Una respuesta para el paciente y su familia

La secuenciación masiva del exoma: un abordaje global al diagnóstico genético Existen más de 8.000 enfermedades mendelianas. La elevada heterogeneidad genética y/o fenotípica de estos síndromes, dificulta la priorización de los genes a estudiar y obliga a un análisis simultáneo de todas las mutaciones asociados a la enfermedad o discapacidad en un individuo.

En los exones de un individuo, se localizan los cambios del ADN responsables del 85% de las enfermedades genéticas1,2. La información hereditaria de nuestro organismo está contenida en 19.000 genes, que constituyen nuestro genoma. Los exones son las regiones de los genes que contienen la información necesaria

La identificación de los genes causales permite: • Dirigir las pruebas diagnósticas y las medidas terapéuticas. • Establecer un pronóstico. • Dar asesoramiento genético al paciente y sus familiares. • Entender al enfermedad, facilitando el acceso a ayudas públicas o privadas.

para producir las proteínas, elementos fundamentales para que los organismos vivos se desarrollen normalmente. El exoma es el conjunto de todos los exones del genoma.

Aproximación al Diagnóstico Genético de las Enfermedades Mendelianas Evaluación clínica

Historia familiar, antecedentes personales, signos, síntomas y pruebas complementarias.

Sospecha de enfermedad genética caracterizada por: Mutaciones asociadas a un fenotipo inespecífico y/o de alta heterogeneidad genética

Aneuploidías, duplicaciones o deleciones de una región genómica

Cariotipo MLPA

Número limitado de mutaciones recurrentes

aCGH

Sanger

NIMGenetics ofrece tres aproximaciones al análisis de los resultados de secuenciación.

Dirigido

Clínico

Trío

La secuenciación masiva permite el análisis simultáneo de decenas a miles de genes de una manera rápida y económica. La genética médica está evolucionando de los paneles de genes hacia la secuenciación masiva del exoma debido a su alta potencia diagnóstica. El éxito de esta tecnología radica en su flexibilidad y en su capacidad de adaptación a las necesidades del paciente. A partir de la secuenciación del exoma, se pueden seleccionar los genes a analizar (diseños personalizados) y estudiar diferentes fenotipos simultánea o secuencialmente (re-análisis)3-5.

……..a partir de la secuencia de 19.000 genes, un análisis que se adapta al diagnóstico genético de tu paciente.

Algoritmo de análisis Análisis orientado clínicamente Secuenciación y análisis bioinformático

Identificación y anotación de variantes

Filtrado de variantes

Priorización y Categorización

Interpretación Clínica

Validación Sanger de variantes patogénicas

Base de Datos propia >1.000 exomas • Comparación de las variantes identificadas frente a las bases de datos, permitiendo la selección de la información genética relevante.

• Predicción de patogenicidad con algoritmos bioinformáticos. • Revisión de bases de datos de mutaciones y publicaciones científicas. • Categorización de las variantes según los criterios del ACMG*. • Integración de la información clínica. • Determinación de la asociación entre el fenotipo y el genotipo. • Definición del patrón de herencia de la variante.

*American College of Medical Genetics

Informe

• Recomendaciones clínicas en relación al manejo del paciente, pruebas complementarias confirmatorias y estudios de segregación familiar. • Resultados interpretados en el contexto clínico, con información relevante, obtenida en las bases de datos y bibibliografía consultadas. • Re-clasificación de las variantes en función de nuevas evidencias. • Interpretación de variantes siguiendo las recomendaciones del ACMG. • Validación de variantes patogénicas y probablemente patogénicas mediante Sanger. • Incluye información relativa a la calidad de la secuenciación y las coberturas de los genes estudiados. • NIMGenetics indica y realiza los estudios de segregación necesarios para determinar la causalidad de la variante y facilitar el consejo genético.

NIMGenetics dispone de un equipo multidisciplinar con experiencia acreditada • informe clínico de fácil interpretación • asesoramiento genético al especialista

dirigido ¿Qué es? • Exoma: secuenciación simultánea de los 19.000 genes del paciente. • Dirigido: a genes seleccionados por su asociación con el fenotipo del paciente.

Indicaciones Síndromes con una presentación clínica característica y elevada heterogeneidad genética.

Ventajas • Re-análisis de la secuencia ante: 1) aparición de nuevos síntomas, 2) redefinición del fenotipo y 3) inclusión de nuevos genes implicados en la patología de estudio. • En patologías concurrentes o fenotipos solapantes o inespecíficos, se pueden combinar los paneles disponibles. • Diseños personalizados y adaptados a cada paciente. • Ampliación a ExoNIM® Clínico y ExoNIM® Trío sin necesidad de secuenciar de nuevo la muestra del paciente.

Al servicio del diagnóstico genético El exoma es una herramienta dinámica

ExoNIM® Dirigido: trabajamos contigo donde nos necesites

Neurología Pediatría Dermatología Vascular Inmunología Otorrinolaringología Digestivo Hematología Endocrinología Nefrología

Un abordaje multidisciplinar

• Los diseños de ExoNIM® Dirigido son actualizados periódicamente, en base a la literatura reciente. • NIMGenetics ofrece asesoramiento para la elección del diseño de ExoNIM® Dirigido más adecuado para tu paciente.

dirigido Diigestivo, endocrino y nefrología

Hematología

Colestasis intrahepática

VP110

Amiloidosis

VP64

Déficit combinado de Hormonas Hipofisiarias e Hipotiroidismo

VP74

Eritorblastopenia congénita de Blackfan-Diamond

VP43

Diabetes neonatal

VP86

Neutropenia congénita sindrómica y no sindrómica

VP42

Diarrea congénita o crónica de inicio precoz

VP85

Síndrome hemolítico urémico

VP14

Errores del metabolismo con hiperamonemia

VP76

Otorrinolaringológia

Fiebre recurrente

VP80

Discinesia Ciliar Primaria

VP25

Hipercolesterolemia familiar

VP94

Hipoacusias Familiares

VP9

Neurocantocitosis, Enfermedad de Wilson y Enfermendad por depósitos de hierro

VP78

Síndrome del acueducto vestibular dilatado

VP84

VP47

Sordera autosómica recesiva

VP19

Pseudohipoaldosteronismo

VP100

Síndromes polimalformativos con o sin deficit intelectual asociado

Síndrome de Alport

VP109

Artrogriposis

VP56

Síndrome de Bartter y patologías asociadas a trastornos hidroelectrolíticos

VP81

Cardiopatías congénitas

VP102

Trico-Hepato-Entérico

VP18

Craneosinostosis

VP6

Óseo, vascular, dermatológía e inmulogía

Disostosis facial

VP69

Alteraciones genéticas de la aorta (Aneurismas y Disecciones)

VP75

Enfermedad de Hirschsprung

VP51

VP65

Esclerosis Tuberosa

VP8

Conectivopatías

VP103

Fisura palatina y labio leporino

VP93

Cutis laxa

VP99

Malformación de miembros

VP87

Displasias Ectodermicas

VP68

Microcefalia Primaria Hereditaria y Síndrome de Meier-Gorlin

VP41

Displasias Oseas

VP37

Rasopatías

VP12

Hiperlaxitud Articular

VP33

Síndrome de Bardet-Biedl

VP95

VP24

Síndrome de Coffin-Siris

VP59

Osteogénesis Imperfecta

VP66

Síndrome de Cornelia de Lange

VP5

Osteopetrosis

VP107

Síndrome de Donnai-Barrow

VP40

Síndrome de Hiperinmunoglobulinemia E

VP52

Síndrome de Kabuki

VP23

Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria

VP46

Sindrome de Robinow

VP67

Síndrome de Rubinstein-Taybi

VP60

Síndrome de Sotos y síndromes relacionados

VP49

Sobrecrecimiento y macrocefalia

VP96

Pancreatitis Crónica

Síndrome de Coffin-Lowry

Ictiosis congénita

Neurología

dirigido

Polineuropatías hereditarias Charcot-Marie Tooth tipo 2

Miopatías y Enfermedades neuromusculares VP32

Charcot-Marie Tooth y neuropatías hereditarias sensitivo-motoras relacionadas

VP3

Neuropatia Distal Hereditaria

VP11

Alteraciones del movimiento

Canalopatías Neuromusculares

VP21

Distrofía Muscular de Cinturas (LGMD)

VP39

Distrofias musculares

VP61

Distrofinopatías

VP55

Distroglicanopatias

VP71 VP48

Ataxia espinocerebelosa

VP2

Ataxias

VP36

Esclerosis lateral amiotrófica y síndromes incluidos en el Diagnóstico diferencial

Coreoatetosis

VP73

Miastenia congénita

VP70

Distonías

VP57

Miopatia congénita de núcleos centrales

VP31

Hemiplejia alternante de la infancia

VP97

Miopatia por desproporción de fibras y Síndrome de Shprintzen-Goldberg

VP30

Migraña hemipléjica familiar

VP101

Miopatías

VP50

Paraplejia Espástica Hereditaria

VP26

Trastornos Hereditarios del Colágeno VI

VP20

Parkinson

VP58

Demencias

Leucodistrofias

Alzheimer de inicio precoz

VP28

Angioma Cavernoso Familiar

VP35

Demencia Frontotemporal

VP91

Atrofia Muscular Espinal

VP82

Trastornos del neurodesarrollo

Enfermedades peroxisomales y lisosomales

VP63

Autismo

VP83

Enfermedad de Fahr

VP62

Déficit Intelectual

VP7

Enfermedades por trastorno del metabolismo del glucógeno

VP105

Déficit Intelectual Ligado al cromosoma X

VP79

Leucodistrofias

VP27

Síndrome de Angelman y síndromes incluidos en el diagnóstico diferencial

VP98

Lipofuscinosis Cerebral

VP72

Enfermedades Mitocondriales

Síndrome de Aicardi Goutieres

VP1

Alteraciones mitocondriales secundarias a mutaciones del DNA nuclear

Síndrome de Joubert

VP22

Trastornos Congénitos de la Morfogenesis Cerebral

VP17

VP10

clinico ¿Qué es? • Exoma: secuenciación simultánea de los 19.000 genes del paciente. • Clínico: análisis dirigido a más de 5.700 genes OMIM7.

Indicaciones Síndromes difíciles de orientar clínicamente y caracterizados por: • Alta heterogeneidad genética • Alta heterogeneidad fenotípica o fenotipos incompletos • Estudios previos dirigidos al diagnóstico diferencial no concluyentes

Ventajas • Análisis de todos los genes asociados a enfermedades mendelianas. • Posibilidad de ampliación a ExoNIM® Trío. • Minimiza la identificación de hallazgos incidentales o la identificación de variantes en genes sin un fenotipo clínico asociado.

Abriendo las puertas al diagnóstico

trio ¿Qué es? • Exoma: secuenciación simultánea de los 19.000 genes del paciente. • Trío: A través de la información genética de los progenitores, se seleccionan las variantes responsables del fenotipo del paciente, atendiendo tanto a la presentación clínica como al patrón de herencia.

Indicaciones • Síndromes con alta heterogeneidad genética y/o fenotípica. • Diagnóstico diferencial de síndromes que comparten manifestaciones clínicas o de enfermedades raras. • Primera elección en casos de TEA y TND tras array CGH negativo. • Ampliación de ExoNIM Dirigido/Clínico negativo.

Ventajas • Permite identificar nuevos genes no incluidos inicialmente en el diagnóstico diferencial. • Máxima rentabilidad diagnóstica, superior al 40%. • Permite determinar el patrón de herencia de las variantes. • Acelera el proceso diagnóstico y evita pruebas innecesarias.

Un análisis de amplio espectro

Solicitud de ExoNIM® Documentación necesaria: 1. Formulario de petición*.

(*): Disponibles en nuestra web o bajo petición a nuestros delegados.

2. Consentimiento informado*. 3. Informe médico del paciente. Condiciones y envío de muestra Sangre periférica: 3-5 ml de EDTA. Para otras muestras, consulte con la Dirección Técnica. NIMGenetics dispone de centro de extracción concertados en toda España (consulte al delegado o en la central).

Bibliografía: 1. Choi M et al. (2009). Proc Natl Acad Sci U S A 106(45):19096-101. 2. Pussegoda KA (2010). Clin Genet 78(1):32-33. 3. Lee H et al. (2014). JAMA 312(18): 1880–87. 4. Van Nimwegen KJ et al. (2015). Eur J Paediatr Neurol 19(2):233-39. 5. Monroe GR et al. (2016). Genet Med [Epub ahead of print]. 6. Richards S et al. (2015). Genet Med 17(5):405-24. 7. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) http://www.omim.org.

Por qué NIMGenetics • La calidad de ExoNIM® está certificada (Thermo® Certified Service Provider). • Informes de NIMGenetcs calificados como excelentes por líderes de opinión en Neurología, Genética Clínica y otras especialidades. • Compañía liderada por un equipo multidisciplinar altamente cualificado, que sirve de apoyo al especialista, ofreciéndole asesoramiento pre y pots-test. • Miembros acreditados por la Asociación Española de Genética Humana (AEGH) y participación activa en la European Molecular Quality Network (EMQN). • Soluciones integrales. NIMGenetcs dispone de una amplia cartera de pruebas de genética molecular para cubrir las necesidades de cada paciente.

MADRID Parque Científico de Madrid Faraday, 7 (Campus de Cantoblanco) 28049 Madrid Tel.+34 91 804 77 60 M. +34 672 060 393 BRASIL Rua Elvira Ferraz, nº250, Cj. 211. Itaim - São Paulo, SP. CEP: 04552-040 Tel. +55 11 3044 1813

NIMGenetics es un centro de Diagnóstico Genético autorizado por la Consejería de Sanidad y Consumo de la Comunidad de Madrid, inscrito en el Registro correspondiente con el Nº CS 10673 CAT-03; Rev 01; 18/05/2016

MÉXICO Guanajuato 92, Of. 601, Col. Roma Norte 06700 Ciudad de México Tel. +52 55 68232076 www.nimgenetics.com