TERAPIA EN FALLO DE IMPLANTACIÓN Redondo Anía, Mónica; Molfino, Flor. Instituto CEFER TEKNON. Barcelona

INTRODUCCIÓN

El fallo de implantación (RIF, por sus siglas en inglés de “recurrent implantation failure”) ha sido definido como la no gestación tras tres ciclos de FIV completos o la no gestación tras transferencia de más de 6-10 embriones de buena calidad. Esta definición es incompleta, puesto que debería tenerse en cuenta el número de intentos realizados, la edad de la paciente, número de embriones en cada intento, la calidad embrionaria y la presencia de factores tanto embrionarios como uterinos, que afectan a la implantación. Para poder abordar adecuadamente el RIF es esencial conocer la etiología. Desde un punto de vista fisiopatológico, dividimos las causas en tres grupos: 1) Causas que dependen del embrión; translocaciones Robertsonianas recíprocas 2) las causas que dependen del endometrio; infecciones, causas endocrinas ( tiroides, diabetes y PCOs), anomalías uterinas, SAF ( Antiphospholipid antibody syndrome)

u otras enfermedades autoinmunes.

Como más del 40% de los RIF permanecen sin diagnóstico se ha propuesto como posible responsable, 3) una respuesta anómala en el llamado “crosstalk” entre embrión y endometrio que lleva a la aposición, implantación e invasión. Este proceso, objeto de un intenso debate en la comunidad científica, implica a un número indeterminado de mediadores por ambas partes y como regulador del proceso al sistema inmunológico materno. A día de hoy, no hay suficientes

estudios

que

avalen

o

rechacen

los

tratamientos

inmunomoduladores. Los pocos estudios publicados no encuentran claros beneficios de los tratamientos, sin embargo estos resultados no son concluyentes, dada la heterogeneidad de los criterios de inclusión, la dificultad en la aleatorización y la dificultad en el diagnóstico en relación a enfermedades autoinmunes

o

trombofílias,

entre

otras

variables.

CÓMO MEJORAR LA RECEPTIVIDAD ENDOMETRIAL: ESTRATEGIAS

Histeroscopia diagnóstica A pesar de no presentar ninguna sospecha clínica de patología endometrial a nivel ecográfico, la realización de una histeroscopia diagnóstica acompañada

de

biopsia

endometrial

para

estudio

microbiológico

y

anatomopatológico resulta en un aumento significativo en la tasa de implantación en el ciclo posterior a su realización. La prevalencia de endometritis crónica en pacientes con RIF llega a un 66.8% y un 45% positivo en cultivo endometrial (1)

Bloqueo tubárico en pacientes con hidrosalpinx La tasa de gestación de pacientes con hidrosálpinx sometidas a FIV es la mitad que aquellas que no lo tienen. Diversos estudios han sugerido que la salpinguectomía bilateral mejora la tasa de implantación, la tasa de gestación y de la tasa de niño vivo en casa.

Inmunomodulación Las Th1 son citoquinas citotóxicas (IL 2, TNFa) y las Th2 citoquinas inmunosupresoras (IL4, IL6 ,IL10). El sistema inmune materno mantiene un equilibrio para no rechazar el embrión al reconocerlo como huésped. Un desequilibrio a este nivel, conllevaría el rechazo del embrión, mimetizando un rechazo injerto-contra huésped. Los linfocitos natural killer (NK) son células presentes en el endometrio durante los primeros meses de gestación, su función aún es poco clara. Se sabe que la implantación depende del equilibrio entre la activación de NK y la inhibición, mediados por la combinación de los KIR genes maternos y paternos (2). Bajo esta hipótesis se intentan desarrollar algoritmos diagnósticos basados en el análisis de diferentes anticuerpos, poblaciones linfocitarias y citoquinas en sangre periférica. Sin embargo, todavía no se dispone de estudios con suficiente peso que permita justificar la mayoría de los tratamientos. Una de las

limitaciones más importantes estriba en las diferencias entre recuentos celulares de sangre periférica y de endometrio. Estrategias terapéuticas en inmunomodulación Esteroides a altas dosis: La prednisona disminuye las citoquinas inflamatorias Th1, sin aumentar las Th2 con lo que ayuda a la tolerancia del embrión. Disminuye la acción de los Ac Anti-fosfolípidos mediados por el complemento así como la producción de ANAs, APAs, ACAs y Ac idiopáticos. Un meta-análisis realizado por Boomsma et al (3) no demostró evidencia de beneficio en el uso rutinario en pacientes en ciclo de FIV. Sin embargo, si se objetivó beneficio en las pacientes con RIF en las que se buscaba reducir sus NKs, (4) encontraron mejoría en la tasa de niño vivo en casa. Al margen de su efecto inmunomodulador, parece que pueden influir en la calidad ovocitaria. El uso de corticoides no está exento de riesgo. Un ensayo clínico canadiense halló un aumento en la tasa de complicaciones, hipertensión arterial, diabetes y parto prematuro en pacientes tratadas y que habían sufrido más de dos abortos de origen desconocido. Heparina: Tiene un efecto anti-inflamatorio y pro-apoptótico. Inhibe la unión de Ac al trofoblasto. Disminuye la actividad de las citoquinas (IFN gamma) y estimula la formación de factores de crecimiento (HB-EGF)( Insulinlike Growth factor). Existen estudios a favor y en contra de su potencial beneficio. Parece que únicamente en pacientes SAF estaría justificado su uso. Aspirina: La aspirina tiene un efecto inhibidor de la enzima ciclooxigenasa en plaquetas, disminuyendo la síntesis por tanto de tromboxano, que es un potente vasoconstrictor. En dosis bajas, ha demostrado efecto vasodilatador y aumento de la perfusión. Heparina + Aspirina: Los estudios son contradictorios. Algunos parecen demostrar evidencia en que la combinación de Heparina + Aspirina, aumenta la tasa de niño vivo en casa en pacientes con SAF. La dificultad radica en llegar al diagnóstico de SAF. Muchas enfermedades autoinmunes o SAF debutarán de manera sintomática pasados años de la edad fértil de la paciente y pueden ser la única manifestación de esta alteración subclínica. Scratching: Una pequeña agresión en el endometrio en el ciclo previo a la

transferencia

induciría

una

activación

de

citoquinas

inflamatorias,

quimioquinas y factores de crecimiento gracias al reclutamiento de monocitos

(5). Esta activación inflamatoria, podría propiciar un entorno adecuado para la adhesión inicial y el cross-talk embrión endometrio. LIT ( Paternal leukocyte injection): Se trata de extraer sangre paterna, aislar leucocitos e inyectarlos subcutáneamente en la mujer, con el objeto de sensibilizar, generar Ac anti-paternales y que el embrión no fuera rechazado. Se basa en la asunción de que hay parejas que comparten un HLA demasiado parecido. Esta terapia, disminuye las citoquinas Th1 ( TNFalfa e IFNgamma). IVIG (Intravenous Inmunoglobuline): Dentro de la inmunización pasiva, la perfusión intravenosa de IGs puede neutralizar Ac maternos circulantes, inhibir citotoxicidad mediada por complemento y modular la secreción de citoquinas. Los principales inconvenientes de este tratamiento son: está fuera de ficha técnica, es muy caro y tiene efectos adversos importantes como fiebre, dolor muscular, náuseas y cefalea En población muy bien seleccionada, podría tener cierto beneficio (6). Intralípidos: Es un producto sintético compuesto por 10% de aceite de soja, 1,2% fosfolípidos derivados del huevo, 2,25% glicerina y agua. Se utiliza desde los años 30´ como alimentación parenteral y es muy seguro clínicamente, salvo el riesgo de reacción anafiláctica. Reducen la activación de NK. Disminuyen la reacción inflamatoria. Parece ser tan efectivo como el uso de IGs pero más seguros, puesto que no contienen productos sanguíneos, y más baratos. Sin embargo, aunque hay estudios a favor y otros en contra, la evidencia científica hasta el momento no ha demostrado beneficio en términos de niño vivo en casa. TNFalfa bloqueantes: Son medicamentos utilizados habitualmente en el tratamiento de artritis, asma o enfermedades autoinmunes. Puesto que inducen una inmunosupresión importante existe el riesgo de activación de infecciones crónicas, linfomas, leucemias, hepatopatías. Su uso está fuera de ficha técnica y su efecto teratogénico es cuestionado. G-CSF: Es una citoquina que estimula la proliferación de los granulocitos neutrófilos y su diferenciación. Es expresada por las células deciduales y su receptor c-fms es expresado por las células del trofoblasto. En un ensayo aleatorizado, el tratamiento con G-CSF subcutánea (1microg/kg/día; n = 35) desde D6 post ovulación consiguió una tasa de niño vivo en casa de 82.8% comparado con

48.5% en el grupo placebo (7). Existe mucha experiencia

clínica con esta molécula puesto que se utiliza en pacientes neutropénicos post-quimioterapia y no se han visto efectos embriotóxicos (8). Tendría una acción reguladora en la activación dendrítica en la gestación precoz. G-CSF en infusión intrauterina el día de la B-HCG y en la punción: La perfusión intrauterina en pacientes con un grosor endometrial de 2-4 mm, mejoró la receptividad endometrial. Aunque no se objetivó un aumento en el grosor endometrial, se aumentó la tasa de gestación. Sin embargo, un estudio posterior, con una muestra más amplia y aleatorizado, no logró reproducir estos resultados positivos. (9) (10). Dieta libre de Gluten: De un 3 a un 8% de las pacientes diagnosticadas como RIF, presentan una celiaquía no diagnosticada. Malabsorción intestinal debido a la atrofia de las vellosidades intestinales inducida por una autoinmunidad crónica a la ingesta del gluten (11). Pentoxifilina 400 mg / 12h + Vitamina E 500ui/ día durante 6 meses. Es un inhibidor de la fosfodiesterasa. Fue el primer inmunoregulador estudiado en el tratamiento de la endometriosis. Inhibe la producción de macrófagos y TNFalfa Reduce la agregación plaquetaria y protege las células de la peroxidación. Aumenta la actividad fagocítica de PMN y disminuye la producción de TNFalfa y otras citoquinas pro-inflamatorias. Acetato de sildenafilo: Inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa. En el 59% de los casos en los que el endometrio no mejoró se confirmó posteriormente una endometritis crónica. Melatonina: 3mg al día. Se atribuye un efecto antioxidante y aumento de citoquinas Th1. Metformina: La resistencia a la insulina es una de las causas mejor estudiadas de desequilibrio Th1/ Th2. Progesterona: El principal mecanismo de acción de la progesterona es el clásico, vía receptor intracelular, regulando la implantación. Sin embargo, existen mecanismos adicionales inmunomoduladores que aumentan las citoquinas no-inflamatorias Th2 ( IL-4, IL-2, IL-10) e inhiben las inflamatorias Th1 ( TNFalfa, IL2) y por tanto, disminuye la actividad citotóxica de las NK. Estrógenos: Ejercen un efecto inmunomodulador, parecido a la progesterona.

Suplementación con HCG en fase lútea: también parece que tiene un efecto inmunorregulador que ayuda a las células dendríticas y macrófagos a tolerar el embrión. Interviene en el desarrollo de la tolerancia inmune local a través del sistema celular de la vía apoptótica Fas/Fas-Ligand. Modula el balance Th1/Th2 y activa el complemento C3 y C4. GnRH análogos en D6: Dosis única de Triptorelina 0.1 mg, en D6 postovulación parece aumenta las tasas de implantación tanto en ciclos sustituídos, agonistas y antagonistas (12).

BIBLIOGRAFÍA 1. Cicinelli et al, Hum Reprod. 2015 Feb;30(2):323-30 Prevalence of chronic endometritis in repeated unexplained implantation failure and the IVF success rate after antibiotic therapy. 2. Hiby et al, Hum Reprod. 2008 Apr;23(4):972-6 Association of maternal killer-cell immunoglobulin-like receptors and parental HLA-C genotypes with recurrent miscarriage. 3. Boomsma et al, Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24;(1) Periimplantation glucocorticoid administration for assisted reproductive technology cycles. 4. Thum MY et al, Am J Reprod Immunol. 2008 Mar;59(3):259-65. Prednisolone suppresses NK cell cytotoxicity in vitro in women with a history of infertility and elevated NK cell cytotoxicity. 5. Gnainsky Y et al, Reproduction. 2015 Jan;149(1):75-85.Biopsyinduced inflammatory conditions improve endometrial receptivity: the mechanism of action.. 6. Moraru M et al, Am J Reprod Immunol. 2012 Jul;68(1):75-84. Intravenous immunoglobulin treatment increased live birth rate in a Spanish cohort of women with recurrent reproductive failure and expanded CD56(+) cells. 7. Scarpellini F et al, Hum Reprod. 2009 Nov;24(11):2703-8.Use of granulocyte colony-stimulating factor for the treatment of unexplained recurrent miscarriage: a randomised controlled trial. 8. Gómez Raposo C et al, Clin Transl Oncol. 2006 Oct;8(10) Colonystimulating factors: clinical evidence for treatment and prophylaxis of chemotherapy-induced febrile neutropenia. 9. Gleicher N et al, Fertil Steril. 2011 May;95(6):2123.e13-7. Successful treatment of unresponsive thin endometrium. 10. Gleicher N et al, Hum Reprod. 2013 Jan;28(1):172-7 A pilot cohort study of granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of unresponsive thin endometrium resistant to standard therapies. 11. Tursi A et al. Dig Dis Sci. 2008 Nov;53(11):2925-8.Effect of glutenfree diet on pregnancy outcome in celiac disease patients with recurrent miscarriages. 12. Oliveira JB et al Reprod Biol Endocrinol. 2010 Sep 8;8:107. Administration of single-dose GnRH agonist in the luteal phase in ICSI cycles: a meta-analysis.