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1130-0108/2005/97/10/688-698 REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS Copyright © 2005 ARÁN EDICIONES, S. L.

REV ESP ENFERM DIG (Madrid) Vol. 97. N.° 10, pp. 688-698, 2005

ORIGINAL PAPERS

Tumoral response factors after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma in cirrhotic liver J. Calleja Kempin, A. Colón Rodríguez, A. Muro de la Fuente1, G. Clemente Ricote2, M. Prieto Martín1, L. Santos Castro2, A. Matilla Peña2, R. Bañares Cañizares2 and D. Martín Baena General Surgery Department and Liver Transplantation Unit. 1Radiology Department. 2Gastroenterology Department and Liver Transplantation Unit. Hospital General Gregorio Marañón. Universidad Complutense. Madrid, Spain

ABSTRACT

INTRODUCTION

Objective: hepatocellular carcinoma (HCC) ablation by radiofrequency (RFA) is a novel technique with a great variety of methods whose efficacy and predictive factors have not been completely studied. Some of the main predictive factors in this type of treatment are analyzed in the present study. Patients and methods: ninety-three patients with hepatocellular carcinoma over cirrhosis, and with no indication for surgical resection were treated by RFA. Two different types of electrodes were used for RFA (refrigerated-“Cool-Tip” and perfusion with saline solution, the approach was percutaneous, by laparoscopy or laparotomy. Results: overall survival at 1, 2 and 3 years was 88, 81, and 76%, with a free-disease survival (FDS) of 66, 31 and 17%, respectively. For tumors less than 3 cm, FDS at 1,2 and 3 years was 74, 44 and 30%, while for more than 3 cm in size FDS was 55, 12 and 0% (p = 0.02). FDS for HCC with one nodule was 70, 36 and 22%, and for more than one nodule it decreased to 50, 17 and 0% at 1, 2 and 3 years, respectively (p = 0.07). Surprisingly, the method employed for RFA has a main influence in FDS, with 0% at 3 years for perfusion electrodes and 26% for cool-tip electrodes at the same period. Conclusions: in this series, overall survival at three years was relatively high; however, tumoral size, number of nodules and RFS method were independent variables associated with diseasefree survival.

Hepatocellular carcinoma (HCC) over a cirrhotic liver could be the natural evolution of advanced chronic liver conditions. This fact may preclude some therapeutic decisions, not only in relation to tumoral extension but also to functional status and portal hypertension. On the other hand, the natural evolution of the asymptomatic group of patients with this condition has long survival rates (1). All these facts lead to individualized therapeutic decisions in every case. There are many CHC therapies, some with curative intention (liver transplantation, surgical resection, ablation techniques), and some with palliative aims (chemoembolization). Liver transplantation (TH) offers best results in a selected group of patients (2,3), but this technique is limited by factors such as age, associated diseases, and other formal contraindications. Surgical resection is also precluded by functional status and portal hypertension, as commented upon before, with a relatively low applicability in the whole hepatocellular group of patients (4,5). Ablation techniques by alcohol injection, radiofrequency and other methods (6,7) had increased curative possibilities during the last decade. A recent controlled study (8) has shown that radiofrequency ablation (RFA) is superior to alcohol injection in terms of tumoral recurrence and survival in CHCs of 4 cm or less; however, not all the determinant factors of the technique are completely understood. The main objective of the present study is to analyze predictive factors of tumoral response after RFA.

Key words: Tumoral ablation. Radiofrequence. Hepatocarcinoma. Hepatic cirrhosis.

Calleja Kempin J, Colón Rodríguez A, Muro de la Fuente A, Clemente Ricote G, Prieto Martín M, Santos Castro L, Matilla Peña A, Bañares Cañizares R, Martín Baena D. Tumoral response factors after radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma in cirrhotic liver. Rev Esp Enferm Dig 2005; 97: 688-698.

MATERIAL AND METHODS Recibido: 03-01-05. Aceptado: 10-05-05. Correspondencia: Javier Calleja Kempin. Departamento de Cirugía General y Unidad de Trasplante Hepático. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. C/ Dr. Esquerdo, 46. 28007 Madrid

Patient groups Ninety patients diagnosed with HCC complicating liver cirrhosis that were treated between June 1999 and June

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2004 using RFA. HCC was diagnosed by percutaneous fine-needle aspiration puncture in 70 cases, and by three coincidental image studies (US, CT-scan, MRI) in the remaining cases. The diagnosis of liver cirrhosis was obtained by liver biopsy or clinical, biological, and radiological criteria. Curative RFA was attempted in patients not eligible for liver resection (LR) or liver transplantation (LT). The Barcelona Clinic Liver Cancer Staging Classification (9) criteria were used for the indication of surgical or alternative techniques. By these criteria hepatectomy was only performed when a tumor nodule smaller than 5 cm in diameter or a maximum of three nodules smaller than 3 cm with a portal pressure below 10 mmHg and Child A status were present. Patients eligible for LT were those with tumor diameters smaller than 5 cm or three nodules below 3 cm and age younger than 68 years, with functional status B or C and no comorbidity. RFA methods Two different radiofrequency systems were employed depending on hospital supply in every period. In the first group of patients a “Cool-Tip” radiofrequency electrode (Radionics) was used. This electrode has an internal refrigeration system using cold distilled water, and a generator operating with 480 kHz currents and a maximum power output of 200 W. This technology was used to treat the first 44 cases (47.3%) from June 1999 to April 2001. From April 2001 to June 2004 technology was switched to a Berchtold Medical Electronics electrode. Each electrode had an exposed 2.5 cm-long active tip with eight side holes and no terminal hole, large selfsticking dispersive nickel plate electrodes, and an infusion pump for injecting saline solution through the electrode holes. A computer-supported high-frequency generator of sinusoidal unmodulated high-frequency voltages, and currents of 375 KHz with a maximum power output of 60 W (Elektrotom 106 HF-Thermo, Berchtold Medizin-Elektronik Tttlingen). This technology was used to treat 49 patients (52.7%) during the period mentioned before. Every procedure was performed in an operating room under anesthesiological monitorization. The RFA approach was selected depending on the anatomical location of the tumor and the radiological window for puncture. Local anaesthesia and sedation was used in 55 cases (59%) (all percutaneous cases), and general anaesthesia was used in the remaining 38 cases (41%). Ten patients with a very good clinical status underwent the procedure on an inpatient basis (percutaneously). Tumor location for RFA was establihed using US (Toshiba Corevision equipment) in every case, with a US 3.5-MHz perforated linear transducer (Toshiba) for percutaneous procedures, a laparoscopic 5-MHz linear multifrequency transducer with flexible tip (Toshiba) for la-

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paroscopic procedures, and a 5-MHz multifrequency convex transducer (Toshiba) for laparotomic procedures. Follow-up Patient follow-up was achieved by ultrasonography and CT-scans in every case, and additionally by magnetic resonance imaging (MRI) when no conclusive information was provided by the previous studies. The first follow-up control was at 6 to 8 weeks after RFA, and every 4 months thereafter. Incomplete treatment was considered when the first monitoring examination showed contrast uptake in the tumor or its vicinity (same segment), while recurrence was considered when, after a first negative control, there was a following positive control. Tumor progression was defined when new tumor nodules were detected in segments other than the one with the treated primary nodule at follow-up. In case of multicentric progression with more than 3 nodules a new RFA was not considered and a palliative treatment was planned. Statistical analysis The endpoint of the study was the time free of HCC disease (recurrence or progression). Kaplan-Meier analyses were performed for the assessment of survival, time of recurrence or time until progression, and functions of survival were compared using Breslow’s test. P values < 0.05 were considered statistically significant. For the evaluation of independent predictive variables associated with the endpoint a Cox proportional hazard model was developed. Continuous variables were introduced as dicotomic variables according to median value. Only variables with a p-value less than 0.1 in univariate analyses, and those clinically relevant were included in the model. Results were expressed as HR with its corresponding 95% confidence interval. Presumption of proportional risks was evaluated by inclusion in a continuous-variable time-dependent model (obtained by natural time logarithm product and covariables with a p-value less than 0.1 in univariate analyses). The model was developed according to maximum verisimilitude method. RESULTS Patient epidemiological data are summarized in table I. A total of 158 RFA sessions were performed for 93 patients [mean of 1.7 per patient (0.3)]. Mean duration of RFA was 15.3 (6.7) minutes. The characteristics and location of tumors, and RFA approaches are detailed in table II. Every patient with uninodular tumors in a Child A status showed portal hypertension, detected by HVPG over

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Table I. Demographic and clinical characteristics of patients treated using RFA. Results are expressed as number (percentage) for qualitative variables, and as mean value (DE) for quantitative variables Variable Sex (male)

73 (78.5)

Age

66 (10.4)

Etiology of cirrhosis Hepatitis VHC Alcohol abuse Hepatitis B Hepatitis C and alcohol abuse Other causes

59 (63.4) 17 (18.3) 7 (7.5) 5 (5.4) 5 (5.4)

Functional status (Child-Pugh) A B C

74 (79.6) 18 (19.4) 1 (1.1)

Fig. 1.- Disease-free survival (months). Supervivencia libre de enfermedad (meses).

Table II. Characteristics of tumors treated using RFA. Results are expressed as number (percentage) for qualitative variables, and as mean value (DE) for quantitative variables Characteristic Nodularity Uninodular tumor Multinodular tumor (2 or 3 nodules)

75 (80.6) 18 (19.4)

Tumor localization Right lobe Left lobe Bilobar

58 (63) 27 (29) 8 (8)

Tumor size

3.04 (1.18)

Therapeutical approach Percutaneous Laparoscopic Laparotomic

63 (67.7) 17 (18.3) 12 (12.9)

10 mmHg or evident signs of portal hypertension (esophageal varices or portal collaterals in CT-scans). RFA was adequate with a first negative control in 75 cases (80%), while recurrence or progression during follow-up was detected in 54 cases (58.1%). Overall survival at 1.2 and 3 years was 88, 81 and 76%, respectively (Fig. 1), with a median follow-up (range) of 469 (6-1851) days. However, the cumulative probability of diseasefree survival (lack of recurrence, progression, or both) was 66, 31 and 17% at 1, 2 and 3 years, respectively (Fig. 2). A univariate analysis did not show significant differences in disease-free survival (DFS) regarding age (more or less than 69 years), sex, Child’s status or RFA-approach. DFS for tumors with a diameter of 3 cm or less

Fig. 2.- Overall survival after RFA (days). Supervivencia global tras ARF (días).

was 74, 44 and 30% at 1, 2 and 3 years, significantly superior to that for tumors greater than 3 cm in size, which was 55, 12 and 0% (p = 0.02; Fig. 3). Similarly, DFS was higher for one-nodule tumors when compared to two- or three-nodule tumors (70, 36 and 22% vs. 50, 17 and 0% at 1, 2 and 3 years, respectively; p = 0.07, Fig. 4). Finally, the electrode type had a radical importance in DFS. In this sense, patients treated with “cool-tip” electrodes had better DFS than those treated with perfusion electrodes (80, 43 and 26% vs. 49, 12 and 0% at 1, 2 and 3 years, respectively; p = 0.02; Fig. 5). Cox’s risk proportional

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Fig. 3.- Survival according to tumor diameter (months). Supervivencia según diámetro tumoral (meses). Fig. 5.- Survival according to electrode type (months). Supervivencia según el tipo de electrodo utilizado (meses).

Fig. 4.- Survival according to nodule counts (months). Supervivencia según el número de nódulos (meses).

model showed that tumor size, number of nodules, and electrode type were independent variables associated with DFS (Table III). The ablative procedure was completed during the first session in 91 cases (97.8%). There were 9 intraoperative complications (9.6%), corresponding to severe pain in 5 cases (local anesthesia), arrhythmia in 2 (interruption of procedure), and tumor disruption in a peripheric nodule requiring laparotomy and surgical hemostasis; finally, one patient developed self-controlled hemobilia. The two patients who showed arrhythmia during the RFA procedure were treated satisfactorily some days later. Most frequent symptoms following this procedure included different intensity pain in 20 cases (22%) and fever in 15 cases (16%), mostly treated with antibiotics and analgesics, although the most probable origin was tumor necrosis. Other morbidity was asymptomatic pleural effusion in 9 cases (9.6%), mild skin burning near the radiofrequency plaque in 6 (6.4%), postoperative ascites

Table III. Cox proportional hazards model results Variable

p (sup) 1 year

p (sup) 2 years

p (sup) 3 years

p

HR crude (IC 95%)

HR adjusted (IC 95%)

Tumoral diameter < 3 cm > 3 cm

0.74 0.55

0.44 0.12

0.30 0

0.02

2.12 (1.22-3.70)

2.02 (1.10-3.70)

Number of nodules 1 2 or 3

0.70 0.50

0.36 0.17

0.22 0

0.07

1.80 (0.92-3.52)

1.92 (0.95-3.93)

Electrode type Refrigerated Perfusion

0.80 0.49

0.43 0.12

0.26 0

0.02

2.48 (1.39-4.43)

2.06 (1.12-3.79)

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that was easily treated in 5 patients (5.3%), and colonic perforation seven days after treatment (after patient discharge), with subsequent death in one case (after a laparotomy in another hospital). However, there was only one case of hemobilia, while 2 HCC were in contact with the gallbladder and a few more were near the major hepatic ducts. Two patients died before discharge (2.1%), one from multiple organ failure after surgical RFA (5 cm in diameter), and one from hemorrhage after diaphragmatic injury by the electrode. Six patients were transplanted after the RFA procedure, two of them showed complete tumor necrosis in one liver sample, and partial necrosis in variable degrees in the rest. DISCUSSION HCH is considered by many authors a part of the natural history of liver cirrhosis. HCH risk is about 3% per year, increasing to 5% in case of VHC infection (10). Nowadays, surgical resection and liver transplantation are considered the most effective techniques (2-5,11); however, many factors can preclude their performance (10,12), as was commented on before. In this sense, some new types of HCC treatment with curative intention had been developed –these include local ablative therapies. RFA was developed as a local therapy with a wide application margin and low aggression for the patient. Hence, this therapy could reduce morbidity and mortality, thus reducing costs and increasing the cost-efficacy rate, which permits inpatient treatment in a vast group of such patients (13). Results in the present study confirm acceptable survival rates with more than 70% at three years in a wide and homogeneous group of patients; however, the probability of DFS has been very limited. Nevertheless, it is important to remark that this group of patients is not strictly comparable to that of surgically-treated patients, because of a negative selection in the RFA group (4,5,14). On the other hand, although chemoembolization showed increased survival in extensive HCC not eligible for curative treatment, results are not comparable to those of RFA-treated patients because of marked differences between patient characteristics in both groups (15). In this experience, tumor size, presence of more than one nodule, and surprisingly type of electrode were independently associated with low DFS (16), which was not related to a high rate of initial response similar to that obtained in most series (17). Regarding the first two factors, while the literature shows great variability, there is a strong tendency to consider these factors mainly responsible for the efficacy of treatment (18-24). However, electrode type has never been described as a main factor in the efficacy of RFA by other authors. Giorgio et al. (16), using the same electrode in a short followup study, did not find unfavorable results. Thus, that ob-

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servation leads to an analysis of electrode type as a variable in RFA results. Postoperative morbidity-mortality was low in most of the series (8,24-28), and related to patient selection and learning curve, which may also influence tumor recurrence (29). Many studies show no mortality and low morbidity; in 41 hospitals in Italy, mortality was 0.3%, with a morbidity rate of 7.1% (30), figures that are similar to those obtained by Curley in a 608-patient series treated in the same center (26). A good coordination between hepatologists, radiologists and surgeons was the key point of our study. As a matter of fact, we did not observe significant technical complications during the study that might have precluded treatment. The fact that there were no important vascular or biliary complications, even after RFA of tumors adjacent to major structures, including the gallbladder, is remarkable (31). However, it is important to point out a high risk of perforation if the tumor is in the vicinity of hollow viscera, specially the large bowel; this complication developed in one patient who died at the seventh day after the RFA procedure, and has also been described by other authors (25,32). No neoplastic dissemination along the electrode target was observed in our series; nevertheless, Llovet et al. acknowledged 12.5% in their experience (33). Many other authors observed this complication arising at a rate between 0 and 2.8% (34-36). The high rate of tumor control after 12 months, with low morbidity and mortality, shows that RFA is a good therapy for cancer patients in the liver transplantation waiting list. In this sense, a high necrosis rate of HCC was described in specimens after liver transplantation, a figure similar to data published by Fontana et al. (37) and Mazaferro et al. (38). Although RFA has been insufficiently studied to this day (39), these results suggest that it is a safe and reliable technique, with better results than chemo-embolization (40) or even ethanol injection (41). However, different factors such as size bigger than 3 cm and multinodularity affect the results radically. Finally, the radiofrequency electrode may also alter the ablation rate and has to be evaluated when more than one electrode has been employed.

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Factores de respuesta tumoral tras ablación mediante radiofrecuencia del carcinoma hepatocelular sobre cirrosis J. Calleja Kempin, A. Colón Rodríguez, A. Muro de la Fuente1, G. Clemente Ricote2, M. Prieto Martín1, L. Santos Castro2, A. Matilla Peña2, R. Bañares Cañizares2 y D. Martín Baena Departamento de Cirugía General y Unidad de Trasplante Hepático. 1Departamento de Radiodiagnóstico. Sección de Ecografía. 2Servicio de Medicina de Aparato Digestivo. Sección de Hepatología y Unidad de Trasplante Hepático. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

RESUMEN Objetivo: la ablación por radiofrecuencia del hepatocarcinoma (ARF) es una técnica de reciente adquisición, cuya eficacia y factores predictivos no han sido suficientemente evaluados. El presente estudio fue diseñado para este análisis. Pacientes y métodos: se han tratado 93 pacientes con hepatocarcinoma sobre hígado cirrótico sin criterios de resección ni de trasplante hepático. El tratamiento se realizó mediante abordaje percutáneo, laparoscópico o mediante laparotomía con dos tipos de electrodos de radiofrecuencia, electrodo refrigerado y de perfusión respectivamente. Resultados: la supervivencia global a los 1, 2 y 3 años fue del 88, 81 y 76%, con una supervivencia-libre de enfermedad (SLE) de 66, 31 y 17% respectivamente. El análisis multivariante demostró tres variables predictivas independientes: tamaño tumoral (< 3 cm frente > 3 cm; SLE a 1,2 y 3 años de 74, 44 y 30%, frente a 55, 12 y 0%; HR= 2,02; IC 95% 1,10-3,70; p = 0,02), número de nódulos (uno frente a más de uno; SLE a 1,2 y 3 años de 70, 36 y 22, frente a 50, 17 y 0%; HR= 1,92 IC 95% 0,953,93; p = 0,07) y tipo de electrodo (refrigerado frente a perfusión; SLE 80, 43 y 26% a 1, 2 y 3 años frente a 49, 12 y 0%; HR = 2,06; IC 95% 1,12-3,79; p = 0,02). Conclusiones: a pesar de que la ARF proporciona una supervivencia global aceptable, la SLE es notablemente inferior. El tamaño del tumor, el número de nódulos y el tipo de electrodo de ARF fueron variables independientes asociadas a la SLE.

Existen diversas alternativas de tratamiento del CHC que incluyen terapias con intención curativa (trasplante hepático, resección quirúrgica o técnicas de ablación) y técnicas paliativas (quimioembolización). El trasplante hepático (TH) es la técnica que ofrece mejores resultados en pacientes seleccionados (2,3); sin embargo, la posibilidad de realizar este tratamiento es limitada, por la presencia de factores como contraindicaciones formales, edad avanzada, enfermedades asociadas, etc. Por otra parte, la resección quirúrgica está limitada a pacientes con función hepática preservada y sin hipertensión portal, por lo cual, a pesar de ser la alternativa teórica de tratamiento, su aplicabilidad es baja (4,5). La introducción de las técnicas de ablación tumoral mediante etanolización, o más recientemente, radiofrecuencia (6,7) han ampliado las posibilidades de tratamiento con intención curativa. Un reciente estudio controlado (8) ha podido demostrar que la ablación por radiofrecuencia (ARF), es superior a la etanolización en términos de recurrencia tumoral y supervivencia en CHC de 4 centímetros o menos, sin embargo, no se conocen en profundidad los factores que determinan la eficacia de la técnica. El objetivo del presente estudio fue analizar los factores predictivos de respuesta tumoral después de ARF.

Palabras clave: Ablación tumoral. Radiofrecuencia. Hepatocarcinoma. Cirrosis hepática.

MATERIAL Y MÉTODOS Población del estudio INTRODUCCIÓN El carcinoma hepatocelular (CHC) sobre hígado cirrótico forma parte de la historia natural de la enfermedad hepática avanzada, hecho que condiciona las decisiones terapéuticas que deben tener en cuenta, no solamente el tamaño o la extensión tumoral, sino el grado de deterioro de la función hepática y la presencia de hipertensión portal. Por otra parte, en un determinado grupo de pacientes la evolución natural de este tipo de tumores permite alcanzar supervivencias relativamente largas (1). Todo ello explica la necesidad de individualizar el tratamiento en cada caso.

Se han analizado 93 pacientes diagnosticados de CHC sobre cirrosis hepática, tratados entre junio 1999 y junio 2004 mediante ARF. El diagnóstico de CHC se realizó mediante punción-aspiración con aguja fina en 70 casos y mediante tres pruebas de imagen coincidentes en el resto de los casos. El diagnóstico de cirrosis se realizó mediante biopsia hepática o en su defecto mediante criterios clínicos, biológicos o de imagen. La ARF se realizó con intención curativa, en aquellos pacientes no subsidiarios de resección hepática (RH) o trasplante hepático (TH). Los criterios utilizados para la indicación de la resección fueron los del Barcelona Clinic

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Liver Cancer Staging Classification (9), es decir, nódulo único de menos de 3 cm, ausencia de hipertensión portal significativa definida por un gradiente de presión venosa hepática inferior a 10 mmHg y presencia de función hepática conservada (Child A). Se consideraron como candidatos a TH aquellos pacientes con un nódulo único inferior a 5 cm o con tres o menos nódulos de un diámetro inferior a 3 cm, con edad inferior a 68 años, estadio funcional Child B o C y ausencia de comorbilidad relevante. Procedimiento de la ARF La ablación tumoral se realizó mediante dos sistemas de radiofrecuencia diferentes dependiendo del suministro hospitalario en cada momento. En la primera serie de pacientes con un electrodo del tipo “Cool-Tip radio-frequency elctrode (Radionics)”, con sistema de refrigeración interno mediante agua destilada fría, con un generador que obtiene un pico de potencia de 200 W, operando a 480 kHz. Esta tecnología se utilizó desde junio 1999 hasta marzo 2002 y en este periodo se trataron 44 pacientes (47,3%). Desde abril 2002 hasta junio 2004 se utilizó un electrodo Berchtold Medical Electronics®‚ con generador Elektrotom 106 HF-Thermo (Berchtold Medizin-Elektronik Tuttlingen) operando a 350 KhZ, con perfusión de suero salino a 60-80 ml/h, alcanzando una temperatura de 70 a 100 ºC. Durante este periodo de tiempo se trataron 49 pacientes (52,7%). El procedimiento se llevó a cabo en quirófano en todos los casos, con monitorización por parte del anestesiólogo. La vía de acceso se seleccionó en función de la localización anatómica de la lesión y su accesibilidad a la punción percutánea (“ventana ecográfica”). En 55 casos (59%) se utilizó anestesia local y sedación (acceso percutáneo), realizándose de forma ambulatoria en 10 pacientes. En los 38 casos restantes (41%) se requirió anestesia general, para la realización de laparoscopia o laparotomía. En todos los casos el tratamiento de ARF se realizó mediante una ecografía. En los pacientes con ARF percutánea se realizó mediante un transductor ecográfico lineal perforado de 3,5 mHz (Toshiba®). En los procedimientos laparoscópicos, se utilizó un transductor de laparoscopia lineal multifrecuencia de punta flexible de 5 mHz (Toshiba®). En los casos tratados mediante laparotomía se realizó con un transductor convex multifrecuencia de 5 mHz. En todos los casos se utilizó un ecógrafo Toshiba Corevision.

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un primer control entre las 6 y 8 semanas desde el tratamiento, y posteriormente cada 4 meses. Se consideró tratamiento incompleto cuando en un primer control del seguimiento se objetivara captación de contraste por parte del nódulo tumoral tratado o en su proximidad (segmento), mientras que se consideró recidiva en el caso de objetivar captación de contraste por el tumor tratado tras un primer control negativo. La progresión tumoral fue considerada cuando en controles subsiguientes se hallaron nuevos nódulos tumorales en segmentos diferentes al del nódulo tratado. En el caso de que en un primer control se objetivaran criterios de tratamiento incompleto, se realizó una nueva sesión de ARF; asimismo se realizaron sesiones adicionales si durante el seguimiento se apreció la reaparición de signos de CHC en la zona tratada o en zonas adyacentes a la lesión inicial (recurrencia). En caso de progresión multicéntrica de más de tres nódulos se desestimó una nueva ablación tumoral y se planteó tratamiento paliativo. Procedimientos estadísticos La variable principal del estudio fue la supervivencia libre de enfermedad neoplásica (recurrencia o progresión). Se utilizó el método de Kaplan-Meier para analizar la supervivencia, el tiempo de recurrencia o el tiempo hasta la progresión; la comparación de las funciones de supervivencia se realizó mediante el test de Breslow. Se consideró como significativo todo valor de p < 0,05. Para la evaluación de la existencia de variables predictivas independientes asociadas a la variable principal, se desarrolló un modelo de Cox de riesgos proporcionales. Las variables continuas se introdujeron como variables dicotómicas de acuerdo al valor de la mediana. Se introdujeron en el modelo aquellas variables con un valor inferior a 0,1 en el análisis univariado así como aquellas consideradas como clínicamente relevantes. Los resultados se expresaron como HR con su correspondiente intervalo de confianza al 95%. La presunción de riesgos proporcionales fue evaluada mediante la inclusión en el modelo de variables continuas dependientes de tiempo (obtenidas mediante el producto del logaritmo natural del tiempo y de aquellas covariables con un valor p inferior a 0,1 en análisis univariable). El modelo se desarrolló de acuerdo al método de máxima verosimilitud. RESULTADOS

Seguimiento El seguimiento de los pacientes se realizó mediante ecografía y tomografía axial computarizada (TAC) en la totalidad de los casos y con resonancia nuclear magnética (RNM) adicional en caso de no disponer de información concluyente con las exploraciones anteriores. Se realizó

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Las características clínicas y demográficas de los pacientes tratados se detallan en la tabla I. Se realizaron un total de 158 sesiones de ARF [media por paciente 1,7 (0,3)]. La duración media del procedimiento fue de 15,3 (6,7) minutos. En la tabla II se detallan las características y localización de las lesiones tumorales así como el abordaje utilizado.

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Tabla I. Características demográficas y clínicas de los pacientes tratados con ARF. Los resultados se expresan como número (porcentaje) en las variables cualitativas y como media (DE) en las variables cuantitativas Variable Sexo (hombre)

73 (78,5)

Edad

66 (10,4)

Etiología de la cirrosis Hepatitis C Abuso de alcohol Hepatitis B Hepatitis C y abuso de alcohol Otras causas

59 (63,4) 17 (18,3) 7 (7,5) 5 (5,4) 5 (5,4)

Clase funcional (Child-Pugh) A B C

74 (79,6) 18 (19,4) 1 (1,1)

Tabla II. Características de los tumores tratados con ARF. Los resultados se expresan como número (porcentaje) en las variables cualitativas y como media (DE) en las variables cuantitativas Característica Nodularidad Tumores uninodulares Tumores multinodulares (2 ó 3 nódulos)

75 (80,6) 18 (19,4)

Localización tumoral Lóbulo derecho Lóbulo izquierdo Bilobar

58 (63) 27 (29) 8 (8)

Tamaño tumoral

3,04 (1,18)

Abordaje terapéutico Percutáneo Laparoscópico Laparotomía

63 (67,7) 17 (18,3) 12 (12,9)

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Todos los pacientes con tumores uninodulares pertenecientes al grado A de la clasificación de Child tenían hipertensión portal significativa con un GPVH superior a 10 mmHg, aunque en algunos pacientes con signos claros de hipertensión portal (varices esofágicas o circulación derivativa en TAC) no se realizó estudio hemodinámico hepático. Se observó una ablación satisfactoria del tumor en el primer control en 75 casos (80%), detectándose recidiva o progresión tumoral durante el seguimiento en 54 casos (58,1%). La supervivencia global fue de 88, 81 y 76% a 1,2 y 3 años respectivamente (Fig. 1), con una mediana (rango) de seguimiento de 469 (6-1851) días. Sin embargo, la probabilidad acumulada de supervivencia libre de enfermedad (ausencia de recidiva o progresión o ambas) fue del 66, 31 y 17% a 1, 2 y 3 años respectivamente (Fig. 2). En el análisis univariado no se observaron diferencias significativas para la supervivencia libre de enfermedad en relación con la edad (mayores o menores de 69 años), sexo, estadio de Child o tipo de abordaje terapéutico. La supervivencia libre de enfermedad de los tumores de 3 cm o menos fue de 74, 44, 30% a 1, 2 y 3 años respectivamente, significativamente superior a la de los tumores con diámetros superiores a 3 cm que la supervivencia fue de 55, 12, 0%; (p = 0,02, Fig. 3). Igualmente, la supervivencia libre de enfermedad fue superior en los pacientes portadores de un nódulo único frente a los pacientes con tumores bi- o trinodulares (70, 36 y 22% frente a 50, 17 y 0% a 1, 2 y 3 años respectivamente; p = 0,07, Fig. 4). Por último la utilización de uno u otro tipo de electrodo influyó de manera relevante en la supervivencia libre de enfermedad. Así, los pacientes que fueron tratados con electrodo de refrigeración presentaron una mayor supervivencia que los pacientes tratados con electrodo de perfusión (80, 43 y 26% frente a 49, 12 y 0% a 1, 2 y 3 años respectivamente; p = 0,02; Fig. 5). El modelo de riesgos proporcionales de Cox demostró que el tamaño del tumor, la presencia de multinodularidad y el tipo de electrodo utilizado fueron variables independientes asociadas a la supervivencia libre de enfermedad (Tabla III).

Tabla III. Resultado del modelo de Cox de riesgos proporcionales Variable

p (sup) 1 año

p (sup) 2 años

p (sup) 3 años

p

HR crudo (IC 95%)

HR ajustado (IC 95%)

Diámetro tumoral < 3 cm > 3 cm

0,74 0,55

0,44 0,12

0,30 0

0,02

2,12 (1,22-3,70)

2,02 (1,10-3,70)

Número de nódulos 1 2ó3

0,70 0,50

0,36 0,17

0,22 0

0,07

1,80 (0,92-3,52)

1,92 (0,95-3,93)

Tipo de electrodo Refrigeración Perfusión

0,80 0,49

0,43 0,12

0,26 0

0,02

2,48 (1,39-4,43)

2,06 (1,12-3,79)

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El procedimiento se pudo completar en la sesión inicial en 91 casos (97,8%). Globalmente, hubo nueve complicaciones intraoperatorias (9,6%) que correspondieron a dolor intenso en 5 casos (realizados con anestesia local), arritmia cardiaca en 2 casos (en los que fue necesaria la interrupción del procedimiento), rotura tumoral en un caso de CHC periférico, que requirió hemostasia mediante sutura durante una laparotomía y por último, hemobilia autocontrolada en un caso. En los dos casos de arritmia cardiaca el procedimiento se realizó días después sin complicaciones. Entre la sintomatología postoperatoria inmediata las más frecuentes causas fueron el dolor de intensidad variable, con 20 casos (22%) y la fiebre con 15 casos (16%). En estos casos y a pesar del posible origen de la fiebre por necrosis tumoral se realizó tratamiento antibiótico. Otras complicaciones observadas fueron derrame pleural asintomático en 9 casos (9,6%), quemadura leve en la zona de colocación de la placa de radiofrecuencia en 6 casos (6,4%), ascitis postoperatoria de fácil tratamiento en 5 casos (5,3%), perforación de colon a la semana de la intervención (tras el alta del paciente) con exitus tras cirugía en un caso. Sin embargo, solamente se observó un caso de hemobilia autocontrolada, a pesar de tratar 2 tumores en contacto con la vesícula biliar y algunos en contacto con ductos hepáticos mayores. La mortalidad intrahospitalaria fue de 2 pacientes (2,1%), uno por fallo multiorgánico tras ARF por laparotomía (tumor de 5 cm) y otro caso de hemorragia postoperatoria por lesión diafragmática. Seis pacientes tratados mediante ARF fueron posteriormente reevaluados como posibles candidatos a trasplante, en cinco de los cuales se observó una respuesta completa radiológica tras ARF. Sin embargo, el análisis de la pieza de hepatectomía, permitió demostrar necrosis completa en dos casos y parcial en los restantes. DISCUSIÓN La aparición de CHC sobre hígado cirrótico es considerada por muchos autores como parte de la historia natural de la cirrosis. El riesgo de CHC se ha estimado en torno al 3% por año, aumentando al 5% en caso de infección por VHC (10). Aunque en la actualidad, la resección quirúrgica y el TH son las técnicas de tratamiento más eficaces (2-5,11), su realización no es posible en la mayoría de los pacientes por la gravedad de la enfermedad de base (10,12); por ello es preciso desarrollar nuevos tipos de tratamiento menos agresivos, aunque con posibilidades curativas. La ARF ha surgido como un intento de realizar una curación de la neoplasia en un grupo amplio de pacientes con CHC, evitando descompensaciones de la enfermedad de base y, por tanto, con los menores costes posibles tanto sociales como económicos, ya que puede ser llevada a cabo incluso ambulatoriamente en gran cantidad de casos (13).

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Los resultados del presente estudio, constituido por una población amplia y homogénea de pacientes, confirman que los pacientes tratados con ARF mantienen tasas de supervivencia aceptables que sobrepasan el 70% a los 3 años. Sin embargo, la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad es marcadamente limitada. Es importante destacar que los criterios utilizados para la selección de los pacientes excluyen aquellos enfermos tributarios de tratamiento mediante resección, de tal forma que la comparación de los resultados del presente estudio y los datos procedentes de series quirúrgicas no es posible (4,5,14). Por otra parte, los resultados de la quimioembolización, técnica que ha demostrado una prolongación de la supervivencia en pacientes seleccionados con CHC extenso no tributario de tratamientos con intención curativa, no son comparables a los aquí obtenidos, debido a la marcada diferencia entre las características de ambas poblaciones (15). Los resultados del presente estudio indican que el tamaño tumoral, la presencia de más de un nódulo y, sorprendentemente, el tipo de electrodo utilizado (16), se asociaron de manera independiente con la supervivencia libre de enfermedad, independientemente de la elevada tasa de respuesta inicial por otra parte similar a la obtenida en la mayoría de las series ( 17). Con respecto a los dos primeros factores, y, aunque los resultados de la literatura presentan una gran variabilidad, existe una marcada tendencia a considerarlos como determinantes en la eficacia del tratamiento (18-24). Sin embargo, la influencia del tipo de electrodo utilizado no ha sido comunicado por otros autores; así, Giorgio y cols. (16), utilizando el mismo tipo de electrodo en un estudio con seguimiento a corto plazo, no obtiene resultados desfavorables. Esta observación obliga a que deba analizarse la influencia del tipo de electrodo en la efectividad del tratamiento y en la supervivencia del paciente cuando se utilicen diferentes tipos de electrodos. La morbi-mortalidad postoperatoria observada tras ARF en la mayoría de las series, se puede considerar como baja (8, 24-28), y en general está en relación con la selección de pacientes y la curva de aprendizaje, la cual también puede afectar a la recidiva tumoral (29). En muchas series no existe mortalidad y la morbilidad es baja; así en 41 hospitales de Italia, la mortalidad fue del 0,3% con una tasa de complicaciones del 7,1% ( 30 ), cifras semejantes a las obtenidas por Curley y cols. en su serie de 608 pacientes tratados en el mismo centro (26). En nuestra experiencia, la estrecha relación entre radiólogos, hepatólogos y cirujanos ha sido una de las claves de los resultados obtenidos. De hecho, no hemos observado complicaciones técnicas importantes durante el procedimiento que hayan impedido su realización. Llama la atención la no aparición de complicaciones vasculares ni biliares, a pesar de haber tratado tumores vecinos a dichas estructuras, incluso en contacto con la vesícula biliar, hecho observado también por otros autores (31). Sin embargo es preciso reseñar la importancia de la proximi-

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dad de vísceras huecas, especialmente el colon, que en nuestra serie produjo un fallecimiento por perforación a la semana del tratamiento, de forma semejante a la referida en otras experiencias (25,32). Una de las complicaciones en relación con la técnica, no observada en nuestra experiencia, es la diseminación de células neoplásicas en el trayecto de la punción, que puede ser debido a biopsias previas, “recolocaciones” de la aguja por fallo en una primera punción o en caso de tratamiento de tumores muy periféricos. Llovet y cols. observaron hasta un 12,5% de diseminaciones tumorales en sus pacientes (33), sin embargo, otros autores han referido esta complicación entre el 0 y el 2,8% (34-36). Teniendo en cuenta la elevada tasa de control tumoral en los primeros 12 meses, con escasa morbi-mortalidad, la ARF resulta, al menos “a priori”, una buena técnica

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de control tumoral para pacientes en lista de espera de TH. En este sentido, se pudo detectar en nuestra serie un elevado porcentaje de necrosis en los nódulos tumorales estudiados en los hígados explantados después del TH, datos similares a los previamente comunicados por Fontana y cols. (37) y Mazzaferro y cols. (38). Aunque la ARF ha sido estudiada de forma insuficiente hasta la actualidad (39), los datos de este estudio sugieren que es una técnica aplicable, segura y de eficacia similar o incluso superior a la quimio-embolización, al tratamiento conservador en pacientes cirróticos descompensados (40) e incluso a la etanolización (41). Sin embargo la presencia de tumores de más de tres centímetros o multinodulares afectan de manera relevante a los resultados. La fuerte influencia del tipo de electrodo en la supervivencia libre de enfermedad debe ser confirmada en el futuro.

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