Tratamiento de las complicaciones de la colestasis crónica Albert Parés Martínez Unidad de Hepatología. Hospital Clínic. IDIBAPS. CIBERehd. Universidad de Barcelona. Barcelona

Introducción Las colestasis crónicas del adulto son enfermedades relativamente poco prevalentes en España. La cirrosis biliar primaria (CBP) es la más frecuente, seguida de la colangitis esclerosante primaria (CEP). El resto de enfermedades colestásicas crónicas como la ductopenia idiopática del adulto, la enfermedad crónica del injerto contra el huésped y algunas formas de colestasis de origen genético debido a mutaciones a nivel de los transportadores biliares, también pueden observarse ocasionalmente en el adulto, como la colestasis familiar progresiva en sus distintas versiones, incluyendo la forma recurrente benigna, y el síndrome de Alagille. También deben tenerse en cuenta algunos casos de colangitis esclerosante secundaria, y la enfermedad de Caroli y la colestasis gravídica. La colestasis crónica comporta una serie de trastornos asociados a la propia colestasis tales como síntomas muy prevalentes y a veces de difícil tratamiento como el prurito, y manifestaciones que son consecuencia de la malabsorción intestinal de vitaminas liposolubles o una acción nociva sobre la formación ósea. En el manejo de las complicaciones de la colestasis crónica debe considerarse el tratamiento del prurito, la profilaxis y tratamiento de la osteopenia, así como las deficiencias vitamínicas y nutricionales. 93

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Tratamiento del prurito La terapia de este síntoma frecuente y, en ocasiones, muy invalidante se basa en la utilización de distintos procedimientos. El primer paso consiste en la administración de resinas como la colestiramina o el colestipol. La colestiramina es una resina de intercambio aniónico que liga las sales biliares y otras substancias en la luz intestinal, bloqueando su absorción. Se suele prescribir a una dosis inicial de 4 g/día, para aumentarla según la eficacia hasta 16 g/día. El fármaco suele ser efectivo a partir del tercer día del inicio del tratamiento. Se recomienda un intervalo de al menos 4 horas entre la ingesta de colestiramina y de cualquier otro fármaco que también pueda ser captado por la resina, especialmente ácido ursodeoxicólico (AUDC) y anticonceptivos hormonales. La colestiramina tiene mal sabor y frecuentemente produce estreñimiento. El colestipol se administra en forma de gránulos entre 15 y 30 g/día, mezclado con agua u otros líquidos, siguiendo la misma pauta de dosificación que la colestiramina. Si las resinas son ineficaces el siguiente paso consiste en la administración de rifampicina. Es un antibiótico con propiedades de inducción enzimática, que se identificó de forma fortuita como un agente antipruritógeno en los pacientes con colestasis. Es mucho más eficaz que el fenobarbital en los pacientes con CBP y puede administrarse durante periodos prolongados a dosis de 10 mg/kg/d. Pueden ser suficientes dosis menores de 300 mg/d. Como existe un riesgo potencial de hepatotoxicidad se recomienda un control periódico de las transaminasas. La rifampicina, además de aliviar el prurito también produce una notable reducción de la colestasis, especialmente de los niveles de fosfatasa alcalina y de gammaglutamiltransferasa. El fenobarbital se ha usado debido a su acción colerética e inductora enzimática. Este fármaco también es eficaz, aunque de forma muy variable en los pacientes con CBP. La dosis inicial es de 3 mg/kg durante los primeros cuatro días para luego pasar a una dosis única de 50-100 mg/d, inmediatamente antes de ir a dormir. Cuando no existe respuesta terapéutica a los anteriores agentes puede utilizarse la naltrexona. Este fármaco a dosis de 50 mg/día es eficaz y también mejora los síntomas de depresión frecuentes en la CBP. Sin 94

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embargo, no hay datos claros sobre la eficacia y muchos pacientes refieren efectos adversos. Hay datos sobre la potencial efectividad de la sertralina como se ha propuesto en un estudio controlado realizado en Estados Unidos. Sin embargo la efectividad parecer ser menor, y también acompañada de una elevada tasa de efectos secundarios. En casos de prurito refractario a los anteriores tratamientos se ha mostrado muy eficaz la diálisis con albúmina. En un estudio publicado recientemente se ha demostrado la eficacia de este procedimiento utilizando el sistema MARS en una serie de 20 pacientes con prurito refractario. El tratamiento disminuyó el prurito en todos menos un paciente, pero sólo el 75% de los casos consideró que la complejidad de este tratamiento compensara la mejoría del prurito. Otros procedimientos de diálisis con albúmina, así como plasmaféresis o derivación externa de las vías biliares también se han utilizado como procedimientos alternativos. La experiencia, sin embargo, es muy limitada. Existen resultados muy variables con otras alternativas terapéuticas tales como propofol, anestésicos, algunos antibióticos, S-adenosilmetionina y más recientemente antidepresivos. No hay constancia clara de la eficacia de ninguno de ellos salvo casos clínicos excepcionales. Las recomendaciones de las guías clínicas de la EASL para el tratamiento del prurito de la colestasis son las siguientes: 1. Administrar colestiramina (4 g hasta alcanzar los 16 g/d) u otras resinas como primer nivel de tratamiento del prurito. Las resinas deben espaciarse de la administración de otros fármacos (por lo menos 4 horas). 2. La rifampicina es el segundo nivel de tratamiento, empezando con 150 mg/d hasta alcanzar los 600 mg/d. Debe monitorizarse la ausencia de problemas mediante determinaciones seriadas de transaminasas. 3. La naltrexona, a dosis de 50 mg/d, se considera el tercer nivel de tratamiento, empezando por una dosis de 25 mg/d. Solo debe utilizarse si no hay respuesta o intolerancia a los anteriores fármacos. 95

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4. La sertralina puede considerarse como cuarto nivel terapéutico cuando fallan los anteriores. 5. Cuando falla todo lo anterior pueden utilizarse otros procedimientos o referir al paciente a centros especializados para que consideren la oportunidad de utilizar tratamientos más invasivos. 6. El trasplante hepático es eficaz pero solo debe recomendarse cuando han fallado todos los anteriores niveles.

Profilaxis y tratamiento de la osteopenia Para prevenir la osteopenia los pacientes deben recibir suplementos orales de calcio (2 comp. al día) y de vitamina D (una ampolla bebible cada 3-4 semanas), dependiendo de la magnitud de la colestasis. Se ha demostrado la validez de diversos agentes para aumentar la masa ósea o al menos impedir su pérdida en el transcurso del tiempo. En la actualidad hay datos sobre los efectos beneficiosos de distintos bisfosfonatos, particularmente el alendronato administrado semanalmente. Cuando se pauta siguiendo las recomendaciones para impedir las complicaciones digestivas, es decir, tomarlo en ayunas con una cantidad elevada de agua y mantenerse en bipedestación durante una media hora, no tiene efectos secundarios distintos a los que puedan observarse en los pacientes sin enfermedad hepática. A pesar de que durante muchos años se desconfió sobre la utilización de tratamiento hormonal sustitutivo, existen evidencias que estos agentes pueden mejorar la masa ósea, y no tienen efectos nocivos sobre el curso de la enfermedad hepática. Por tanto, tomando las precauciones necesarias podría utilizarse el tratamiento hormonal sustitutivo, generalmente en forma de parches. Debe tenerse en cuenta que la aparición de fármacos más potentes como los bisfosfonatos han desplazado al tratamiento hormonal sustitutivo para mejorar la masa ósea de los pacientes con colestasis crónica. Cuando hay una fractura vertebral que suele ser muy dolorosa, y en ocasiones invalidante, debe hacerse tratamiento sintomático. Gene96

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ralmente el dolor se resuelve con reposo, colocación de un corsé no rígido y analgesia que se puede conseguir con paracetamol más codeína (3 comprimidos al día) o tramadol (100-150 mg/día) por vía oral. Si el dolor no cede con estas medidas, o bien es muy intenso, pueden utilizarse medidas analgésicas más enérgicas, como los opiáceos. También puede ensayarse la administración de calcitonina por su acción analgésica. Se administra por vía nasal, en forma de aerosol, a una dosis inicial de 200 ui/día durante tres semanas, para luego disminuir la dosis a 100 ui/día, hasta que desaparezca la clínica. Resta por definir el papel de la vertebroplastia o de la administración de perfusiones endovenosas de bisfosfonatos más potentes como el pamidronato o el ácido zoledrónico, este último de reciente introducción en la farmacopea. Las recomendaciones de las guías clínicas de la EASL para la profilaxis y tratamiento de la pérdida de masa ósea y osteoporosis de la colestasis son las siguientes: 1. El riesgo de osteoporosis debe evaluarse en todos los pacientes con colestasis crónica, enfatizando en los factores de riesgo reversibles y consejos sobre el estilo de vida. 2. La densidad mineral ósea debe evaluarse en todos los pacientes en el momento del diagnóstico. Se debe reevaluar anualmente y dependiendo del grado de colestasis y de otros factores de riesgo individuales. 3. Debe suplementarse con calcio (1.000-1.200 mg/d) y vitamina D (400-800 IU/día) a todos los pacientes con colestasis crónica, aunque no existe evidencia clínica sobre su utilidad. 4. Está indicada la administración de alendronato u otros bisfosfonatos cuando hay una escala T < -2,5, después de una fractura patológica y debe considerarse cuando la escala T < -1-5. Después de los resultados aportados recientemente sobre el riesgo de fractura con escala T < -1.5 deben tratarse los pacientes que cumplan este criterio. 97

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Tratamiento de las consecuencias de la malabsorción intestinal (Tabla I) Como consecuencia de la malabsorción intestinal algunos pacientes con una colestasis intensa y prolongada pueden manifestar deficiencias de vitaminas liposolubles. En estos casos se aconseja prescribir 266 µg de 25 hidroxi-colecalciferol cada una o dos semanas. También deben prescribirse suplementos de calcio, tales como 3 g/d de gluconato cálcico, que representa 1.500 mg de calcio elemento. Se recomienda la administración de 50.000 UI de vitamina A cada 15 días para evitar una hemeralopia, y también vitamina K por vía intramuscular (10 mg/semana) cuando hay una disminución de la tasa de protrombina. Se aconseja suplementar con 200 mg/d de vitamina E. Cuando hay una notable desnutrición se pueden recomendar triglicéridos de cadena media. TABLA I Suplementos nutricionales y vitamínicos en la cirrosis biliar primaria 25-hidroxivitamina D (266 mg cada 15-21 días) Calcium (1.500 mg calcio elemento/día) Vitamina A (50.000 IU cada 15 días) Vitamina E (200 mg/día) Vitamina K (10 mg/7-15 día)

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5.  Guañabens N, Parés A, Ros I, Álvarez L, Pons F, Caballeria L, et al. Alendronate is more effective than etidronate for increasing bone mass in osteopenic patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2268-74. 6.  Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV, Heathcote EJ; American Association for Study of Liver Diseases. Primary biliary cirrhosis. Hepatology 2009; 50: 291-308. 7.  Parés A, Guañabens N. Treatment of bone disorders in liver disease. J Hepatol 2006; 45: 445-53. 8.  Parés A, Herrera M, Avilés J, Sanz M, Mas A. Treatment of resistant pruritus from cholestasis with albumin dialysis: combined analysis of patients from three centers. J Hepatol 2010; 53: 307-12.

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