DIGESTIÓN DE LÍPIDOS U

La mayor reserva de lípidos en los alimentos tanto de origen vegetal como animal está constituida por los triacilgliceroles (TG). La ruta de digestión de los TG depende en cierta manera del largo de la cadena de los ácidos grasos que los constituyen. Los TG que contienen ácidos grasos de cadena corta y media (no más de 12 átomos de carbono) son hidrolizados en la boca y en el estómago a 2-monoacilglicerol (2-MAG) y ácidos grasos (AG) libres por acción de las enzimas denominadas lipasas sintetizadas en la lengua (lingual) y en el estómago (gástrica). Estas dos enzimas presentan mayor actividad en los niños que ingieren grandes cantidades de leche de vaca que contiene alto contenido en TG con ácidos grasos de cadena corta. La lipasa lingual es importante en el recién nacido porque en ellos no está bien establecida la secreción de lipasa pancreática. Los ácidos grasos de cadena corta y media son absorbidos directamente por las células epiteliales intestinales. Luego entran a la sangre portal y son transportados al hígado unidos a la albúmina. El resto de la grasa dietaria ingresa al intestino donde es emulsionada en pequeñas partículas, que son estabilizadas por acción de compuestos anfipáticos llamados sales biliares.

Figura 1: Colato (una sal biliar)

Las sales biliares son sintetizadas en el hígado y almacenadas en la vesícula biliar para luego se secretadas en el lumen del intestino. Estos compuestos actúan como detergentes, uniéndose a las gotas lipídicas que son disgregadas por la acción peristáltica del músculo intestinal. Esta grasa emulsionada es atacada por enzimas digestivas provenientes del páncreas entre las que se encuentran la lipasa y la colipasa. La lipasa pancreática es la responsable de separar los ácidos grasos de todos los largos de cadena de los TG produciendo ácidos grasos libres y 2-MAG. La colipasa es secretada como pro-colipasa y convertida en colipasa por acción de la tripsina. El complejo lipasa-colipasa es el que tiene actividad hidrolítica. Además se secreta bicarbonato (cuya secreción es estimulada por la hormona intestinal secretina) que neutraliza el ácido que entra al intestino desde el estómago junto con la comida parcialmente digerida, incrementando el pH a aproximadamente 6, condiciones óptimas para la acción de las enzimas digestivas del intestino. La secreción de sales biliares y de enzimas pancreáticas está estimulada por la hormona intestinal colecistoquinina. El páncreas también produce esterasas y fosfolipasa A2 que remueven el colesterol de los ésteres de colesterol y el ácido graso en posición 2 de los fosfolípidos (resultando en lisofosfolípidos) respectivamente. Los ácidos grasos y 2-MAGs producidos por

digestión de los TG son nuevamente emulsionados por las sales biliares junto con otros lípidos dietarios (colesterol, vitaminas liposolubles y lisofosfolípidos) y empaquetados en micelas. Las micelas viajan a través de la capa de agua que se encuentra en la superficie de las microvellosidades de las células del epitelio intestinal donde los ácidos grasos, 2-MAG y demás lípidos dietarios son absorbidos.

Figura 2: Esquema de la digestión de los lípidos

Las sales biliares no son absorbidas si no que cuando llegan al íleon el 95 % de las sales biliares son reabsorbidas y luego regresan al hígado vía circulación enterohepática. Sólo el 5 % de las sales biliares son excretadas en las heces bajo circunstancias normales.

Figura 3: Recirculación de las sales biliares

Una vez dentro de las células del intestino los ácidos grasos son reesterificados en el retículo endoplásmico liso con el 2-MAG para formar TG. En este proceso los ácidos grasos son activados a acil-CoA de la misma forma en la cual se activan para sufrir β-oxidación. Los TG son insolubles en agua y no pueden entrar directamente en el torrente sanguíneo ya que coalescerían impidiendo el flujo sanguíneo por lo cual necesitan ser transportados en partículas que reciben el nombre de lipoproteínas. Las células intestinales empaquetan los TG junto con proteínas, colesterol, vitaminas liposolubles y fosfolípidos en lipoproteínas llamadas Quilomicrones. Más adelante se describirá en profundidad el metabolismo de esta lipoproteína.

LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS U

Debido a su carácter hidrofóbico, los lípidos son transportados en el plasma asociados a proteínas. Las lipoproteínas son complejos moleculares de lípidos y proteínas específicas, denominadas apoproteínas. Los triglicéridos (TG) y los ésteres de colesterol se ubican en el centro hidrofóbico de las lipoproteínas mientras que los grupos polares de los fosfolípidos, colesterol y apoproteínas se ubican en la parte externa de la misma, en contacto con la fase acuosa. Estas partículas son dinámicas y están en un estado constante de síntesis, degradación y remoción del plasma. Las lipoproteínas permiten tanto el transporte de los lípidos como su liberación en los tejidos.

Triglicéridos Fosfolípidos

Apoproteína

Quilomicrones

Fosfolípidos Triglicéridos

Colesterol Ésteres de colesterol

Estructura de una lipoproteína

Lipoproteínas visualizadas por microscopía electrónica

Figura 1: Representación de la estructura de una lipoproteína (a) y tamaño relativo de las lipoproteínas observadas por microscopía electrónica (b).

Las diferentes lipoproteínas presentan una composición relativa de lípidos y proteínas característica (Tablas 1 y 2), lo que les otorga una densidad diferencial. A medida que aumenta la proporción de lípidos en una lipoproteína su densidad disminuye y cuanto mayor es su proporción de proteínas su densidad aumenta. Cuando se somete a las lipoproteínas a un proceso de ultracentrifugación, éstas se distribuyen de acuerdo a su densidad. Este método permite separar las lipoproteínas en cinco fracciones, dando lugar a la nomenclatura más utilizada para estas partículas: •

Quilomicrones (Qm), que son las lipoproteínas menos densas y de mayor tamaño.

•

Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL)

•

Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL)

•

Lipoproteínas de baja densidad (LDL)

•

Lipoproteínas de alta densidad (HDL), que son las lipoproteínas más densas y pequeñas.

Tabla 1: Características principales de las lipoproteínas plasmáticas. col: colesterol. TG: triglicéridos. FL: fosfolípidos

Qm VLDL IDL LDL HDL

Apo 2 10 20 25 50

Colesterol 4 16 28 45 18

TG 88 56 28 8 7

Fosfolípidos 6 18 24 23 25

Tabla 2: Composición química de las fracciones lipoproteicas (expresadas en %).

• Quilomicrones (Qm): se sintetizan en el intestino y su función es la de transportar los TG U

U

y el colesterol de la dieta hacia el hígado. No aparecen en el plasma luego de un ayuno de 12 a 14 horas en condiciones normales. Su persistencia en la circulación determina el aspecto turbio y/o lechoso del suero. • Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL): son sintetizadas y secretadas por el U

U

hígado y tienen la función de transportar hacia la circulación los TG de síntesis endógena, permitiendo redistribuir los ácidos grasos a los tejidos que los requieran. El aumento de su concentración sérica determina el aspecto turbio del suero. • Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL): son el producto del catabolismo parcial de U

U

las VLDL, presentando mayor contenido de colesterol y menor de TG. En estado postprandial aumenta progresivamente la concentración de IDL en el plasma, alcanzando su pico máximo a las seis horas después de la ingesta. Luego de un ayuno de 12 a 14 horas no se detecta IDL en el plasma. • Lipoproteínas de baja densidad (LDL): son las lipoproteínas más pequeñas, muy ricas U

U

en colesterol esterificado, que surgen de la degradación final de la IDL en el plasma. Su

función es la de distribuir colesterol a los tejidos que lo requieren para la reposición de sus componentes de las membranas celulares o para la síntesis de hormonas esteroides o de sales biliares. • Lipoproteínas de alta densidad (HDL): las HDL pueden provenir de la síntesis hepática U

U

e intestinal. Las HDL recién sintetizadas o nacientes son discoidales y se las conoce como pre-β HDL. Luego, se convierten en HDL maduras, proceso en el cual interviene el catabolismo de las lipoproteínas ricas en TG. La función de las HDL es vehiculizar el colesterol, desde los tejidos periféricos hacia el hígado, proceso conocido como transporte reverso del colesterol.

APOPROTEÍNAS U

Las apoproteínas no sólo son parte estructural de las lipoproteínas sino que también tienen un rol activo en su metabolismo ya que les confieren la capacidad de llevar los lípidos a los tejidos específicos evitando en su itinerario su dispersión por intercambio o difusión. Esto ocurre por mecanismos en los cuales las apoproteínas actúan como ligandos de receptores de superficie o como cofactores para lipasas de la superficie celular. Así los componentes proteicos de las lipoproteínas determinan cómo los lípidos son metabolizados en una determinada partícula lipoproteica. En la siguiente tabla se resume la distribución y función de las apoproteínas más conocidas. Apoproteína

Lipoproteína

Funciones

A-I

HDL y Qm

Estructura de HDL Activador de LCAT Ligando del Receptor SR-BI

B-48

Qm

Ensamble y secreción de Qm en intestino

B-100

VLDL, LDL, IDL

Ensamble y secreción de VLDL en hígado Ligando del Receptor de LDL

C-II

Qm, VLDL, HDL

Cofactor/activador de LPL

E

Qm, VLDL, IDL, HDL

Ligando de Receptores (de LDL y E)

Tabla 3: Distribución y función de las principales apoproteínas.

ENZIMAS que intervienen en el metabolismo lipoproteico U

•

Lipoproteínlipasa (LPL): U

U

Es una enzima que se localiza en la superficie de las células endoteliales de los capilares de los tejidos extrahepáticos principalmente adiposo y muscular (esquelético y cardíaco). Es

responsable de la hidrólisis de los TG de los Qm y de las VLDL produciendo así Qm remanentes e IDL, respectivamente. Por su actividad triglicérido hidrolasa produce ácidos grasos libres y 2-monoacilglicéridos. Es activada por Apo C-II (cofactor) e inhibida por Apo C-III. La expresión de la LPL en los diferentes tejidos es regulada de manera tal de dirigir los ácidos grasos en función de la demanda metabólica. Por ejemplo, existe un marcado incremento en la actividad de LPL en la glándula mamaria durante la lactancia con una correspondiente disminución en la actividad de esta enzima en el tejido adiposo. Además, el ejercicio incrementa la actividad de la LPL en músculo y la disminuyen en tejido adiposo. En cambio, luego de una ingesta se incrementa la actividad de la LPL en tejido adiposo y se disminuye en músculo. Tales cambios son mediados por la acción de hormonas, tales como insulina y glucocorticoides que inducen su expresión. •

Lipasa Hepática (HL): U

U

Esta enzima se localiza principalmente en la membrana de los hepatocitos, pero también de células esteroidogénicas. Actúa hidrolizando los TG de las IDL y de las HDL. Los ácidos grasos liberados son tomados por estos tejidos y degradados produciendo acetil-CoA precursor en la síntesis de colesterol necesario para la síntesis de sales biliares (en el hígado) y hormonas esteroides (en gónadas y glándula adrenal). Es por ello que la actividad de la HL se regula en función de la demanda de colesterol celular. •

Lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT): U

U

Es una enzima de síntesis hepática que circula en el plasma asociada a HDL. Es la responsable de la esterificación del colesterol en las HDL. Actúa transfiriendo ácidos grasos de la posición 2 de la lecitina al colesterol libre, resultando la formación de lisolecitina y colesterol esterificado. Es activada por la Apo A-I y por la Apo E (menos eficiente). Una vez que actúa LCAT esterificando el colesterol libre de las HDL, éste es transferido a las otras lipoproteínas con Apo B-100 por medio de una proteína transportadora de colesterol esterificado (CETP). U

U

CETP circula asociada a HDL y también transporta TG, pero en sentido inverso es decir desde las lipoproteínas con Apo B-100 hacia las HDL. Se considera que el conjunto LCAT/APO AI/CETP es el complejo esterificante y de transferencia del colesterol plasmático.

Figura 2: Reacción catalizada por la enzima LCAT.

RECEPTORES que intervienen en el metabolismo lipoproteico U

Las células presentan dos mecanismos distintos para la captación de lípidos mediada por receptor a partir de las lipoproteínas: endocitosis mediada por receptor de toda la lipoproteína y la captación selectiva de lípidos de ciertos componentes de las partículas. •

Receptor de LDL (o Receptor Apo B-100/E)

Es una glicoproteína que se localiza en la membrana celular en zonas especiales denominadas cavidades revestidas de clatrina. Estos receptores están ampliamente distribuidos en varios tipos de células como fibroblastos, músculo liso, hepatocitos y células que utilizan colesterol para la síntesis de hormonas esteroides (glándulas suprarrenales, testículos, ovarios), entre otros tejidos. A este receptor pueden unirse las lipoproteínas que contengan Apo B-100 y/o Apo E, que son principalmente LDL, IDL y remanentes de Qm. Luego el complejo lipoproteína-receptor es endocitado. La síntesis de este receptor es regulada por los niveles intracelulares de colesterol. Un aumento de colesterol reprime la síntesis de los receptores. •

Receptor E

Se localiza en el hígado y une Apo E, por lo que interactúa principalmente con los Qm remanentes, pero también es capaz de unir VLDL e IDL, pero no LDL. Luego el complejo lipoproteína-receptor es endocitado. •

Receptor SR-BI

Es una glicoproteína que se localiza principalmente en hígado y tejidos esteroidogénicos. Reconoce a la Apo A-I de la HDL, permitiendo la captación selectiva de ésteres de colesterol de estas lipoproteínas por las células que expresan el receptor, pero sin internalizar por endocitosis toda la partícula. •

Transportador ABC-AI (ATP binding cassette transporter A1)

Se localiza en tejidos extrahepáticos y reconoce a la Apo A-I de HDL. Utiliza la hidrólisis de ATP para transportar el colesterol desde la cara interna a la externa de la membrana plasmática de células ricas en colesterol. De esta manera, las HDL pueden captar el colesterol de las células. •

Receptores Scavenger (SR-A)

Se localizan en los macrófagos y cobran importancia porque están relacionados con el desarrollo de lesiones ateromatosas. Pueden unir las siguientes lipoproteínas: LDL (normales y modificadas), IDL y VLDL anómalas. La síntesis de este receptor no es regulada por el nivel de

colesterol intracelular, por lo que este lípido se acumula progresivamente en las células que poseen receptores scavenger, convirtiéndose en células espumosas.

METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Metabolismo exógeno de las lipoproteínas Tanto los ácidos grasos provenientes de la hidrólisis de los TG como el colesterol ingerido en la dieta son reesterificados en el retículo endoplásmico de las células de la mucosa intestinal, produciéndose nuevamente triglicéridos y colesterol esterificado. Estos lípidos se ensamblan con apoproteínas, principalmente B-48 y A-I, además de unirse con fosfolípidos y colesterol libre, constituyendo de esta manera el Quilomicrón naciente. Éste es vertido al sistema linfático y desde allí al sistema sanguíneo donde recibe otras apoproteínas como las C-II y E, cedidas por las HDL, transformándose en Quilomicrón maduro. Debido a la presencia de Apo C-II, el Qm maduro interactúa con la enzima LPL en la superficie del endotelio capilar de los tejidos adiposo y muscular produciendo la hidrólisis de los TG. Al mismo tiempo se desprenden de la estructura del Qm moléculas de colesterol, fosfolípidos y Apo A y C, que son transferidas a las HDL. La partícula resultante es llamada Quilomicrón remanente, y contiene menos TG y más colesterol que el Qm maduro, carece de Apo C-II, pero es muy rica en Apo E. La presencia de esta última Apo permite la unión del Qm remanente con los receptores E hepáticos, para su internalización y degradación. El contenido de colesterol de estos remanentes puede ser excretado por vía biliar, o incorporarse a las lipoproteínas de síntesis hepática. Entonces, la principal función de los Qm es el transporte de los lípidos provenientes de la dieta (exógenos). La mayor parte del colesterol procedente de la dieta llega hasta el hígado y se incorpora al reservorio hepático de colesterol, interviniendo en la regulación de la síntesis de mismo. Mientras, los ácidos grasos libres provenientes de los TG transportados han sido liberados en el tejido muscular para su consumo o en el tejido adiposo para su almacenamiento.

Figura 3: Representación del metabolismo exógeno de las lipoproteínas

Metabolismo endógeno de las lipoproteínas Los triglicéridos sintetizados en el hígado (provenientes fundamentalmente de los hidratos de carbono de la dieta) son ensamblados en forma de VLDL nacientes junto con fosfolípidos, colesterol y Apo B-100 y E, principalmente. Las VLDL son secretadas y en el plasma, maduran adquiriendo Apo C-II procedente de las HDL, convirtiéndose de esta manera en sustrato de la LPL que produce la hidrólisis de los triglicéridos. Al mismo tiempo que las VLDL van perdiendo los TG, aumenta su contenido de ésteres de colesterol gracias a la acción de la CTEP. Como se mencionó anteriormente, esta proteína tiene la doble misión de transportar los TG desde las partículas ricas en ellos hacia las HDL y de trasportar los ésteres de colesterol desde las HDL hacia las VLDL. A medida que las VLDL pierden sus TG, van transfiriendo la Apo CII a las HDL perdiendo así la capacidad de ser metabolizadas por la LPL, convirtiéndose en partículas ricas en ésteres de colesterol, Apo B-100 y E, recibiendo el nombre de VLDL residuales o IDL. Las IDL pueden ser tomadas por receptores E hepáticos, sin embargo éste es el camino minoritario ya que la mayor parte de las IDL continúan su degradación por la enzima HL. Esta enzima actúa sobre estas lipoproteínas, completando la hidrólisis de TG, al tiempo que pierde todas las apoproteínas excepto la Apo B-100, produciendo finalmente lipoproteínas de baja densidad (LDL).

Figura 4: Representación del metabolismo endógeno de las lipoproteínas.

Las LDL distribuyen el colesterol a los tejidos mediante su unión a los receptores de LDL que están ubicados en las cavidades cubiertas de clatrina de las membranas de la mayoría de las células. En una dieta normal, más de la mitad de las LDL se catabolizan en el hígado. El complejo LDL-Receptor es endocitado y, tras unirse con los lisosomas, las enzimas hidrolíticas lisosomales degradan a la Apo B-100 a aminoácidos. La colesterol éster hidrolasa degrada los ésteres de colesterol liberando colesterol y ácidos grasos libres. El colesterol libre puede ser utilizado por la célula y posee tres funciones regulatorias principales a fin de prevenir la sobrecarga de colesterol en la célula: 1. Inhibe la 3 hidroxi-3 metil glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, enzima clave en la biosíntesis del colesterol. 2. Activa la acil-coenzima A - colesterol aciltransferasa (ACAT), que reesterifica al colesterol para su almacenamiento en forma de ésteres. 3. Inhibe la síntesis de Receptores de LDL, por un mecanismo de retroalimentación negativa, frenando así la captación de más LDL.

Figura 5: Unión de LDL a su receptor y captación de colesterol.

El 15% de las LDL se degradan por una vía alternativa denominada camino de barrido (scavenger). Los macrófagos del sistema retículo-endotelial son capaces de unir LDL por medio de receptores de baja afinidad, de digerir la partícula y de depositar el colesterol en el citoplasma en forma de oleato de colesterilo. El nivel intracelular de colesterol no regula la síntesis de estos receptores ni la síntesis de colesterol intracelular, lo cual puede conducir a que estas células se sobrecarguen de colesterol, adquiriendo un aspecto de células espumosas.

Transporte Reverso del Colesterol (Metabolismo de HDL) Este es el proceso mediante el cual las HDL transportan el colesterol excedente de los tejidos periféricos hacia el hígado para su posterior reciclado (síntesis de VLDL) o eliminación (síntesis de ácidos biliares), razón por la cual es considerado un mecanismo anti-aterogénico. Las HDL conforman una familia de lipoproteínas que difieren entre sí en la composición relativa de lípidos en relación a las proteínas y en su perfil de apoproteínas, cambios que surgen por el constante intercambio con otras lipoproteínas (Qm y VLDL). Las HDL nacientes generadas en intestino, hígado o incluso la circulación plasmática tienen forma discoidal y contienen fosfolípidos y Apo A-I, C y E, principalmente. Las HDL nacientes captan el colesterol libre proveniente de las células, transformándose en una partícula de mayor tamaño. Por acción de la LCAT, el colesterol libre es esterificado y migra hacia el interior de las partículas lipoproteicas, generando una estructura esférica (HDL maduras). Durante este proceso se incorporan además de colesterol libre, fosfolípidos y apoproteínas provenientes de la hidrólisis de Qm y VLDL. El transporte reverso del colesterol puede dividirse en cuatro etapas que se suceden en forma consecutiva:

1. Eflujo del colesterol libre desde las células periféricas hacia el espacio extracelular: el colesterol esterificado en el citoplasma celular es hidrolizado por la enzima colesterol éster hidrolasa. Luego, el colesterol libre es translocado a la membrana plasmática y expuesto hacia el espacio extracelular. En este proceso participa un transportador activo de membrana ABC-A1 que actúa como mediador entre la secreción de colesterol desde las células hacia las HDL utilizando Apo A-I como ligando. 2. Esterificación del colesterol libre por la enzima LCAT en la circulación plasmática: la enzima LCAT circula en el plasma asociada a HDL y esterifica el colesterol libre presente en su superficie. El colesterol recién esterificado migra hacia el interior de las partículas lipoproteicas debido a su carácter altamente hidrofóbico, generando un estructura esférica (HDL maduras). 3. Transferencia del colesterol esterificado desde las HDL hacia las lipoproteínas con Apo B-100 circulantes: mediante la CETP, que circula asociada a la HDL. El colesterol esterificado de las HDL es transferido a las lipoproteínas con Apo B-100 a la vez que se transportan TG en sentido inverso, es decir desde las lipoproteínas con Apo B-100 hacia las HDL. Se considera que el conjunto LCAT / APO A-I / CETP es el complejo esterificante y de transferencia del colesterol plasmático. Como consecuencia de estos intercambios, se origina una HDL con mayor contenido en TG que es susceptible a la acción de la HL, la cual la convierte en una partícula más pequeña, liberando al medio parte de ciertos componentes de la superficie como la Apo A-I y fosfolípidos. La Apo A-I liberada, ávida por lípidos, se asocia nuevamente con fosfolípidos y se regeneran así partículas de HDL naciente, reiniciándose de esta manera el ciclo metabólico de las HDL. 4. Depuración hepática del colesterol esterificado: existen diferentes vías de llegada del colesterol esterificado al hígado: -

una vía indirecta, por medio de las lipoproteínas con Apo B-100 que aceptaron el colesterol esterificado de las HDL y que se unen a los receptores de LDL (Apo B100/E) hepáticos.

-

una vía directa, por medio de la captación hepática de las HDL mediante su unión a receptores SR-BI, que reconocen Apo A-I.

Figura 6: Representación del transporte reverso del colesterol y metabolismo de HDL.

Además de la depuración hepática de las HDL mediada por receptor, parte del colesterol de las HDL es distribuido hacia otros tejidos, principalmente los esteroidogénicos, que también poseen receptores SR-BI. De esta manera se transfieren ésteres de colesterol a estas células productoras de hormonas esteroides. Las HDL depletadas de lípidos se disocian del SR-BI y retornan a la circulación, pudiendo extraer más colesterol de otras células.

Figura 7: Unión de HDL al receptor SR-BI y captación selectiva de colesterol esterificado.

LIPOPROTEÍNAS-ATEROGÉNESIS La enfermedad coronaria es la principal causa de muerte en los países industrializados de Occidente. A su vez, la mayoría de los casos de enfermedad coronaria están asociados a otra patología: la aterosclerosis (acumulación de depósitos de lípidos en las paredes arteriales). El crecimiento de estos depósitos o placas ateroscleróticas provoca la formación de coágulos que impiden el flujo sanguíneo. Si un coágulo llega a ocluir una arteria se produce la isquemia del tejido por falta de irrigación. Si el proceso es sostenido y se acompaña de necrosis (muerte celular) se produce un infarto. Se conocen algunos factores que pueden predisponer a la aterosclerosis y posterior enfermedad coronaria. La hipertensión arterial (HTA), la diabetes, el hábito de fumar y otros factores parecen aumentar la probabilidad de una enfermedad coronaria prematura. Las dietas ricas en colesterol y en ácidos grasos saturados contribuyen a la elevación de los niveles de lípidos en la sangre y a la progresión de la aterosclerosis. La constitución genética de un individuo desempeña también cierto papel: algunas personas pueden ingerir cantidades enormes de alimentos con colesterol en su dieta durante períodos prolongados sin que se produzca una elevación de la colesterolemia. Abundan sin embargo, quienes con valores de colesterol extraordinariamente elevados, jamás padecerán de enfermedad coronaria y por último sí pueden sufrirla aquellos que tienen un bajo perfil de riesgo. Debido al riesgo cardiovascular que representa la hipercolesterolemia, es de suma importancia la medición de distintas lipoproteínas que transportan colesterol. Como las HDL remueven el colesterol desde los tejidos periféricos, mientras que las LDL lo depositan en ellos, el riesgo cardiovascular está en relación inversa a las cifras de colesterol unido a las HDL y en relación directa con el colesterol unido a las LDL. La acción pro-aterogénica de las lipoproteínas no solamente depende de su concentración plasmática sino también de su heterogeneidad (tamaño, densidad y composición). La vida media de las LDL en plasma es de 3 días. Durante este tiempo, estas lipoproteínas pueden sufrir modificaciones como glicosilación (considerar en los pacientes diabéticos), oxidación y carbamilación (importante en los pacientes con insuficiencia renal). Si la vida media aumenta, aumentan aún más las modificaciones de las mismas, lo que disminuye la capacidad de interacción con sus receptores fisiológicos en los tejidos, lo cual resulta en un metabolismo incrementado a través de vías metabólicas alternativas que aceleran el proceso aterogénico.

Figura 8: Modificaciones químicas de las LDL

Lipoproteínas modificadas: Entre las subfracciones de mayor importancia fisiopatológica se destacan: -

LDL pequeña y densa: Las LDL pueden interactuar con las VLDL, tomando TG y

entregando colesterol esterificado. Por acción de la lipasa hepática, los TG son hidrolizados, disminuyendo el tamaño de las LDL y transformándolas en "LDL muy pequeñas y densas" (small dense LDL o sLDL), que presentan gran capacidad para atravesar el endotelio y alcanzar a las células musculares lisas, y mayor capacidad de unión a los proteoglicanos favoreciendo su retención en la pared arterial. Estas sLDL son particularmente sensibles a los procesos de oxidación y glicosilación. Pierden afinidad por el receptor de Apo B-100 y son atrapadas por los macrófagos que se cargan de colesterol esterificado, modifican su metabolismo y se convierten en células espumosas. Se ha encontrado que la presencia de partículas sLDL se asocia con un aumento de riesgo de enfermedad coronaria. El aumento de sLDL ocurre raramente como un desorden aislado, se acompaña frecuentemente de hipertrigliceridemia, niveles de HDL disminuidos, obesidad abdominal, resistencia a insulina, y otras alteraciones metabólicas.

Figura 9: Formación de LDL pequeñas y densas (sLDL).

-

LDL ricas en triglicéridos: Son partículas de LDL con un ligero aumento en la proporción

de TG, lo que distorsiona el reconocimiento de la lipoproteína por el receptor fisiológico. Su presencia se asocia con disminución o ausencia de la actividad de la lipasa hepática (diabetes tipo 1 o en insuficiencia renal crónica) o por un aumento en la actividad de la CETP (común en las hipertrigliceridemias) dado que facilita los intercambios de TG por colesterol entre lipoproteínas y por lo tanto el enriquecimiento en TG de las LDL. -

LDL glicosiladas: Se forma como parte del proceso de glicosilación no-enzimática de las

proteínas estructurales y circulantes, de manera proporcional a Ia magnitud de la hiperglucemia, mediante la unión covalente de la glucosa a la Apo B-100 de la LDL. -

LDL oxidadas: La oxidación de LDL ocurre en el subendotelio. Si bien la producción de

especies reactivas del oxígeno es inherente al metabolismo celular normal, los diversos factores de riesgo cardiovascular producen un incremento del estrés oxidativo que acelera marcadamente este proceso. Por ejemplo; oxidantes como el superóxido, peróxido de hidrogeno, óxido nítrico, favorecen la oxidación de las LDL mientras que compuestos como la vitamina E, ácido ascórbico, beta-caroteno protegen contra la oxidación. Cabe destacar, que la sLDL, la LDL rica en TG y la LDL glicosilada, presentan una mayor tendencia a oxidarse. -

Lipoproteína (a): Es sintetizada por el hígado y sus cifras plasmáticas están

genéticamente determinadas puesto que no dependen de factores dietarios (ingesta rica en colesterol o alteraciones metabólicas de los lípidos). La Lp(a) es comparable en tamaño y contenido de colesterol esterificado a la LDL, pero posee mayor densidad. Se trata de una Apo B-100 enlazada covalentemente por puentes disulfuro a una molécula proteica símil plasminógeno (Apo(a)). El papel fisiológico de la Lp(a) aún no se conoce, aunque se encuentra abundantemente en sangre de muchas personas cuya vulnerabilidad a la enfermedad cardíaca no podía atribuirse a otros factores. El metabolismo es independiente de la LDL y la forma de eliminación es poco comprendida puesto que se une escasamente a los receptores para B-100. La Apo(a) es muy parecida al plasminógeno, que es el componente principal del sistema fibrinolítico o de disolución del coagulo sanguíneo, pero a diferencia de éste carece de actividad enzimática. La Lp(a) incrementa el riesgo cardiovascular porque suma el depósito de colesterol endotelial a su acción procoagulante, dado que compite con el plasminógeno en su unión al endotelio. Algunas hormonas pueden modificar su concentración plasmática: hormonas tiroides, los estrógenos y los esteroides anabólicos la reducen en tanto que la hormona de crecimiento la incrementa pero no se modifica por medicamentos hipolipemiantes o por la dieta.

ATEROGÉNESIS La aterogénesis es la formación de placas de ateroma (génesis del ateroma o ateromatosis) o depósito lípido-celular en el subendotelio de las grandes arterias. El proceso se desencadena como consecuencia de la desregulación del metabolismo del colesterol en la íntima de las arterias. Normalmente el colesterol que llega a la pared arterial es consumido por fibroblastos y macrófagos. Además, el endotelio produce eicosanoides y otros factores antiaterogénicos que promueven la remoción de colesterol a través de las HDL. Sin embargo, bajo circunstancias no bien precisadas tales como: -

el excesivo aporte de LDL (como se ve en las hiperliloproteinemias secundarias)

-

la alteración de los receptores de la Apo-B100 y el clearence anómalo de las LDL (como se ve en la hiperlipoproteinemias primarias).

-

las modificaciones de la secuencia de aminoácidos de la Apo-B100 (que media interacciones entre ésta y su receptor).

-

los microtraumas en la pared vascular provocados por la HTA,

-

el envejecimiento celular (a partir del efecto deletéreo de los radicales libres del oxígeno),

... las células endoteliales responden a la agresión produciendo factores de crecimiento, citoquinas y factores proinflamatorios que atraen macrófagos y desencadenan la proliferación de las células musculares lisas. Tanto los macrófagos como los miocitos se cargan de colesterol esterificado por fagocitosis de las LDL extracelulares y por la alteración de su metabolismo lipídico se convierten en células espumosas o foam cells. El acúmulo celular y de colesterol subendotelial levanta esta capa de tejido generando la placa incipiente. La intervención macrofágica subendotelial aumenta la reacción inflamatoria local que extiende la lesión, altera a los proteoglicanos (el contenido de heparán-sulfato en el tejido conectivo de la íntima arterial es antiaterogénico) y permite el depósito de calcio el cual lleva a la calcificación de la placa. Finalmente la placa se autoperpetúa no sólo por el aporte excesivo de LDL, sino porque en segunda instancia las plaquetas y las citoquinas contribuyen al crecimiento del ateroma. Cuando la obstrucción de la luz arterial es importante, los tejidos que son nutridos por ese vaso se quedan sin aporte de sangre (isquemia) y sobreviene la necrosis (infarto) (ver Figura 10).

Figura 10. Estadios del establecimiento y progresión de aterosclerosis en la pared de una arteria. (a) La pared arterial normal está compuesta por capas concéntricas de células. Frente a una injuria los leucocitos se adhieren a la pared del endotelio y migran dentro de la pared del vaso (b). Cuando en el plasma hay altos niveles de LDL o bajos niveles de HDL, los macrófagos que se encuentran en la íntima pueden acumular ésteres de colesterol provenientes de las LDL generando células espumosas. La acumulación de células espumosas en la pared del vaso produce una estría grasa (c). La generación de células espumosas y la migración de células de músculo liso de la capa media a la íntima están acompañadas por muerte celular, produciendo un avance en la placa aterosclerótica. La placa consiste en un corazón necrótico (que incluye cristales de ésteres de colesterol) y una capa fibrosa de células musculares y matriz extracelular. (d) La placa aterosclerótica crece en el lumen de la arteria reduciendo el flujo sanguíneo llegando en algunos casos hasta a ocluir completamente la arteria. En muchos casos la capa fibrosa se rompe induciendo la formación de un trombo que ocluye la arteria completamente.

(a)

(b) Figura 11. Generación de células espumosas en la pared arterial (a) En el sitio de infección o daño (1) los monocitos se adhieren y migran a través de la pared del endotelio activado hacia la íntima (2), donde se diferencian a macrófagos. Cuando los niveles de LDL plasmáticos son altos la concentración de LDL en la íntima es alta y parte es oxidado (LDLox) (3). Los receptores scavenger expresados por los macrófagos unen y endocitan las LDLox, que son degradadas. Su colesterol se acumula como ésteres de colesterol en gotas lipídicas citosólicas conduciendo a la acumulación de colesterol y a la formación de células espumosas (4). Los macrófagos también expresan ABC-A1 y SR-BI que pueden mediar la salida del exceso de colesterol de las células en forma de HDL hacia la intima (5). (b) Micrografía de una arteria coronaria con una placa aterosclerótica conteniendo muchas células espumosas llenas de cristales esféricos de ésteres de colesterol. También están presentes algunas células de músculo liso que también contienen gotas lipídicas (flecha).

DIAGNÓSTICO DE DISLIPOPROTEINEMIAS Y EVALUACIÓN DEL RIESGO CARDIOVASCULAR

La presencia de un defecto en algún paso en el metabolismo de las lipoproteínas trae aparejadas alteraciones en la concentración y calidad de las lipoproteínas plasmáticas, expresadas como dislipoproteinemias. Se demostró que existe una relación directa y estrecha entre el nivel de colesterol y la incidencia de la enfermedad coronaria, más aún, el descenso del colesterol plasmático detiene la progresión de la aterosclerosis y sus complicaciones. Numerosos estudios demuestran que no es suficiente la medida del colesterol total, sino que es necesario conocer su distribución en las diferentes lipoproteínas, en especial HDL y LDL, y la relación que existe entre ellas. El estudio de los lípidos plasmáticos debe realizarse no solamente para el diagnóstico de las dislipoproteinemias y el control de su tratamiento, sino también en una actitud preventiva, ya que el inicio de las lesiones ateroscleróticas se produce desde edad temprana, acelerándose con la presencia de otros factores de riesgo. Es importante tener en cuenta algunas características del paciente como su edad y sexo, antecedentes personales y familiares de dislipemias o de enfermedad cardiovascular manifestada en edad temprana, y presencia de otros factores de riesgo concomitantes (hipertensión,

tabaquismo,

obesidad,

diabetes,

sedentarismo,

hipercoagulabilidad,

hiperuricemia, etc.). De acuerdo a estos antecedentes y al objetivo del estudio, se decide cuáles serán los parámetros que van a conformar el perfil de lípidos adecuados para cada individuo. Se sugiere un perfil lipídico básico como una primera aproximación al conocimiento del estado del metabolismo lipoproteico que comprende: a) observación del aspecto del suero b) colesterol total (CT) c) triglicéridos (TG) d) colesterol de HDL (c-HDL) e) colesterol de LDL (c-LDL) f) índice CT /c-HDL Para realizar un estudio de lípidos se requiere un ayuno de 12 a 14 horas. Si el ayuno es menor, no logran metabolizarse completamente los Qm de la dieta. a- En condiciones normales y en ayunas, el aspecto del suero es límpido. Cuando se incrementan las VLDL y/o aparecen los Qm, el suero se enturbia debido al gran tamaño de

estas partículas. Las LDL no alteran el aspecto del suero dado su pequeño tamaño. Si el tiempo de ayuno no es el adecuado, puede apreciarse opalescencia en el suero, debido a la presencia de algunos Qm. b- El valor de CT aislado, salvo que se encuentre francamente aumentado, aporta poca información en cuanto a la evaluación del riesgo cardiovascular. Es necesario conocer su distribución entre las dos lipoproteínas que principalmente lo transportan: la LDL (aterogénica) y la HDL (antiaterogénica). No deben considerarse los valores normales de colesterol de una población, ya que se aprecia que los valores ideales no coinciden con los valores reales. Más importante que obtener un dato de CT dentro de los valores normales, es mantenerlo cerca del rango ideal correspondiente a la edad y al sexo, además de relacionar ese dato con las demás lipoproteínas. Así, según estudios poblacionales realizados, se recomienda que el CT no supere los 200 mg/dl. c- Existe una discrepancia en la existencia de una asociación entre la trigliceridemia y la enfermedad coronaria, por lo que deben evaluarse los niveles de TG junto a alteraciones cuanti/cualitativas de lipoproteínas. En general se considera menor a 150 mg/dl de plasma como valor deseable. d- Se ha demostrado una correlación negativa entre el colesterol de las HDL y la incidencia de enfermedades ateroscleróticas y se puede afirmar que el c-HDL tiene un alto valor predictivo. El valor medio de c-HDL es de 45 mg/dl para los varones y de 55 mg/dl para las mujeres premenopáusicas. La concentración de HDL es regulada por un conjunto de factores moduladores. El ejercicio físico, el consumo moderado de alcohol, los estrógenos, entre otros, elevan los niveles de HDL. En cambio el tabaquismo, el sedentarismo y el sobrepeso, son algunas de las circunstancias que producen el descenso en los niveles de c-HDL. El conocimiento de estos factores moduladores sirve para explicar las alteraciones del nivel de HDL y corregirlos en beneficio del paciente. e- Con respecto al c-LDL, en general su valor se calcula por la fórmula de Friedwald (siempre que la concentración de TG no supere los 300 mg/dl): c-LDL = CT - ( TG + c-HDL) 5 donde TG/5 sería una estimación del colesterol correspondiente a las VLDL. Con este cálculo no siempre se obtienen buenos resultados, dado que la relación TG/CT en las VLDL varía, aún más en los casos patológicos. Los valores deseables de c-LDL dependerán de cada paciente, en virtud de la presencia de otros factores de riesgo. Así, el c-LDL podría considerarse normal hasta 160 mg/dl. En caso de

presentar dos o más factores de riesgo, el valor deseable de c-LDL debe ser menor a 130 mg/dl. En tanto que en aquellos pacientes con enfermedad coronaria o equivalentes, el c-LDL no debe superar los 100 mg/dl. f- Por otro lado, el valor de los índices CT/c-HDL (índice aterogénico o de Castelli) y de c-LDL/c-HDL, aportan más información que los datos aislados. La relación c-LDL/c-HDL tiene la misma utilidad que CT/c-HDL, sin que hasta ahora se hayan demostrado mayores ventajas sobre esta última. Ambas otorgan un alto poder discriminador de enfermedad coronaria y una gran capacidad predictiva. El valor esperado para un individuo sano de la relación CT/c-HDL se considera hasta 4,5 y el de la relación c-LDL/c-HDL no debe superar 2,9. Estudios complementarios 1)

Determinación de los valores plasmáticos de Apo B-100 y Apo A-I. A diferencia de las mediciones de c-HDL y c-LDL, las cuales son indirectas, los niveles de

apoproteínas pueden medirse directamente. Por lo tanto, la medida de las apoproteínas B-100 y A-I contribuyen con mayor sensibilidad y exactitud a la detección y clasificación de individuos con riesgo o con enfermedad cardiovascular aterosclerótica. Dado que sólo una molécula de Apo B-100 está presente en cada partícula de lipoproteínas, el valor de Apo B-100 indica el número total de lipoproteínas potencialmente aterogénicas. La Apo B-100 fue evidenciada como el mejor marcador de aterosclerosis en comparación a otros parámetros lipídicos y/o lipoproteicos dado que puede encontrarse aumentada aún cuando el colesterol total y c-LDL sean normales. Por otro lado, la Apo A-I es el constituyente proteico mayoritario de las HDL, cuya función está relacionada con los procesos antiaterogénicos. De lo expuesto se deduce la necesidad de tener en cuenta en algunos casos la determinación de las apoproteínas A-I y B-100 en el estudio de los lípidos. Ella debe realizarse especialmente en aquellos casos donde los demás parámetros lipídicos se encuentren dentro de los rangos normales y existan signos sospechosos de aterosclerosis o antecedentes familiares importantes. 2)

Lipidograma electroforético. Para la tipificación de las dislipoproteinemias, en algunos casos, es de utilidad la realización

de un lipidograma electroforético. Para ello, el plasma de un paciente es sometido a electroforesis utilizando un soporte de acetato de celulosa o gel de agarosa a pH 8,6, de forma similar a un proteinograma electróforético. Posteriormente, se realiza una tinción de los lípidos utilizando un colorante especial de lípidos, observándose entonces solamente las bandas de

lipoproteínas. Se obtiene así un lipidograma electroforético en el cual se pueden observar cuatro bandas. • Una primera banda, que migra con las α- globulinas y contiene a las HDL. • Una segunda banda, que migra hacia una región inmediatamente anterior a la región β y se llama pre- β, que contiene a las VLDL • Una tercera banda, que migra con las β-globulinas y corresponde a las LDL e IDL. Estas últimas se encuentran en muy baja proporción luego de un ayuno de 12 hs. • Una última banda, que permanece en el origen, corresponde a los Qm, y que sólo aparece en estados patológicos o después de la ingestión de alimentos. El lipidograma electroforético de un individuo normal con un ayuno de 12 horas contiene una banda β prominente (LDL) y una leve banda α (HDL). Apenas se observa la banda pre- β (VLDL). Lipidograma electroforético

Proteinograma electroforético

Figura 12: Representación de un lipidograma y un proteinograma de un individuo normal.

Valores de perfil lipídico y riesgo de enfermedad coronaria

Los valores deseables de CT, c-HDL, c-LDL y TG dependerán de cada paciente, en virtud de la presencia de otros factores de riesgo. La American Heart Association (2007, www.americanheart.org) proporciona un conjunto de guías de los valores de dichas H

H

determinaciones en relación al riesgo de padecer enfermedad coronaria. Colesterol total 0B

< 200 mg/dL = valores deseados 200 – 239 mg/dL = límite de riesgo elevado ≥ 240 mg/dL = alto riesgo Colesterol - HDL 1B

< 40 mg/dL para hombres < 50 mg/dL para mujeres

riesgo alto

40-50 mg/dL para hombres 50-60 mg/dL para mujeres

valores esperados en individuos sanos (es mejor cuanto mayor es su nivel)

≥ 60 mg/dL = se asocia a un cierto nivel de protección contra enfermedad cardíaca Colesterol – LDL 2B

< 70 mg/dL = valores óptimos si posee un muy alto riesgo de padecer enfermedad cardíaca < 100 mg/dL = valores óptimos si padece enfermedad cardíaca o diabetes 100 mg/dL - 129mg/dL = óptimo a casi óptimo 130 mg/dL - 159mg/dL = límite de alto riesgo 160 mg/dL - 189mg/dL = alto riesgo ≥ 190 mg/dL y más arriba = muy alto riesgo Triglicéridos 3B

< 150 mg/dL = normal 150 mg/dL – 199 mg/dL = límite de alto riesgo 200 mg/dL – 499 mg/dL = alto riesgo ≥ 500 mg/dL = muy alto riesgo

TRASTORNOS ENDÓGENOS DEL METABOLISMO DE LAS LlPOPROTEÍNAS

Los trastornos endógenos del metabolismo de las lipoproteínas comprenden los trastornos primarios o hereditarios y los trastornos secundarios o adquiridos que son secundarios a otra enfermedad o tratamiento farmacológico. Las dislipoproteinemias comprenden las hiperlipoproteinemias y las hipolipoproteinemias. Una clasificación clásica de las hiperlipoproteinemias es la clasificación fenotípica de Fredrickson, asumida por la OMS. En la actualidad esta clasificación tiene una importancia fundamentalmente descriptiva, pero es necesario tener en cuenta que no considera la causa ni la entidad nosológica, no considera a las HDL y se basa en la interpretación de la electroforesis de las lipoproteínas del plasma. Por otro lado, un paciente puede evolucionar cambiando la manifestación fenotípica y además, una hiperlipoproteinemia endógena puede tener manifestaciones fenotípicas diferentes.

Tabla 4: Clasificación de hiperlipoproteinemias según la OMS. Referencias: P: presente, A: ausente, IR: dentro de los intervalos de referencia, Prev: prevalencia Aspecto del plasma: (+) indica presencia de sobrenadante cremoso. Con distinto número de (+) se indica la cremosidad relativa.

Figura 13: Representación de lipidogramas patológicos, correspondientes a la clasificación de Fredrickson de las hiperlipoproteinemias.

Hiperlipoproteinemias primarias A- Hipercolesterolemia Corresponden al fenotipo IIa de la clasificación de Fredrickson y las causas más frecuentes son: 1- Deficiencia del receptor de LDL Se caracteriza por la acumulación de las LDL en el plasma debido a mutaciones que afectan a los receptores de LDL (carencia de receptores, afinidad disminuida o dificultades en el proceso de endocitosis mediada por receptor). El aumento de las LDL en el plasma favorece su depósito en la piel y en los tendones formando xantomas tendinosos y/o xantelasmas,

presentan arco corneal y ateromas al depositarse en las arterias, razón por la cual estos pacientes presentan un riesgo aterogénico elevado. La enfermedad se expresa con el fenotipo IIa de hiperlipoproteinemia, sin embargo, con menor frecuencia algunos pacientes pueden presentar fenotipo IIb dado que las partículas de VLDL e IDL también son catabolizadas por el receptor LDL. Se hereda en forma autosómica dominante, siendo la forma homocigota la más severa con valores de colesterol que pueden superar los 1.000 mg/dl de plasma. Esta forma puede ocurrir con una frecuencia de 1 en 1.000.000 entre la población norteamericana y europea. Estos pacientes presentan hipercolesterolemia grave desde el nacimiento y mueren por cardiopatía isquémica en la adolescencia o juventud. En cambio, la forma heterocigota, con valores de colesterol alrededor de 500 mg/dl de plasma, tiene una incidencia de 1 en 500. El tratamiento de los pacientes heterocigotas se basa en reducir los niveles de c-LDL a través de medidas dietéticas y con fármacos hipocolesteromiantes, como las estatinas, de por vida. En los pacientes homocigotas, se recurre a la disminución de los niveles de c-LDL y, en algunos casos, al trasplante hepático. 2- Defecto familiar de Apo B-100 Otra mutación que altera el metabolismo de LDL es la presencia de una Apo B-100 mutada en la zona que interviene en el reconocimiento y unión al receptor de LDL. Esta patología se hereda en forma autosómica dominante dando lugar a una hipercolesterolemia semejante a la observada en pacientes con mutación del receptor de LDL. 3- Hipercolesterolemia poligénica Es la más frecuente dentro de las hipercolesterolemias primarias con fenotipo Ila y dentro de este grupo se debe incluir a los individuos con colesterol total y c-LDL elevados en los que no se haya demostrado la presencia de las hipercolesterolemias previamente descritas. Se han descrito mutaciones que afectan distintos pasos del metabolismo lipídico que junto con factores ambientales desencadenan esta enfermedad. Se expresa a partir de los 20 años de edad, con valores variables de c-LDL siendo la aterosclerosis coronaria la manifestación clínica más importante con ausencia de las manifestaciones cutáneas.

B- Hipertrigliceridemia 1- Hiperquilomicronemia a) Deficiencia familiar de LPL (Fenotipo l de la Clasificación de Fredrickson) Tiene una incidencia muy baja, se transmite en forma autosómica recesiva y las manifestaciones clínicas, como los xantomas eruptivos, comienzan en la primera década de vida. Existe un marcado aumento de los Qm (con la consiguiente elevación de los TG) que otorga un característico aspecto lechoso al suero. Los niveles de HDL se encuentran disminuidos. Si bien la LPL cataboliza tanto Qm como VLDL, la deficiencia familiar de LPL

debería traducirse en un aumento de ambas partículas. Sin embargo las VLDL no se encuentran elevadas sino que sus niveles suelen ser normales o disminuidos, debido quizás a que su síntesis se encuentra relativamente disminuida. b) Deficiencia familiar de Apo C-II (Fenotipo I o V de la clasificación de Fredrickson). La Apo C-II, cofactor de la LPL, genera una hipertrigliceridemia semejante al déficit de dicha enzima. Los pacientes con esta deficiencia genética pueden presentar un fenotipo I o V según que la elevación de Qm se acompañe o no de aumento de VLDL. La complicación más grave de la hiperquilomicronemia es la pancreatitis aguda que se generaría por la lenta circulación inducida por Ios Qm en los capilares pancreáticos. Son frecuentes los dolores abdominales difusos y con frecuencia hay hepato y esplenomegalia, y presencia de xantomas eruptivos en nalgas y extremidades. Los pacientes por lo general son obesos y el metabolismo de glúcidos es normal. Como primera medida en el tratamiento de los pacientes portadores de esta dislipemia se debe restringir la ingesta de grasas, principalmente de ácidos grasos de cadena larga. Se recomienda la ingesta de ácidos grasos de menos de 12 átomos de carbono, que pueden pasar directamente a la sangre para ser utilizados por el hígado. 2- Hipertrigliceridemia familiar (Fenotipo IV de la clasificación de Fredrickson). Su prevalencia se estima entre 0,5-1 % de la población general. Se hereda en forma autosómica dominante y se manifiesta en la segunda década de vida. Se caracteriza por aumento de VLDL y puede originarse por un trastorno en el metabolismo de carbohidratos, una ingestión excesiva de carbohidratos o un aumento en la producción de VLDL. Se observa la presencia de partículas de VLDL con mayor contenido de TG, que las convierte en un sustrato menos adecuado para la LPL.

C- Hiperlipemia mixta Se caracterizan por cursar con aumento tanto de colesterol como de TG. Dentro de las hiperlipoproteinemias primarias se distinguen: 1. Hiperlipemia familiar combinada (Fenotipos Ila, Ilb, IV y V de la clasificación de Fredrickson). Es la forma familiar más común de hiperlipemia en sobrevivientes de infarto de miocardio jóvenes. Su prevalencia es del 1% de la población general. El defecto genético y la fisiopatología en detalle aún se desconocen. La alteración fundamental consiste en un aumento en la síntesis hepática de Apo B-100 y VLDL asociado frecuentemente a TG elevados. Los individuos afectados presentan aumento de LDL, de VLDL o ambos frecuentemente acompañados de descenso de HDL y prevalencia de LDL pequeñas y densas. Se observa un

aumento en la concentración plasmática de Apo B-100, que refleja un mayor número de partículas. Es característico que se detecten distintos fenotipos lipoproteicos entre los miembros de una misma familia y que puedan modificarse a lo largo de la vida. 2. Disbetalipoproteinemia (Hiperlipoproteinemia tipo III de Fredrickson) Esta enfermedad se caracteriza por la acumulación de lipoproteínas resultantes de la acción de la LPL, las IDL, los Qm remanentes y eventualmente VLDL. Estas lipoproteínas presentan

cambios

en

sus

características

físico-químicas

(movilidad

electroforética,

enriquecimiento en colesterol). Este conjunto heterogéneo de lipoproteínas es denominado βVLDL, que presenta movilidad β – preβ y se visualiza como una banda ancha en la electroforesis. Una de las causas por la que se produce una eliminación disminuida de estas lipoproteínas residuales es debida a una alteración estructural de la Apo E (presencia de la isoforma E2) que le impide ser reconocida adecuadamente por el receptor hepático. Como resultado se acumulan estas lipoproteínas en plasma, aunque pueden ser captadas por los macrófagos. Las LDL están reducidas pero como todas las partículas remanentes son ricas en ésteres de colesterol, la concentración de colesterol total está aumentada. Los adultos muestran la presencia de xantomas tuberosos o planares y pliegues cutáneos color naranja por el depósito de carotenoides y otros lípidos. Las manifestaciones clínicas se observan en 1 cada 10.000 individuos. Se propone que la expresión completa de la enfermedad requiere un factor disparador como el hipotiroidismo, la diabetes u otra hiperlipoproteinemia familiar.

Hiperlipoproteinemias Secundarias Algunas

enfermedades,

estados

fisiológicos,

ingesta

de

alcohol

o

tratamientos

farmacológicos pueden alterar el metabolismo lipídico y presentar como manifestación secundaria una hiperlipoproteinemia. Debe realizarse el diagnóstico o exclusión de una hiperlipoproteinemia secundaria antes de la investigación de una hiperlipoproteinemia primaria.

Diabetes mellitus. Los trastornos del metabolismo de los lípidos que se observan en los pacientes diabéticos están relacionados con el tipo de diabetes, el tratamiento aplicado y el control de la enfermedad. Si bien es posible encontrar valores de lípidos basales normales, se puede afirmar la existencia de alteraciones en el metabolismo intermedio de las lipoproteínas, que se traducen en acumulación de VLDL, disminución de los niveles de HDL, persistencia de IDL en el plasma y/o formación de LDL de composición alterada. Estas situaciones contribuyen, junto a otros factores de riesgo, a que los pacientes presenten una aterosclerosis acelerada y una morbi-mortalidad cardiovascular de dos a tres veces mayor que la población normal. Hoy en día

se considera a la diabetes, especialmente la de tipo 2, como un factor de altísimo riesgo para el desarrollo de enfermedades vasculares (infarto agudo de miocardio, accidente cerebrovascular, etc.). Los pacientes diabéticos presentan el mismo riesgo de padecer un infarto de miocardio que los pacientes que ya lo han sufrido. Los mecanismos que producen las alteraciones lipoproteicas van a diferir según el tipo de diabetes. -Diabetes tipo 1: la dislipoproteinemia ocurre como consecuencia de la deficiencia de insulina. La actividad de la LPL está disminuida por lo tanto el catabolismo de las lipoproteínas ricas en TG (Qm y VLDL) se encuentra reducido (aumentan los niveles de Qm y VLDL). Un mecanismo adicional que contribuiría a la hipertrigliceridemia, sería la falta de inhibición de la lipasa hormono-sensible ubicada en el tejido adiposo. Esta enzima en condiciones normales es inhibida por la insulina e hidroliza los TG almacenados aportando así ácidos grasos libres que son utilizados por el hígado como fuente de energía mediante la beta-oxidación, a fin de poder realizar la síntesis de glucosa por gluconeogénesis. En la diabetes tipo 1 descontrolada, el destino principal del acetil-CoA formado será la síntesis de cuerpos cetónicos. Los niveles de HDL en el paciente diabético tipo 1 pobremente controlado, están disminuidos como consecuencia del escaso catabolismo de las VLDL y los Qm, lo cual impide la maduración de las HDL. Otra característica del cuadro lipoproteico en la diabetes tipo 1, es la presencia de IDL varias horas después de la ingesta. Esta lipoproteína se acumula al no poder ser degradada por la lipasa hepática, ya que esta enzima también es estimulada por la insulina. Además, se debe tener en cuenta que estas lipoproteínas tienen alteraciones, como un mayor contenido en Apo C, que impide su captación por los receptores. -Diabetes tipo 2: este tipo de diabetes se halla frecuentemente asociada a la obesidad y a la hiperinsulinemia. En respuesta a un estado de resistencia a la insulina, existe una mayor producción de precursores para la síntesis hepática de TG y la formación y secreción de VLDL. En estos pacientes, cuando la remoción de VLDL del plasma es incompleta, se acumulan remanentes, persistiendo IDL aumentada en ayunas. Es frecuente encontrar niveles elevados de LDL, debidos principalmente al aumento de su precursor (VLDL) que se cataboliza por la LPL, cuya actividad es normal en los primeros estadíos de la enfermedad. Otra razón que contribuye a elevar los niveles de LDL, consiste en la disminución de la capacidad de interacción con los receptores de LDL dado que se altera la estructura de esta lipoproteína por glicosilación. La presencia de LDL glicosilada es común a ambos tipos de diabetes dado que la glicosilación de LDL es consecuencia de la hiperglucemia. Un subtipo de LDL asociado con la diabetes tipo 2 y otros estados de resistencia a la insulina, es la aparición de LDL pequeña y densa, asociada a alto riesgo aterogénico. Los niveles de HDL en la diabetes tipo 2 se encuentran disminuidos, en estrecha relación con la hipertrigliceridemia, la obesidad asociada y el grado de control de la diabetes. Además, la lipasa hepática, como consecuencia de la hiperinsulinemia, acelera la remoción de la HDL.

Hipotiroidismo La hipercolesterolemia es un hallazgo muy frecuente en el hipotiroidismo, así como los niveles bajos de colesterol en el hipertiroidismo. Si bien la hipofunción tiroidea puede cursar con trigliceridemia normal, también se han encontrado valores de TG moderadamente elevados, dependiendo fundamentalmente del grado de disfunción tiroidea. Las hormonas tiroideas estimulan la síntesis de los receptores-LDL, de la enzima lipasa hepática y en menor medida de la LPL. La hipercolesterolemia que frecuentemente se observa en los pacientes hipotiroideos, se debe a una disminución en el catabolismo de LDL, como consecuencia de la disminución del número de receptores. Por otro lado, como consecuencia de la disminución en la actividad de la lipasa hepática, se observa permanencia de lipoproteínas intermedias en la circulación, con gran dificultad para continuar su camino metabólico. Esto explica los hallazgos de una lipoproteína rica en colesterol, con características de β-VLDL, en el suero de algunos pacientes hipotiroideos. Finalmente, ante un descenso en la actividad de LPL, se manifiesta una hipertrigliceridemia con aumento de VLDL. Los niveles de HDL no disminuyen dado que la actividad baja de la lipasa hepática se asocia con un menor catabolismo hepático de la HDL2. Los pacientes presentan frecuentemente el fenotipo IIa aunque también pueden presentar un fenotipo IIb, III y IV. Síndrome nefrótico El aumento en la concentración de lipoproteínas plasmáticas es una característica del síndrome nefrótico. La síntesis hepática de proteínas y lipoproteínas se encuentra incrementada, en respuesta a la disminución de la presión oncótica causada por la hipoalbuminemia. Esto incluye una sobreproducción de VLDL y, por lo tanto, de IDL y LDL. Suele observarse también aumento de las concentraciones de Lp(a). Además existe una disminución del catabolismo de las lipoproteínas ricas en TG, supuestamente por pérdida de cofactores o activadores de la LPL (principalmente Apo C-II), por la orina. Las HDL, por su menor tamaño, son las únicas lipoproteínas que pueden atravesar el riñón, por lo tanto es frecuente encontrar los niveles de HDL descendidos. Dado que también se produce aumento de su síntesis y de Apo A-I, lo que compensaría rápidamente la pérdida, los valores de los niveles de HDL frecuentemente se encuentran normales. Por otro lado, si la pérdida de albúmina es grande, disminuye la hidrólisis de las VLDL puesto que la albúmina es la que acepta los ácidos grasos libres. Estos ácidos grasos libres ante la falta de albúmina se unen a las lipoproteínas, alterándolas y disminuyendo la capacidad

de hidrólisis. Aumenta entonces la concentración de VLDL y disminuye la concentración de LDL. Cabe destacar que además del aumento del colesterol en sus fracciones más aterogénicas (LDL, IDL y Lp(a)) la composición de las lipoproteínas en el síndrome nefrótico es anormal, tanto en su contenido lipídico como lipoproteico generando en estos pacientes un riesgo cardiovascular aumentado. Obstrucción biliar Dado que el hígado es el lugar de síntesis y catabolismo de gran parte de las lipoproteínas y de enzimas fundamentales para el metabolismo lipoproteico, cualquier enfermedad hepatobiliar traería aparejada anormalidades en la síntesis lipoproteica y/o su catabolismo. La colestasis intra o extra hepática cursa con concentraciones muy aumentadas de colesterol y fosfolípidos. Los ácidos biliares se acumulan e inhiben la degradación del colesterol por retroalimentación negativa. Esto unido a un aumento de la síntesis de colesterol hepático, explicarían la hipercolesterolemia. La anormalidad lipoproteica característica de la colestasis es la aparición de la lipoproteína x (LPx). Esta es de estructura discoidal, contiene fosfolípidos y colesterol libre en igual relación, mientras que la albúmina y apoproteínas del grupo C conforman su contenido proteico. Esta lipoproteína se formaría ante la necesidad de transportar el exceso de fosfolípidos y colesterol acumulados. La actividad de la enzima LCAT es variable, dependiendo en gran parte del grado de obstrucción, de la injuria hepática, y del aporte de su cofactor Apo A-l. La disminución de la enzima determina que la hipercolesterolemia se produzca a expensas del colesterol libre. En la colestasis, las lipoproteínas presentan alteraciones relacionadas, tal vez, con la deficiencia de LCAT. Las VLDL tienen una composición apoproteica y lipídica alterada. Las HDL se presentan en forma discoidal o naciente y son ricas en colesterol libre y fosfolípidos. Ambas lipoproteínas, al igual que la LPx, tienen movilidad beta en la electroforesis, coincidente con la LDL que, a su vez, es rica en TG. Inqesta de Alcohol Existe una relación inversa entre el consumo moderado de alcohol y la incidencia de enfermedad cardiovascular. El alcohol es oxidado a acetaldehído y por acción de la aldehído deshidrogenasa se forman acetato y NADH. Así, el aumento del poder reductor que se genera, es el responsable de la mayoría de los efectos del etanol sobre el hígado. Los ácidos grasos libres aumentan, ya sea por incremento de su síntesis como por disminución de su catabolismo, conduciendo a un aumento de la síntesis de TG y de VLDL. Para interpretar el efecto del alcohol, se debe tener presente la cantidad y forma de consumo. La ingesta de más de 170 g de alcohol en un período menor a 6 hs, lleva a una

hipertrigliceridemia aguda, por disminución de la LPL. Esta hipertrigliceridemia es más severa si el consumo agudo de alcohol ocurre conjuntamente con una dieta rica en grasas. El alcoholismo crónico moderado, considerado como la ingesta de 15 a 40 g/día durante 2 años, logra mantener un perfil lipoproteico favorable con TG-VLDL normales, LDL normal o disminuida y HDL aumentada. Esto último responde a la inducción hepática de la síntesis de Apo A-I y Apo A-II y por ende de HDL. Cuando la ingesta de alcohol es más severa aumentando a 60-80 g/día durante más de 2 años, incrementa la síntesis y secreción de TG, pero también la actividad de LPL, por lo tanto su nivel puede mantenerse normal. La concentración de HDL y Apo A-I va a depender de la funcionalidad hepática. Cuando comienza el daño hepático, decae la secreción de TG-VLDL y se instala el hígado graso, que puede conducir a la hepatitis alcohólica, y/o a la cirrosis. Este cuadro se acompaña de una frecuente malnutrición del individuo alcohólico, disminuyendo aún más el aporte proteico necesario para la funcionalidad hepática. El consumo moderado de alcohol protege de la enfermedad cardiovascular no sólo por el aumento de Apo A-I y de HDL sino también, por tener un efecto antiagregante plaquetario y de vasodilatación, así como la presencia de antioxidantes adjudicados a componentes noalcohólicos contenidos en vinos, cervezas y licores que poseen polifenoles y flavonoides. Hormonas sexuales Es bien conocida la menor incidencia de enfermedad cardiovascular en la mujer premenopáusica con respecto al hombre. Las mujeres presentan niveles más bajos de LDL y más elevados de HDL que los varones. Esto se debe al papel de los estrógenos que estimulan la síntesis de los receptores LDL y de Apo A-I, principal constituyente de HDL. Además los estrógenos inhiben la actividad de la lipasa hepática contribuyendo al aumento de HDL. Como consecuencia de la disminución estrogénica en la menopausia se produce un marcado deterioro del perfil lipoproteico, asociado con un elevado riesgo cardiovascular característico de esta etapa. La dislipemia más frecuentemente observada en la mujer postmenopáusica es la hipercolesterolemia, presentando: aumento de colesterol-total, aumento de c-LDL, c-IDL y aumento de Apo B-100, sin grandes variaciones en el c-HDL. La progesterona y los andrógenos tienen un efecto opuesto al de los estrógenos ya que producen disminución de las HDL. Otra situación fisiológica donde se producen alteraciones hormonales es durante el embarazo. El marcado aumento estrogénico característico del tercer trimestre conduce a un aumento en la síntesis de TG que lleva a una mayor secreción de VLDL. Por lo tanto, es frecuente observar hipertrigliceridemia en este trimestre, que no es considerada de riesgo, salvo que la mujer embarazada presente antecedentes de dislipemia o diabetes, que agraven el cuadro. En estos casos la hipertrigliceridemia debe ser controlada cuidadosamente para prevenir el desarrollo de una pancreatitis aguda. En la mayoría de las mujeres, el colesterol y

los TG se mantienen elevados hasta la cuarta semana del postparto y el descenso posterior de los niveles lipídicos es más marcado en las mujeres que amamantan.

A

B

C

D

Figura 14: Imágenes de algunos signos y síntomas de pacientes con hiperlipoproteinemias. A: Arco corneal (banda clara) en hombre con Hipercolesterolemia familiar homocigota (flechas). B: Múltiples xantomas tendinosos y planos en manos del mismo paciente. C: Xantomatosis eruptiva en un paciente con Hiperquilomicronemia. D: Xantomas tuboeruptivos en codos de un varón con Disbetalipoproteinemia.

Hipolipoproteinemias Las hipolipoproteinemias son mucho menos frecuentes que las hiperlipoproteinemias. Su presencia puede responder a causas primarias o secundarias. Hipolipemias primarias 1. Abetalipoproteinemia: es una enfermedad de transmisión autosómica recesiva de muy baja incidencia que se manifiesta desde la infancia. El defecto radica en una modificación posttraduccional de Apo B-100 que impide su normal incorporación a las lipoproteínas. Se caracteriza por total ausencia de producción de Qm, VLDL, IDL y LDL, con concentraciones plasmáticas de TG y colesterol extremadamente bajas. Se produce acumulación de TG en hígado e intestino. Las manifestaciones clínicas consisten en esteatorrea, mala absorción de vitaminas

liposolubles

y

graves

alteraciones

neurológicas,

oculares,

musculares

y

hematológicas. 2. Hipoalfalipoproteinemia: esta patología es poco frecuente y se han descrito distintas mutaciones que causan hipoalfalipoproteinemia. Entre las más conocidas se encuentran la enfermedad de Tangier, donde se produce un defecto en la síntesis de HDL a partir de una síntesis defectuosa de Apo A-I que es destruida rápidamente de forma tal que la vida media de

la HDL es muy corta. Esta carencia se traduce en una alteración del metabolismo de otras lipoproteínas fundamentalmente los Qm y las VLDL debido a la disponibilidad reducida de Apo C-II. Su riesgo aterogénico no es claro. 3. Deficiencia de LCAT: Otro trastorno relacionado con una disminución de las HDL es la

deficiencia en la lecitina colesterol acil transferasa. Los pacientes tienen TG plasmáticos elevados, el colesterol es normal o está aumentado pero en mayor proporción el colesterol no esterificado. Las VLDL y Qm son muy ricas en colesterol no esterificado y parecen tener monocapas anormales en la superficie. Las LDL poseen TG. Los depósitos de colesterol no esterificado y fosfolípidos en los vasos sanguíneos llevan a la destrucción de las nefronas y a la insuficiencia renal. También se produce anemia, los glóbulos rojos presentan un aumento del colesterol no esterificado y lecitina en sus membranas. Hipolipoproteinemias secundarias Las hipolipemias secundarias se relacionan principalmente con situaciones de alteraciones hepáticas

graves,

neoplasias,

desnutrición,

infecciones

agudas,

anemias

graves,

hipertiroidismo, talasemia mayor, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoidea, etc.

CASOS CLÍNICOS 1- A un hombre de 36 años de edad se le detectó hipercolesterolemia. Sus niveles de colesterol plasmáticos tras un ayuno de 14 horas, determinado en dos ocasiones distintas eran de 330 mg/dl aproximadamente. Fue tratado durante 3 meses con una fórmula dietética exenta de colesterol, pero los niveles de colesterol plasmático en ayunas tan sólo descendieron a 300 mg/dl. Posteriormente fue tratado con colestiramina, una resina que adsorbe sales biliares. Esta resina no es adsorbida y permanece en el intestino, donde va captando sales biliares, que son eliminadas en grandes cantidades por las heces. Este tratamiento farmacológico tuvo éxito y el colesterol plasmático en ayuno disminuyó a valores entre 200-220 mg/dl. a- ¿Por qué se efectuaron las determinaciones en plasma tras un ayuno de 14 horas? b- ¿Cómo es posible que el paciente siga presentando hipercolesterolemia tras seguir una dieta exenta de colesterol? c- ¿Qué relación existe entre las sales biliares y el colesterol? d- ¿Por qué una excreción aumentada de sales biliares conlleva en ciertos casos un descenso en la concentración plasmática de colesterol? e- ¿Por qué el descenso en la concentración plasmática de colesterol beneficiaría a este paciente? f- ¿Qué otros estudios lipídicos podría realizarle a este paciente además del colesterol total? ¿Qué información le brindarían?

2- Un hombre de 75 años de edad, presentaba cefaleas, debilidad muscular y calambres en miembros inferiores. Se le registró hipertensión arterial, moderada (200/100 mm de Hg) y soplos en las arterias carótidas y femorales. Presentaba además deterioro cognitivo, alteraciones mnésicas, fallas en la denominación de objetos e ideas delirantes. Súbitamente sufrió hemiparesia facio-braquio-crural derecha y afasia. Llevado de urgencia a un instituto especializado se le practicó una angiografía de la arteria carótida izquierda que demostró un estrechamiento de la luz arterial. Una resonancia magnética de cerebro demostró un infarto extenso correspondiente al territorio vascular de la arteria silviana izquierda, además de múltiples focos isquémicos e infartos lacunares en ambos hemisferios cerebrales. El nivel de colesterol en ayunas era de 385 mg/dl y la trigliceridemia era de 150 mg/dl. Se le practicó una endarterectomía de urgencia de la arteria carótida izquierda. Fue dado de alta y se le prescribió lovastatin, fármaco que inhibe a la enzima HMGCoA reductasa. a- ¿Cómo esperaría encontrar los valores de c-HDL y c-LDL en este paciente? a-¿Qué relación existe entre la hipercolesterolemia y aterosclerosis? b- Indique como se relaciona el colesterol con las lipoproteínas plasmáticas. c- ¿Qué beneficio puede obtenerse con el uso del lovastatin? ¿Sería útil también en este paciente utilizar una dieta pobre en colesterol? d- ¿Cómo captan LDL las células humanas? e- ¿Cuáles pueden ser las causas de esta dislipoproteinemia?

3- En un exámen de rutina se encontró que un hombre de 36 años presentaba una concentración plasmática de colesterol en ayunas de 250 mg/dl (valor normal < 200 mg/ dl.) y una concentración plasmática de triglicéridos de 500 mg/dl (valor normal