminuyeron.33 Asma persistente leve: en el control de los síntomas de asma leve persistente los esteroides son superiores a la teofilina y a los agonistas β-2 de acción corta, ya que reducen la inflamación y la variabilidad de la frecuencia cardiaca.34 En un metanálisis de estudios controlados realizados con pacientes con asma leve persistente, el salmeterol fue más seguro y eficaz que la teofilina, con disminución de los síntomas de asma y de los despertares nocturnos y con mejoría de los resultados en las pruebas de función respiratoria.35 En otro estudio realizado con adultos con asma leve persistente, en el que se comparó la seguridad y la eficacia de la budesonida sola o combinada con teofilina o montelukast, no hubo –entre los grupos– diferencias significativas referentes a exacerbaciones, a la mejoría del volumen espiratorio forzado en un segundo y del flujo espiratorio máximo o al número de recaídas; por tanto, se concluyó que las tres opciones de tratamiento son adecuadas como tratamiento controlador.36 Asma persistente moderada: la teofilina a dosis baja es ahorradora de esteroides en adultos con asma moderada persistente, con eficacia clínica equivalente o mayor cuando se duplica la dosis de corticoesteroides inhalados en la reducción de los síntomas, en el requerimiento de la terapia de rescate y en la mejoría de la capacidad vital forzada y del volumen espiratorio forzado en un segundo.21,22 En un metanálisis de estudios controlados se comparó la eficacia y seguridad de los agonistas β-2 de acción prolongada y de la teofilina en niños y adultos con asma moderada persistente; con salmeterol hubo mayor incremento del volumen espiratorio forzado en un segundo, del flujo espiratorio máximo y del puntaje de calidad de vida que con teofilina, así como incremento de las noches sin síntomas y reducción de efectos adversos.37 Con la teofilina, como un controlador agregado a la budesonida Revista Alergia México  Volumen 57, Núm. 4, julio-agosto, 2010

en asma moderada persistente, hubo igual seguridad y eficacia que con el formoterol y el zafirlukast, mejoraron los resultados en las pruebas de función respiratoria y disminuyeron los síntomas y las recaídas; tampoco generó más efectos adversos que los otros medicamentos.38 Asma grave: en episodios graves se recomienda usar –en sala de urgencias, hospitalización y terapia intensiva– metilxantinas IV como tratamiento combinado.2 Si el paciente ya está tomando teofilina, debe determinarse la concentración sérica antes de añadir metilxantinas de acción corta.8 Asma crónica: si la teofilina se utiliza como monoterapia, mantiene el control en pacientes con asma crónica al prevenir la taquifilaxia y la tolerancia generadas por el abuso de agonistas β-2 de acción corta. Así como en asma leve persistente y asma moderada persistente, la teofilina se combina con corticoesteroides inhalados por su efecto ahorrador. Si se suspende la teofilina en adultos con asma crónica, se incrementa el tráfico de linfocitos activados hacia la mucosa bronquial, lo que ocasiona síntomas y recaídas, aun cuando sus dosis de corticoesteroides inhalados sean elevadas.1,4 La teofilina tiene un claro efecto antiinflamatorio en pacientes que padecen asma crónica y que son corticodependientes.39 Estado asmático: en estado asmático severo la teofilina combinada con agonistas β-2 de acción corta, metilprednisolona y bromuro de ipratropio, propició que los niños intubados estuvieran menos días en la unidad de cuidados intensivos y aceleró la mejoría de los no intubados, con efectos colaterales mínimos.40 Asma nocturna: una dosis diaria de teofilina de liberación prolongada es útil en el control del asma nocturna, porque ocasiona broncodilatación sostenida; además, inhibe citocinas proinflamatorias y la afluencia de granulocitos a la vía aérea; sin embargo, los agonistas β-2 de acción prolongada son más eficaces y seguros que la teofilina contra el asma nocturna, por lo que se consideran el tratamiento de elección.4,41 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC): la teofilina disminuye clínicamente la enfermedad pulmonar obstructiva crónica cuando se combina con anticolinérgicos inhalados y agonistas β-2.1,4 Combinada con agonistas β-2 de acción prolongada, mejora los resultados en las pruebas de función pulmonar, con

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lo cual disminuyen los síntomas, las exacerbaciones y los requerimientos de salbutamol;42 sin embargo, los anticolinérgicos son más efectivos que la teofilina para disminuir los síntomas y mejorar los resultados en las pruebas de función respiratoria.43 En un metanálisis de ensayos clínicos controlados las metilxantinas no demostraron ninguna utilidad en las exacerbaciones de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, por lo que los efectos adversos aumentaron significativamente.44 La teofilina estimula el centro respiratorio bulbar, reduce el volumen de gas atrapado en la vía aérea pequeña, es inotrópica positiva, aumenta el gasto cardiaco –al reducir la presión venosa– y es diurética, todo lo cual pudiera disminuir la insuficiencia cardiaca derecha que acompaña a este padecimiento;5 además, al reducir el hematócrito disminuye la disnea y mejora la tolerancia al ejercicio.1 La aminofilina a dosis terapéuticas incrementa la contractilidad de los músculos respiratorios, con lo cual la resistencia a la fatiga de los músculos diafragmáticos y el metabolismo aerobio aumentan.28 Eficacia y seguridad en el embarazo: el asma es el problema médico que con mayor frecuencia complica el embarazo, por lo cual se debe asegurar una buena oxigenación materno-fetal, porque la unión de teofilina a proteínas se reduce en el segundo y tercer trimestres, lo que aumenta la concentración del fármaco libre y reduce el aclaramiento. Las concentraciones plasmáticas deben mantenerse entre 8 y 12 µg/mL. Según la Administracion de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés), la teofilina se clasifica en el grupo C, lo que indica que no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; sin embargo, el Programa Nacional de Educación y Prevención del Asma (NAEPP por sus siglas en inglés) sugiere que durante el embarazo se administre aminofilina IV en crisis severa de asma, con dosis de saturación de 6 mg/kg y con dosis de mantenimiento de 0.5 mg/kg/h, y como tratamiento complementario de asma moderada persistente, las fórmulas de liberación prolongada pueden administrarse durante el parto.45 Eficacia en el pretérmino: los episodios de apnea en el pretérmino pueden conducir a hipoxemia y bradicardia, por las que pudiera requerirse resucitación y ventilación mecánica. Las metilxantinas se han pres-

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crito para estimular los centros respiratorios bulbares. Después de que la eficacia y seguridad de la cafeína y teofilina se compararan en un metanálisis reciente, se encontró que ambas eran igual de eficaces contra la apnea y la bradicardia; sin embargo, la teofilina se asoció con más eventos adversos.46 Eficacia en la vejez: la eficacia y seguridad de la teofilina son reducidas en ancianos. La teofilina estimula la liberación de catecolaminas endógenas, cuyos efectos inotrópico y cronotrópico positivos favorecen la aparición de arritmias cardiacas. Ocasiona síntomas gástricos (acidez y enfermedad por reflujo gastroesofágico) y estimulación del sistema nervioso central (insomnio). Además de tener disminuido el aclaramiento, el anciano requiere múltiples tratamientos farmacológicos contra enfermedades concurrentes. Si dos fármacos son metabolizados por el gen CYP1A2, existirá una interacción competitiva, en la que el fármaco con mayor afinidad ocupará los receptores, mientras que el otro se acumulará en la sangre, lo cual exagerará los efectos famacológicos y favorecerá la toxicidad.47 PERSPECTIVAS A FUTURO Cada vez se conocen más mecanismos de acción de la teofilina, como la activación de la histona desacetilasa, la inhibición del estrés oxidativo y la sinergia con corticoesteroides inhalados. Esto impulsará el desarrollo de nuevas moléculas seguras y eficaces, que puedan administrarse por vía oral, solas o combinadas con otros medicamentos, y que ofrezcan la posibilidad de revertir la corticodependencia y la corticorresistencia en padecimientos pulmonares inflamatorios.3 CONCLUSIONES La teofilina, como tratamiento monoterapéutico, tiene un efecto broncodilatador débil. Sin embargo, a dosis bajas y combinada con corticoesteroides inhalados actúa sinérgicamente, lo que permite reducir la dosis de esteroides y aumentar el perfil de seguridad y eficacia. En pacientes con asma severa y enfermedad pulmonar obstructiva crónica revierte la corticorresistencia, todo lo cual ha impulsado su resurgimiento.

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