Título del proyecto. Radioterapia guiada por la imagen en el cáncer prostático 1)Resumen. Introducción: El movimiento de la glándula prostática puede condicionar la evolución clínica de los pacientes afectos de un cáncer prostático localizado. Objetivos -Efecto en la calidad de vida medida en la escala de IPSS (International prostatic symtom score) al mes de la administración de la radioterapia por un cáncer prostático mediante dos técnicas de IGRT (en 3 dimensiones cone beam CT o CBCT frente a 2 dimensiones). -Implementación clínica, estudio de viabilidad y evaluación del uso de un protocolo de corrección diario "on line" de la posición mediante IGRT con imagen radiológica en 3-D (Cone Beam CT-Kv) frente a imágenes radiológicas ortogonales (2D/MV) y marcadores fiduciales intraprostáticos para el cáncer de próstata.-Estudio de toxicidad aguda y subaguda. Pacientes y Métodos: -Estudio aleatorizado abierto con 30 pacientes por grupo, y con diagnóstico histológico de cáncer de próstata e indicación de radioterapia externa. Planificación de radioterapia: Grupo 1) TAC para delimitación de órganos de riesgo y volúmenes de tratamiento. Estudio dosimétrico. Radioterapia con verificación CBCT- Grupo 2) Colocación de marcadores fiduciales intraprostáticos. TAC para delimitación de órganos de riesgo y volúmenes de tratamiento. Estudio dosimétrico. Tratamiento con acelerador lineal dotado de imagen radiológica portal. Registro de la puntuación IPSS previa a la planificación de la radioterapia y al mes de realizado el tratamiento. Comparación de medias intragrupos e intergrupos mediante T-student. -Registro del número de verificaciones y correcciones de posición realizadas por paciente. Cálculo de errores sistemáticos y aleatorios según las dos técnicas. -Registro de la toxicidad aguda, subaguda, según las escalas EORTC-RTOG y CTC v3. Comparación de proporciones entre grupos.

2)Metodología. Estudio clínico aleatorizado con asignación aleatoria dinámica (método de minimización), prospectivo comparativo para valorar la calidad de vida según la escala IPSS (International Prostate Symptom Score al mes de finalizar la irradiación en el cáncer prostático con dos técnicas de IGRT. Se prevé incluir 60 pacientes con diagnóstico histológico de cáncer prostático e indicación de tratamiento con radiaciones ionizantes. Se registrará las variables clínicas, edad, comorbilidad, estadio tumoral, asociación de otros tratamientos. Se registrará la puntuación en la escala IPSS en la primera visita, el día de la realización de la TC de planificación y al mes de tratamiento, además de la toxicidad según las escalas de la EORTC-RTOG y CTCAE v3. Preservando en todos los casos la privacidad de estos datos. Se asignarán 30 pacientes para realizar radioterapia mediante la técnica de implantes fiduciales intraprostáticos que realizarán radioterapia guiada por la imagen mediante imágenes radiográficas ortogonales (Acelerador lineal Clinac 21) y otros 30 sin marcadores a realizar radioterapia guiada por la imagen mediante imagen volumétrica 3-D (cone beam CT, Acelerador Trilogy). Criterios de inclusión: KPS>80 Diagnóstico patológico confirmado de adenocarcinoma de próstata Tumor de próstata localizado o localmente avanzado planificado con radioterapia externa. No presentar contraindicaciones para el implante de marcadores radiopacos intraprostaticos transperinealmente. Estudio preoperatorio (ECG, RX, analítica hemograma + coagulación) sin alteraciones que contraindiquen el implante. Aceptar entrar en el estudio firmando un consentimiento informado específico Efectos inflamatorios locales, riesgos de infecciones y sangrado Incremento en el numero de pruebas radiológicas escáner e imágenes ortogonales que suponen un incremento de la dosis total. Criterios de exclusión: Alteración cognitiva que impida entender y firmar el consentimiento informado. Pacientes con enfermedad ganglionar o diseminada. Pacientes en los que se indica radioterapia post-operatoria, tanto adyuvante como de rescate.

Pacientes portadores de prótesis de cadera que pueda dificultar la visualización de los granos de oro. Pacientes que presenten alguno de los siguientes: Alteraciones de la coagulación PT/PTT 1.5 veces el límite superior de la normalidad Plaquetas de 50.000 o menos Válvulas cardíacas protésicas Existencia de prostatitis activa o proctitis. Aplicación de marcadores intraprostáticos: Bajo sedación se colocaran transperinealmente y guiados por ecografía transrectal 3-4 marcadores de oro 24 K de 1 por 5 mm y sección estrellada. Administrado profilaxis antiobiótica y tratamiento antinflamatorio. Este procedimiento se realizará en la Unidad de Braquiterapia. Se registrará los efectos secundarios causados por dicha aplicación. Metodología y estadística: Estudio clínico aleatorizado con asignación aleatoria dinámica (método de minimización), prospectivo comparativo para valorar la calidad de vida según la escala IPSS (International Prostate Symptom Score al mes de finalizar la irradiación en el cáncer prostático con dos técnicas de IGRT. Se registrará las variables clínicas, edad, comorbilidad, estadio tumoral. Para el método de minimización se tendrá en cuenta las siguientes variables: tamaño prostático superior a 60 cc, realización o no de bloqueo hormonal, o de tratamiento con alfa bloqueantes. En un estudio previo del grupo en calidad de vida con pacientes diagnosticados de un cáncer de próstata y tratados con radiaciones ionizantes se obtuvo una media de la puntuación IPSS al mes de finalizar la radioterapia externa de 14. Así, asumiendo que los dos grupos deberían presentar una media no estadísticamente diferente a este valor se plantea: -Con una potencia del 80,0% para detectar diferencias en el contraste de la hipótesis nula H₀: La diferencia de medias de puntuación IPSS al mes de finalizar la radioterapia es igual al límite de equivalencia mediante una prueba T-Student unilateral doble (de Equivalencia) para dos muestras independientes, teniendo en cuenta que el nivel de significación es del 5%, y asumiendo que el límite de equivalencia es 4, la media del grupo de tratado con IGRT cone beam CT es de 14 puntos en la escala IPSS, la media del grupo IGRT marcadores intraprostáticos es de 14 y la desviación típica de ambos grupos es de 5 puntos, será necesario incluir 28 pacientes por grupo. Con un total de 56 pacientes. Asumiendo una posible pérdida de un 5% de los pacientes se añadiría 4 pacientes hasta 60 en total. Se realizará estudio estadístico descriptivo y estudio analítico (Pruebas estadísticas: paramétricas para variables cuantitativas y no paramétricas para variables cualitativas. Método de Kaplan-Meier) Viablidad Se registrará los tiempos necesarios para la realización de las verificaciones en ambas técnicas. durante el curso de tratamiento de cada paciente. Se realizará estudio comparativo de medias (análisis de varianza) en función del orden de inclusión de los pacientes para cada técnica. Se establecerá el tiempo necesario para la curva de aprendizaje Descripción de la proporción de verificaciones realizadas, definida como el cociente entre el número de verificaciones realizadas en función de las previstas. En cada verificación de posición se registraran las correcciones necesarias en cada uno de los ejes del espacio para cada fracción de tratamiento y para cada paciente. – Implementación clínica 1– Planificación 3-D con escáner A los pacientes, se les da recomendaciones para realizar el escáner de planificación (igual que para hacer los tratamientos) con vejiga y recto vacíos. Si el recto no está vacío de manera adecuada (diámetro AP > 4cm), se repite un escáner después de un enema. Realización de un escáner helicoidal de planificación, con el paciente en posición de tratamiento y con el sistema de inmovilización habitual de extremidades inferiores indexado (Combifix). Adquisición con cortes de 2 mm al nivel de la próstata y de los vesículas seminales, (límite superior 2 cm encima de la vértebra sacra S1; limite inferior 2 cm debajo de las tuberosidades isquiáticas. Según el procedimiento habitual se tatuarán 3 puntos 2 laterales y uno anterior a nivel cutáneo que servirán para alinear al paciente mediante láseres externos. Delineación de los volúmenes blancos y órganos de riesgos, y planificación 3-D del tratamiento de radioterapia, según el protocolo habitual para administrar a la próstata más un margen de 5 mm una dosis total de 76 Gy a 2 Gy por fracción en 38 fracciones. En los

pacientes con marcadores fiduciales se identificarán y delinearan en cada corte, así se permitirá generar unas imágenes radiológicas digitales reconstruidas RDR de referencia (Anterior y Lateral) para comparar con las imágenes obtenidas antes de administrar la fracción. 2 – Verificación diaria de la posición de la próstata y corrección on line Cada día del tratamiento, se verifica la posición de la próstata con mediante imágenes radiológicas ortogonales en los pacientes con marcadores fiduciales (1) o de un Cone Beam CT-kV (2) en caso contrario y se aplica las correcciones requeridas (en los 3 ejes) según el protocolo establecido. Si el desplazamiento necesario para la corrección es menor de 3 mm, no se aplica; Si es de 3 a 10 mm, se aplica directamente la corrección; Si es mayor de 10 mm se debe valorar por un facultativo. Etapas para la verificación de la posición de la próstata y la corrección on line:  Posicionamiento del paciente y alineamiento al isocentro (basado en las marcas a la piel) : (1)Obtención de imágenes radiológicas ortogonales  (2)Adquisición de un CBCT (40 X 40 cm, nivel de resolución de 2mm) .Evaluación del posicionamiento del paciente usando: (1)Superposición del marco óseo RDR e imagen portal con registro del desplazamiento y superposición de los marcadores fiduciales con registro del desplazamiento requerido. (2)Evaluación de los desplazamientos de la próstata en los 3 ejes, haciendo una superposición del volumen de la próstata en el CBCT con las imágenes del escáner de planificación (“3-D match manual”) con supervisión por un médico para los 5 primeros días del tratamiento. 3 – Corrección "off line" de los errores sistemáticos Después de los 5 primeros tratamientos, se calcula la media de los desplazamientos observados en los 3 ejes. Por los casos con error media de ≥ 3 mm (en alguno de los 3 ejes), se aplica una corrección para continuar los tratamientos. En caso de desplazamiento > 5 mm repetido 3 días consecutivos (en una misma dirección), se avisa al servicio de física (posibilidad de error sistemático) 4 Estudio de patrones de variación en la corrección interfracción. Estudio de conglomerados. 5 Registro de la toxicidad aguda semanal según las escalas EORTC-RTOG y CTCAEv3. Registro de la toxicidad al mes y tres meses y cada 6 meses después del tratamiento. Comparación de proporciones mediante CHI2 entre las dos técnicas de tratamiento. Intervalo libre de toxicidad crónica mediante método de Kaplan-Meier. Análisis univariado y comparación entre técnicas mediante log rank test. Análisis multivariado mediante regresión de Cox. 6 Seguimiento clínico con determinación de PSA al mes (solo en paciente sin hormonoterapia), cada 3 meses el primer año, y cada 6 meses posteriormente. Supervivencia libre de recidiva bioquímica mediante el método de Kaplan-Meier. Análisis univariado. Comparación entre grupos mediante log rank test. Análisis multivariado mediante regresión de Cox. Aspectos éticos. Principios de buena práctica clínica, no maleficiencia. Confidencialidad de datos Helsinky

3)Calendario del estudio. 1) Periodo de inclusión iniciado 11-2010. -Inclusión de pacientes por facultativos especialistas. Se prevé incluir 60 pacientes en este estudio clínico con IGRT en el cáncer prostático. Para la inclusión de los pacientes es necesaria la indicación de tratamiento con radiaciones por un cáncer de próstata con diagnóstico histológico, previa la aceptación del paciente mediante la firma de un consentimiento informado específico. Se realizará aleatorización. - Se realizará la planificación del tratamiento prescrito a partir de un escáner de según el procedimiento habitual. Colocando previamente (10 días antes) los marcadores intraprostáticos mediante ecografía en aquellos pacientes asignados a dicho grupo. Se elaborará el estudio dosimétrico según la dosis prescrita verificado por el radiofísico hospitalario del Servicio de Física Médica según el procedimiento habitual. - El personal técnico con la supervisión de un técnico en imagen radiológica con apoyo de un facultativo especialista realizarán los "cone beam CT" previstos y su comparación con los TACs de planificación, registrando los desplazamientos necesarios para las correcciones de posición "on line".

- Comparación imágenes y valoración interobservador (se realizará en brazo de marcadores con imágenes ortogonales): Registro y corrección imagen "on line": Técnico de imagen. En un segundo tiempo, después del registro de la corrección "on line" y administrado el tratamiento se realizará la verificación off line por un facultativo especialista. - Registro de datos (técnico de imagen): Registro de correcciones, cálculo de errores sistemáticos y aleatorios. Programa Excel. 2) Fin periodo de inclusión 9-2012. 3) Estudio estadístico definitivo. Descriptivo y analítico. 12-2012 (Investigador principal).

4) Bibliografía. 1) Ten Haken RK, Forman JD, Heimburger DK, Gerhardsson A, McShan DL, Perez-Tamayo C. Treatment planning issues related to prostate movement in response to differential filling of the rectum and bladder. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1991;20:1317–24. (2)de Crevoisier R, Tucker SL, Dong L, Mohan R, Cheung R, Cox JD. Increased risk of biochemical and local failure in patients with distended rectum on the planning CT for prostate cancer radiotherapy. Int JRadiat Oncol Biol Phys 2005;62:965–73. (3) Peeters ST, Heemsbergen WD, Koper PC, van Putten WL, Slot A, Dielwart MF. Dose-response in radiotherapy for localized prostate cancer: results of the Dutch multicenter randomized phase III trial comparing 68 Gy of radiotherapy with 78 Gy. J Clin Oncol 2006;24:1990–6. (4) Pollack A, Zagars GK, Starkschall G, Antolak JA, Lee JJ, Huang E. Prostate cancer radiation dose response: results of the M.D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:1097–105. (5) Zietman AL, DeSilvio ML, Slater JD, Rossi Jr. CJ, Miller DW, Adams JA. Comparison of conventional-dose vs high-dose conformal radiation therapy in clinically localized adenocarcinoma of the prostate: a randomized controlled trial. JAMA 2005;294:1233–9. (6) Dearnaley DP, Hall E, Lawrence D, et al. Phase III pilot study of dose escalation using conformal radiotherapy in prostate cancer: PSA control and side eff ects. Br J Cancer 2005; 92: 488–98. (7) Beckendorf V, Guerif S, Le Prise E, Cosset JM, Lefloch O, Chauvet B. The GETUG 70 vs. 80 Gy randomized trial for localized prostate cancer: feasibility and acute toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004;60:1056–65. (8) Peeters ST, Heemsbergen WD, van Putten WL, Slot A, Tabak H, Mens JW. Acute and late complications after radiotherapy for prostate cancer: results of a multicenter randomized trial comparing 68 to 78 Gy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61:1019–34 (9) Ghilezan MJ, Jaffray DA, Siewerdsen JH, Van Herk M, Shetty A, Sharpe MB. Prostate gland motion assessed with cine-magnetic resonance imaging (cine-MRI). Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;62:406– 17. (10) Schallenkamp JM, Herman MG, Kruse JJ, Pisansky TM. Prostate position relative to pelvic bony anatomy based on intraprostatic gold markersand electronic portal imaging. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63:800–11. (11) Shimizu S, Shirato H, Kitamura K, et al. Use of an implanted marker and real-time tracking of the marker for the positioning of prostate and bladder cancers. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48:1591– 1597. (12) Kitamura K, Shirato H, Seppenwoolde Y, et al. Three-dimensional intrafractional movement of prostate measured during real-time tumor-tracking radiotherapy in supine and prone treatment positions. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;53:1117–1123. (13) Kitamura K, Shirato H, Shimizu S, et al. [Real-time tumor-tracking radiotherapy combined with neoadjuvant hormonal therapy for prostate cancer]. Nippon Rinsho 2000;58 (Suppl):326–329. (14) Schiffner DC, Gottschalk AR, Lometti M, et al. Daily electronic portal imaging of implanted gold seed fiducials in patients undergoing radiotherapy after radical prostatectomy. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2007;67:610–619. (15) Chen J, Lee RJ, Handrahan D, et al. Intensity-Modulated Radiotherapy Using Implanted Fiducial Markers With Daily Portal Imaging: Assessment of Prostate Organ Motion. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 2007;68:912–919. (16) Ferrer F, Gutiérrez C, Pera J, Boladeras A, Martínez E, González MN, Prat X , Guedea F. RTGI en cáncer prostático mediante marcadores radiopacos. Estudio preliminar de toxicidad aguda y subaguda en 50 pacientes Clinical and translational oncology, 2009 supl 11: 50. (17) Ferrer F, Gutiérrez C, Pera J, Boladeras A, Martínez E, González MN, Prat X, Guedea F. Acute and subacute toxicities in prostate cancer patients with fiducial marker image-guided radiotherapy. 2 EMUC 2009 , P024 Abstract book p 63,

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