SUMARIO EUROPEAN JOURNAL OF

obstetrics & GYNECOLOGY AND REPRODUCTIVE BIOLOGY

European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology (Ed. Española) 2002; 2: 87-93

Tolterodina reduce el número de episodios de incontinencia de urgencia en pacientes con vejiga hiperactiva Bernard Jacquetina, Jean-Jacques Wyndaeleb Unidad de Uroginecología, Hospital y Maternidad, CHU, BP 69-63003 Clermont-Ferrand, Francia

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Departamento de Urología, U.Z. Antwerpen, 10 Wilrijstraat, B-2650 Edegem, Bélgica

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Aceptado: 28 noviembre 2000

Resumen Objetivo: Evaluar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de tolterodina en comparación con un placebo en pacientes con vejiga hiperactiva. Diseño del estudio: Ensayo con doble enmascaramiento y multicéntrico de fase III realizado en Francia y Bélgica. Doscientos cincuenta y un pacientes con síntomas de vejiga hiperactiva y sobreactividad del detrusor demostrada urodinámicamente se distribuyeron aleatoriamente para recibir un tratamiento de 4 semanas con placebo o 1 ó 2 mg de tolterodina dos veces al día (bd). La eficacia se evaluó en función de los diarios de micción de los pacientes. También se determinaron la seguridad y la tolerabilidad como variables del resultado. Resultados: Después del tratamiento de 4 semanas, el número de episodios de incontinencia/24 horas descendió significativamente en los grupos que recibieron 1 ó 2 mg bd de tolterodina, en relación con el grupo que recibió placebo (p=0,045 y p=0,0089, respectivamente). Ambas dosis de tolterodina aumentaron el volumen evacuado por micción en comparación con el placebo (p=0,055 y p=0,056, respectivamente), aunque no hubo descensos significativos claros en la frecuencia de micción. Tolterodina fue seguro y se toleró bien; pocos pacientes abandonaron el tratamiento debido a los efectos secundarios. El efecto secundario más frecuente fue sequedad de boca, que fue, generalmente, de leve a moderada. No se encontraron cambios significativos clínicamente importantes en la presión arterial ni en las variables de seguridad del laboratorio. Conclusión: Tolterodina es eficaz, seguro y se tolera bien en el tratamiento de los síntomas de vejiga hiperactiva, particularmente, en casos de incontinencia de urgencia. © 2001 Elsevier Science Ireland Ltd. Reservados todos los derechos. Palabras clave: Vejiga hiperactiva; Tolterodina; Incontinencia de urgencia.

Introducción La vejiga hiperactiva se caracteriza por el aumento de la frecuencia de micción y de la urgencia urinaria, con o sin incontinencia de urgencia y produce un efecto considerable sobre las actividades diarias de los individuos afectados [1,2]. Las estimaciones actuales indican que al menos el 7% de la población europea mayor de 40 años sufre esta desagradable enfermedad [3]. La contracción normal e inadecuada de la vejiga humana ésta mediada principalmente por la estimulación de los receptores muscarínicos, por lo que se han usado ampliamente fármacos antimuscarínicos durante muchos años para tratar los síntomas de la vejiga hiperactiva [4]. Uno de estos fármacos es oxibutinina. Aunque este fármaco es eficaz en muchos casos, su utilidad clínica se ha limitado, ya

que produce efectos adversos sistémicos importantes, particularmente, sequedad de boca [5,6]. Este efecto secundario puede ser suficientemente molesto como para producir mala aceptación de los pacientes, reducción del tratamiento a dosis subóptimas o incluso abandono del tratamiento [6]. Recientemente han surgido algunas preocupaciones sobre la seguridad respecto a los efectos de oxibutinina en la función cognitiva [7]. Estos problemas de tolerabilidad y seguridad significan que muchos pacientes están recibiendo un tratamiento subóptimo para la vejiga hiperactiva, enfermedad que, en muchos casos, requiere tratamiento prolongado para mantener el alivio de los síntomas. Tolterodina es un antimuscarínico desarrollado específicamente para el tratamiento de la vejiga hiperactiva. Al contrario que oxibutinina, tolterodina muestra mayor

Jacquetin B, Wyndaele JJ. Tolterodine reduces the number of urge incontinence episodes in patients with an overactive bludder. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2001; 98: 97-102 (usen esta cita al referirse al artículo).

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selectividad por la vejiga que por las glándulas salivares in vitro y en modelos experimentales con animales [8,9], perfil que se traduce en un efecto más pronunciado y prolongado sobre la vejiga que sobre la salivación en seres humanos [10]. En estudios de fase II controlados por placebo para la determinación de la dosis se ha demostrado que tolterodina produce efectos significativos en relación con la dosis sobre las variables diarias de micción y sobre las variables urodinámicas clínicamente importantes y se tolera bien [11-13]. En esos estudios, las dosis de 1 y 2 mg de tolterodina dos veces al día (bd) combinaron eficacia y tolerabilidad, por lo que se eligió estas dosis para una investigación más profunda. El objetivo de este estudio de fase III controlado por placebo fue, por tanto, comparar la eficacia y tolerabilidad de tolterodina en dosis fijas de 1 y 2 mg bd con el placebo en pacientes con vejiga hiperactiva.

Pacientes y métodos Este estudio aleatorio, multicéntrico y multinacional, con diseño de doble enmascaramiento, controlado por placebo y con grupo paralelo fue realizado en 32 centros (10 en Bélgica el 22 en Francia). El estudio se llevó a cabo de acuerdo con las pautas de la declaración de Helsinki, de la Buena Práctica Clínica y los requerimientos reguladores locales. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito y los centros participantes recibieron la aprobación del comité de ética del protocolo del estudio antes de comenzar éste. Pacientes Fueron elegibles para su inclusión en el estudio hombres y mujeres mayores de 18 años si tenían una vejiga hiperactiva comprobada urodinámicamente y síntomas de incontinencia de urgencia y/o urgencia (≥ 1 episodio de incontinencia/24 horas) con aumento de la frecuencia de micción (≥ 8 micciones/24 horas) durante un período de eliminación de fármacos/adaptación de 2 semanas. Se seleccionaron para el estudio pacientes que no habían sido tratados y pacientes que habían experimentado mala o buena respuesta con un tratamiento anterior de su vejiga hiperactiva. Los criterios de exclusión fueron: incontinencia de esfuerzo importante; enfermedad hepática o renal, infección del aparato urinario (IAU) sintomática o recurrente, cistitis intersticial, hematuria, dificultad para orinar clínicamente significativa, pacientes sometidos a entrenamiento de la vejiga, tratamiento de electroestimulación o ser portadores de un catéter interno o someterse a cateterización intermitente, ser mujeres gestantes o en período de lactancia, o mujeres en edad fértil que no estaban utilizando un método de anticoncepción fiable.

Procedimientos del estudio Al comienzo del estudio se registraron los datos demográficos, se realizó una prueba de dos semanas de cribaje de laboratorio y se recogió una muestra de orina de la micción intermedia para realizar un cultivo. Después de un período de eliminación del fármaco anterior de una semana (en pacientes que estaban recibiendo tratamiento farmacológico por vejiga hiperactiva), los pacientes comenzaron un período de adaptación de una semana, durante el cual se anotaron el número de episodios de incontinencia de urgencia y la frecuencia de micción en un diario de micción. Se calculó también el volumen medio de orina evacuado en cada micción durante dos días del período de adaptación de una semana. Después de finalizar el período de eliminación/adaptación, se hizo una visita inicial durante la cual se recogió la historia médica y farmacológica completa, se anotaron las enfermedades simultáneas, se registró la presión arterial y se hizo un electrocardiograma. Los pacientes seleccionables posteriormente se distribuyeron de forma aleatoria en una proporción de 2:2:1 para recibir en tratamiento oral de 4 semanas con 1 ó 2 mg de tolterodina dos veces al día (bd) o placebo, en forma de comprimidos no distinguibles físicamente. No se permitió reducir la dosis. Las variables del diario de micción ser valoraron después de 2 y 4 semanas de tratamiento, y se repitieron las medidas de la presión arterial y las pruebas sistemáticas de laboratorio después de cuatro semanas de tratamiento. Datos de seguridad Se registraron todos los efectos secundarios y se categorizaron definiendo la intensidad y la gravedad. Los pacientes que experimentaron efectos secundarios graves se eliminaron del estudio si se consideraba médicamente necesario o si el paciente lo pedía. Los pacientes fueron seguidos al menos durante dos semanas después de terminar el estudio. Análisis estadísticos En función de los resultados de estudios preliminares, un análisis del poder (α=5%, poder del 80%) indicó que deberían seleccionarse aproximadamente 250 pacientes, de los cuales 100 deberían asignarse aleatoriamente a uno de los grupos de tolterodina y 50 pacientes al grupo de placebo. Se compararon inicialmente las características demográficas y de la enfermedad usando análisis de varianza (ANOVA) o el test de χ2. El análisis de la eficacia se hizo mediante un análisis por intención de tratar (es decir, todos los pacientes distribuidos aleatoriamente que hubieran recibido al menos una dosis del fármaco del estudio) usando ANOVA (con los factores tratamiento, visita y paciente en tratamiento, e interacción visita-tratamiento). La proporción de pacientes con al menos un efecto secundario y la proporción

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Tabla 1 Características demográficas y clínicas inicialesa Características

Placebo (N = 51)

Tolterodina 1 mg bd (N = 97)

Tolterodina 2 mg bd (N = 103)

Sexo (nombre:mujer) Edad media (años)(intervalo) Índice de masa corporal (kg/m2) (intervalo) Síntomas urinarios durante más de 5 años Cirugía previa del aparato urinario inferior Tratamiento farmacológico previo de la vejiga hiperactiva Escasa respuesta de eficacia previa Pacientes con episodios de incontinencia de urgencia Nº medio de episodios de incontinencia de urgencia/24 h (intervalo)c Volumen medio evacuado por micción (ml) (intervalo) Pacientes con ≥ 8 micciones/24 h Nº medio de micciones/24 h

10:41 56 (19-89) 24,8 (17,6-36,9) 17 (33) 16 (31) 36 (71) 26 (72) 39 (76) 2,4 (0,1-8,4) 148 (23-284) 49 (96) 11,7 (6,3-26,3)

23:74 53 (18-85) 25,5 (16,7-46,3) 42 (43) 29 (30) 59 (61) 45 (76) 75 (77) 2,7 (0,1-24,0) 150 (46-320) 89 (92) 10,7 (4,9-26,4)

19:84 58 (21-88) 26,4 (17,7-39,7)b 46 (45) 36 (35) 66 (64) 50 (76) 75 (73) 3,2 (0,1-24,0) 158 (43-382) 96 (93) 10,8 (6,2-34,7)

Los valores se expresan como números (porcentajes) a menos que se especifique lo contrario. bd: dos veces al día. p=0,044 frente a placebo. c En pacientes que presentaban episodios de incontinencia de urgencia inicialmente. Los valores de los pacientes con más de 24 episodios de incontinencia de urgencia/24 h se redujeron a 24 (un paciente del grupo de 1 mg de tolterodina y otro del grupo de 2 mg de tolterodina). a

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Resultados Características de los pacientes En total se distribuyeron aleatoriamente 251 pacientes (199 mujeres, 52 hombres) de 18 a 89 años y recibieron, al menos, una dosis de la medicación del estudio. Las características demográficas y clínicas iniciales fueron similares en cada grupo de tratamiento, con la excepción del índice de masa corporal, que fue significativamente mayor en el grupo que recibió 2 mg de tolterodina bd que en el grupo que recibió placebo (Tabla 1). Más del 90% de los pacientes de cada grupo de tratamiento habían experimentado síntomas urinarios durante más de 6 meses y más del 30%, durante más de 5 años. Todos los pacientes tenían síntomas

0,0 Variación desde el inicio

de pacientes con sequedad de boca se compararon entre los grupos de tratamiento por el test de χ2. Todos los test fueron de dos ramas y el nivel de significación fue de 0,05.

-0,5 -1,0 -1,5

Placebo (n=51) Tolterodina 1 mg bd (n=95) Tolterodina 2 mg bd (n=101)

-2,0 Inicio

2 semanas

4 semanas

Figura 1. Variación media desde el inicio en el número de episodios de incontinencia de urgencia/24 horas durante un tratamiento de 4 semanas con placebo o tolterodina en dosis de 1 ó 2 mg dos veces al día (bd) en pacientes con vejiga hiperactiva: *p