Terapias dirigidas en el cáncer de pulmón

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Simona Carnio Unidad de Cáncer de Pulmón del Hospital San Luigi - Orbassano (TO) - Italia Silvia Novello Departamento de Oncología Torácica - Universidad de Turin - Italia

¿Por qué este folleto? »» Para responder a tus preguntas »» Para ayudarte a entender las nuevas oportunidades en esta lucha contra el cáncer de pulmón.

A quién va dirigido? »» A las personas afectadas por cáncer de pulmón »» A familiares y amigos de los pacientes »» ... y a todos los que buscan respuestas y un poco de claridad a sus dudas en relación a este tema.

La información contenida en esta guía no puede sustituir los consejos médicos que le dé su equipo de tratamiento. Para obtener información relacionada con su propia situación, lo animamos a consultar con su médico. 1

Índice

Cáncer de pulmón … hoy...............................................5 C  ómo funcionan .............................................................................9 las terapias dirigidas Análisis moleculares del tumor................. 13 B  iomarcadores de terapia dirigida......... 19 Efectos secundarios........................................................... 21 Glosario....................................................................................................... 23

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Cáncer de pulmón … hoy... En el mundo occidental, el cáncer de pulmón es la causa principal de muerte por cáncer tanto en hombres como en mujeres. Al momento del diagnóstico, la edad promedio de los pacientes es de 60 años y el factor principal de riesgo es el tabaco. No hay actualmente, un método universalmente reconocido y aceptado para un “diagnóstico precoz” y desafortunadamente este tipo de cáncer a menudo se diagnostica cuando la enfermedad está en una etapa avanzada y la cirugía con intención radical no se puede realizar. Aunque cada caso se evalúe de forma individual, en la mayoría de los pacientes con enfermedad avanzada la indicación terapéutica es la de un tratamiento farmacológico ya sea con quimioterapia o terapia dirigida de la cual se hablará en este folleto. A pesar de que en los últimos diez años se hayan producido avances significativos en el cáncer de pulmón.hay que tener mucho cuidado con la información de los periódicos y de la televisión.

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“Nuevos avances” para el tratamiento de cáncer de pulmón son los mensajes que circulan habitualmente y que a veces parecen difíciles para los pacientes, sus familias y sus amigos, pero también para la gente común. Frecuentemente estos informes no corresponden con la realidad y crean falsas esperanzas y decepciones contra la medicina y los médicos y, por esta razón, se debe comentar con el médico todas las dudas con el fin de comprender mejor los distintos mensajes procedentes de los medios de comunicación. Este recurso está diseñado para dar a conocer el papel de las terapias dirigidas de manera clara explicando paso a paso la forma en cómo funcionan, de la descripción, de su eficacia y de los beneficios que los pacientes pueden tener de ser candidatos a este tipo de medicamentos.

Terapias individualizadas Targeted therapies

Terapias dirigidas 1. Las terapias dirigidas no reemplazan la quimioterapia 2. Las terapias dirigidas son “terapias selectivas”, que bloquean el crecimiento y la proliferación de las células cancerosas 3. Las terapias dirigidas pueden tener efectos adversos, aunque diferentes de los de la quimioterapia

Inhibidor de ...

Nombres distintos … mismo fármaco

Terapias biológicas

Terapias blancas

4. Las terapias dirigidas no son para todos. Pregunta a tu médico si eres candidato a este tipo de tratamientos 5. Las terapias dirigidas pueden mejorar significativamente la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes con una alteración molecular específica como por ejemplo EGFR, ALK y KRRAS de las cuales se hablará más adelante

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¿Cómo funcionan las terapias dirigidas?

¿Qué son las terapias dirigidas contra el cáncer? Son medicamentos que no pertenecen al grupo de quimioterapia. Su acción es atacar directamente “objetivos específicos”, en este caso el objetivo es combatir sólo las células cancerosas. Este tipo de terapias suelen ser proteínas o enzimas pero en algunos casos el mecanismo de acción de los fármacos no es atacar directamente al tumor, sino a los vasos sanguíneos que diseminan el tumor, para impedir que lleguen sustancias nutritivas, oxígeno y azúcar, y así evitar que el tumor crezca. Algunos de estos medicamentos pueden afectar a más objetivos al mismo tiempo (multi-target).

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¿Cómo se administran las terapias dirigidas? Se pueden administrar por vía intravenosa como la quimioterapia (infusión intravenosa) o vía oral (pastillas/cápsulas). Las terapias dirigidas contra el cáncer se estudian para ser administradas solas, en combinación con otras terapias dirigidas y en combinación con otros tratamientos de cáncer, tal como la quimioterapia.

¿Terapias dirigidas: qué son los agentes dirigidos? Algunos medicamentos bloquean la acción de proteínas cinasas específicas, que se pueden encontrar vinculadas a receptores de la superficie celular o en su parte intracelular. Las proteínas cinasas regulan actividades enzimáticas, que dan mensajes al crecimiento de las células. Si las proteínas trabajan demasiado las células ya no reciben órdenes adecuadamente y pierden su control en la reproducción. Estos fármacos se denominan inhibidores de tirosina cinasa y generalmente se toman por vía oral.

la señalización celular

Núcleo

¿Qué funciones tienen las terapias dirigidas? Estas terapias están pensadas para atacar las células cáncerosas y detener o limitar el crecimiento y la diseminación del cáncer. Como resultado de ello, las células cancerosas son más afectadas por el tratamiento que las células sanas. A manera de ejemplo estos medicamentos funcionan como la luz roja de un semaforo, es decir paran el crecimiento del tumor y evitan que sigan su “camino”. Bajo este supuesto se cree que este tipo de terapias reducen el tamaño del tumor pero además evitan que viaje a otros lugares (metástasis).

DNA Activación genética

Otros fármacos nuevos se pueden unir a los receptores de la superficie celular (que son mucho más numerosos en las células tumorales en comparación con las células normales). Estos receptores normalmente unen otras sustancias (conocidas como factores de crecimiento o ligandos) que trasmiten a la célula la información para crecer y reproducirse. Prevenir esta unión puede bloquear la proliferación de las células enfermas. 10

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Es muy importante poner un bloqueo a las señales que comunican a las células de producir nuevos vasos sanguíneos (angiogénesis), para privar el tumor de sus sustancias para el crecimiento y la reproducción. Las moléculas que actúan de esta manera son los anticuerpos monoclonales, que se administran por goteo o por via subcutánea.

¿Qué pacientes se pueden beneficiar de terapias dirigidas?

¿Como actúan las terapias dirigidas?

Ligandos

Receptor

Receptor

Ligandos

la señalización celular

Análisis moleculares del tumor

X

la señalización celular

Terapias dirigidas

Núcleo DNA

Núcleo DNA

Activación génica

Activación génica

No se trasmite la señal

No se trasmite la señal

La terapia dirigida se une al receptor en lugar del ligando fuera de la célula

La terapia dirigida actúa dentro de la célula

No todos los pacientes con cáncer de pulmón son candidatos idóneos para recibir estas nuevas terapias. Esto depende de la presencia o ausencia de caracteristícas moleculares o mutaciones genéticas del tumor. Mediante el estudio de la enfermedad se puede identificar su firma genética, con dianas moleculares bien definidos. De momento sólo un porcentaje pequeño de pacientes (es decir, aquellos que presentan esas caracteristícas) pueden recibir estos fármacos. Aunque no sea una regla, la mayoría de estos pacientes son los que desarrollan un cáncer de pulmón a pesar de que nunca hayan fumado o hayan fumado de forma leve.

Bloqueo del factor de crecimiento, angiogénesis, formación de metastasis

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¿Cómo se pueden detectar estos tipos de tumores?

Material para realizar análisis moleculares

La biopsia es el único examen con el que se puede saber si un área sospechosa es cáncer. Los procedimientos más utilizados son la biopsia guiada por Tomografia Computarizada (TC) o broncoscopia (por medio de un tubo flexible que se introduce por la boca o nariz, se llega al área sospechosa y se toma una muestra), pero cada caso necesita una evaluación individual para determinar lo más adecuado. La extracción de tejido sospechoso permite entender la naturaleza exacta del tumor (histología).

Estas análisis requieren material de buena calidad y cuantitativamente suficiente, ya que se hacen varios procedimientos. A veces, algunos preparados contienen pocas células, que no resultan apropiados para estos estudios y por eso el médico podria proponer a usted la oportunidad de hacer otra biopsia

Los tumores que presentan estas alteraciones son por lo general adenocarcinomas pulmonares, pero aún se están definiendo las características de otros tipos de cáncer. Hoy tenemos análisis moleculares del tumor que permiten identificar el perfil molecular de la enfermedad (también llamado biomarcadores), y que se hacen con el mismo material de la primera biopsia, si los médicos tienen tejido suficiente. De lo contrario, puede ser necesario someterse a una segunda biopsia o a una intervención menor con la que obetener el material.

¿Quién realiza las análisis moleculares? Biológos y patólogos son las personas encargadas para realizar estos examenes. Pero su médico actuará como intermediario no deje de preguntar sus dudas y los avances de su caso.

¿Donde se realizan estas análisis? ¿Cómo se obtiene el tejido tumoral para la análisis molecular? Como ya se ha mencionado, el tejido del tumor (o algunas células tumorales) se pueden obtener mediante diversos procedimientos; el médico, en el contexto de lo que se llaman las reuniones multidisciplinarias Grupo Interdisciplinario de Atención tiene la tarea de evaluar los métodos de evaluación con el apoyo de especialistas y así determinar que método es el más decuado. Estos métodos incluyen: • biopsia con aguja fina o mayor calibre realizado por un radiólogo intervencionista (biopsia guiada por TC o ecografía) • biopsia en curso de broncoscopia realizada por un especialista neumólogo • biopsia de un ganglio linfático realizada por un radiólogo intervencionista, por uno neumólogo o por un cirujano • eliminación de un ganglio linfático por un cirujano • biopsia en curso de mediastinoscopia realizada por un cirujano torácico o general • biopsia de videotoracoscopia realizada por un cirujano 14

Si el hospital donde sigue el tratamiento no tiene un laboratorio interno para este tipo de análisis molecular, el material será enviado a otro laboratorio de referencia. Si usted participa en un ensayo clínico es probable que el tejido se envíe a un Laboratorio Central (incluso fuera de su País).

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¿Cuánto tiempo se necesita para obtener los resultados?

los biomarcadores para terapias dirigidas

El tiempo puede variar de 3 a 10 días laborables. La presentación del material en un lugar distinto del hospital puede extender este período de tiempo.

¿Que son los biomarcadores utilizados en la práctica clínica? Los biomarcadores que actualmente se utilizan en la práctica clínica, para los que se combinan tratamientos que ya están considerados “estándar” y disponibles en los hospitales son: »» mutación del gen de EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) »» reordenamiento del gen ALK (cinasa del linfoma anaplásico)

Los números y los nombres

• Una biopsia adecuada es importante para realizar análisis moleculares • No todos los cánceres de pulmón deberian ser probando • Hoy los tumores que se probarán suelen ser los adenocarcinomas de pulmón (excepto si se colocan en un ensayo clínico) • A veces, el médico puede requerir una nueva biopsia, porque la anterior no tiene suficiente material

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En México, no todos los hospitales cuentan con el equipo médico y la tecnología para desarrollar este tipo de pruebas, sin embargo, los médicos que están interesados en el cáncer de pulmón implementan protocolos de investigación para probar la eficacia de las terapias dirigidas. Pregunta a tu médico oncólogo de dichos protocolos y si eres candidato para participar en él. En España hay muchos hospitales donde se hace este tipo de prueba. La presencia en pacientes con adenocarcinoma permite el uso de un tratamiento dirigido. Muchos centros oncológicos de referencia realizan análisis moleculares. EGFR: esta mutación se encuentra en 10-15% de los pacientes con adenocarcinomas pulmonares. Casi el 50% de los canceres de pulmón con esta mutación se encuentra en personas que nunca han fumado. Los medicamentos que se pueden utilizar en este caso son: erlotinib (Tarceva®), gefitinib (Iressa®) y

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Afatinib (Giotrif®). Este último ha sido aprobado en Europa, pero aún no está disponible en todos los países. ALK: esta alteración se encuentra en 5% de los pacientes con cáncer de pulmón, y lo demás son adenocarcinomas. El medicamento que se puede utilizar para estos pacientes se llama crizotinib (Xalkori®).

Es posible escuchar el nombre de otras mutaciones en el cáncer de pulmón. Pero usted debe recordar que todavía no existen terapias dirigidas para estas mutaciones en el mercado, sólo en ensayos clínicos. Algunos ejemplos: KRAS: este gene está mutado en aproximadamente el 25% de los pacientes con cáncer de pulmón, independientemente del hábito de fumar. Por lo general, los tumores con esta anomalía son EGFR resistente a los medicamentos. BRAF: la mutación está presente en el 3% de los pacientes. ROS1: es una anomalía que se encuentra en 1% de los pacientes. MET: la mutación está presente en 4-7% de los pacientes. HER2: mutación conocida que ha tenido mucha suerte en el cáncer de mama. Se encuentra en 1-2% de los cánceres de pulmón. PIK3CA, RET, FGFR, PI3K, PDGFR, DDR2

Efectos secundarios Parte de la información que proviene de periódicos y sitios web es que estas nuevas terapias dirigidas no tienen efectos secundarios. Esto no es totalmente cierto porqué las terapias dirigidas también pueden causar toxicidad, aunque sean diferentes de las conocidas por la quimioterapia. Seguramente estas nuevas moléculas han revolucionado la calidad de vida de los pacientes, ya que en la mayoría de casos dan muy pocos problemas y los efectos secundarios son generalmente moderados e infrecuentes. Siempre hay que recordar que los efectos secundarios son subjetivos y cada paciente reacciona de manera distinta al mismo fármaco, por lo tanto es importante consultar con su médico. Los efectos secundarios relacionados con terapias dirigidas son principalmente: piel seca con erupciones y comezón, conjuntivitis, náuseas, diarrea, visión borrosa y fallas en la función hepática.

Su oncólogo le dará la oportunidad de entrar en un ensayo clínico en el que se están utilizando estas moléculas, o acude al centro más cercano donde estos estudios están disponibles.

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Su médico le explicará la manera más adecuada de tratarlos, a veces con dosis mínimas de medicación se puede resolver el problema.

Glosario Afatinib (Giotrif): inhibidor de la tirosina cinasa múltiple, que se utiliza para tratar el cáncer de células no pequeñas de pulmón (en su mayoría adenocarcinomas) con la mutación del gene EGFR. Actualmente en el mercado sólo en algunos países. Su presentación es en tableta. ALK (cinasa del linfoma anaplástico): es un receptor tirosina cinasa codificada por el gen ALK. Las alteraciones de este gene a menudo se asocian con el desarrollo de algunos tipos de cáncer como los de pulmón. Anticuerpo monoclonal (Ab): es una proteína que se une a un antígeno que es la diana. El término se refiere a un conjunto de anticuerpos monoclonales idénticos. Es posible crear uno o más anticuerpos monoclonales capaces de unirse específicamente a una o más partes de la diana. EGFR (receptor de factor de crecimiento epidérmico): es el receptor para el factor de crecimiento epidérmico. Cuando receptor y factor de crecimiento se unen inducen la proliferación de las células. El bloqueo de este enlace es uno de los objetivos utilizados en las terapias dirigidas. Ensayo clínico: tipo de investigación clínico para evaluar la eficacia terapéutica de un nuevo fármaco en los pacientes Enzima: por lo general es una proteína. Su función es la de acelerar las reacciones químicas celulares. Sin enzimas, el metabolismo no sería capaz de generar productos a una velocidad suficiente para las necesidades de la célula y a continuación, todo el organismo. Erlotinib (Tarceva): inhibidor de la tirosina cinasa, se usa para tratar el cáncer de pulmón. Actualmente en el mercado y. Su presentación es en tableta. Factores de crecimiento: son proteínas capaces de estimular la proliferación de las células.

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Ganglio linfático: es una pequeña glándula que produce glóbulos blancos (linfocitos) que ayuda al cuerpo a reconocer y combatir microbios, infecciones y otras sustancias extrañas. Gefitinib (Iressa): inhibidor de la tirosina cinasa, se usa tratar el cáncer de células no pequeñas de pulmón (en su mayoría adenocarcinomas) con la mutación del gene EGFR. Actualmente en el mercado y su presentación es en tableta Histología: es la ciencia que estudia todo lo relacionado con los tejidos orgánicos: su estructura microscópica, su desarrollo y sus funciones. Inhibidores de la tirosina cinasa: fármacos que interfieren con la comunicación y el crecimiento celular. Ligando

Ligando: molécula que se une a otra molécula para formar un complejo capaz de realizar o inducir una función biológica. Mediastinoscopia: procedimiento quirúrgico que se realiza para examinar el mediastino. El mediastino es el espacio que se encuentra detrás del esternón en el centro del tórax y separa los dos pulmones. Contiene ganglios linfáticos, el corazón y sus grandes vasos, la tráquea, el esófago y el timo. Metabolismo: conjunto de reacciones físicas y químicas que se producen en un organismo o una sua parte sobre la base de la información contenida en el genoma de las células del mismo organismo. Su finalidad es la de mantener el buen funcionamiento del cuerpo.

Patólogo: es un médico especialista en anatomía patológica, que es la rama de la medicina que se dedica a identificar y analizar los cambios inducidos por la enfermedad en los órganos y tejidos extraídos por biopsia o durante una cirugía. Su trabajo es el examen macroscópico y microscópico del tejido con el fin de hacer un diagnóstico, que es esencial para comenzar una terapia correcta y específica. Proteína: molécula compuesta de aminoácidos necesarios para el buen funcionamiento del cuerpo. Proteína cinasa: enzima que modifica otras proteínas mediante una reacción llamada fosforilación y por tanto activándolas o desactivándolas. Receptor: molécula localizada en la superficie celular (con una porción fuera de la célula y uno en el interior), capaz de unirse a otras moléculas específicas (ligandos) y mediar en las actividades celulares normales.

Receptor

Xalkori (crizotinib): inhibidor de la tirosina cinasa utilizado para tratar el cáncer de cèlulas no pequeñas de pulmón (en su mayoría adenocarcinomas) con translocación de ALK. Actualmente en el mercado. Su presentación es en tableta.

Mutación genética: en Genética se denomina mutación genética, mutación molecular o mutación puntual a los cambios que alteran la secuencia de nucleótidos del ADN. Neoangiogénesis: la formación de nuevos vasos sanguíneos necesarios a las células tumorales para crecer y reproducirse. neoangiogénesis

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Notas

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WALCE Onlus (Women Against Lung Cancer in Europe) Mujeres contra el Cáncer de Pulmón en Europa) es una organización sin ánimo de lucro establecida en 2006 con el objectivo de promover la difusión del conocimiento sobre el impacto del cáncer de pulmón, en particular en mujeres. Apoyo a los afectados por cáncer de pulmón, sensibilización y concienciación, educación y difusión de informaciones sobre la enfermedad son los pilares fondamentales.

c/o Unidad de Cáncer de Pulmón Hospital San Luigi - Regione Gonzole, 10 - 10043 Orbassano (Torino) - Italia Ph. +39.011.9026980 - Fax +39.011.9038616 [email protected] www.womenagainstlungcancer.eu Se agradece mucho por el suporte en la traducción: Respirando con Valor - México (www.respirandoconvalor.org) AEACaP - España (www.aeacap.org)

Este recurso ha sido realizado por WALCE con la colaboración de