UNIDAD 2 Farmacovigilancia Objetivos y Evaluación Inicial Principios básicos de farmacovigilancia Sistemas de farmacovigilancia Ejercicio 1 Notificaciones de reacciones adversas a medicamentos (RAM) Práctica Eficacia de los programas de farmacovigilancia - Conclusiones Ejercicio 2 Referencias Bibliográficas Notas para recordar Información Complementaria: Palabras clave Listado de Efectores Periféricos Clave para la Autoevaluación

OBJETIVOS DE LA UNIDAD 2 Se espera que al finalizar esta unidad, los participantes hayan adquirido los conocimientos y habilidades suficientes para ser capaces de: ❖ Explicar los principios básicos de la farmacovigilancia. ❖ Conocer el funcionamiento de los sistemas de farmacovigilancia. ❖ Valorar la importancia de las reacciones adversas producidas por medicamentos u otras sustancias con actividad farmacológica. ❖ Evaluar la seguridad de medicamentos u otras sustancias en la atención de pacientes en los centros de salud. ❖ Notificar a los efectores periféricos de cada Región o al Sistema Nacional de Farmacovigilancia de la ANMAT las sospechas de reacciones adversas.

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FARMACOVIGILANCIA / EVALUACIÓN INICIAL

CAPITULO 1

El propósito de esta evaluación inicial es que Ud. analice acciones vinculadas a la farmacovigilancia que tienen lugar en su práctica profesional diaria y que advierta así lo que ya sabe sobre este tema.

Lea cada pregunta y responda libremente. Escriba sus respuestas... y también sus dudas. Después de trabajar con la Unidad vuelva a esta página, revise sus respuestas y verifique si amplió o modificó sus conocimientos previos. ¡¡¡Manos a la obra!!!! 1. ¿Ud. ha observado efectos adversos de la medicación en sus pacientes? Describa algún caso reciente. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. ................................................................................................................................................. 2. ¿Alguna vez hizo una notificación de efectos adversos? ¿Por qué? ¿Cómo lo hizo? .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. ................................................................................................................................................ 3. ¿Cuáles cree que son los obstáculos para hacer notificaciones de reacciones adversas? .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. 71

4. ¿Cuál es el alcance o impacto de estas notificaciones? .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. 5. Analice el siguiente caso: Suponiendo que un médico está atendiendo el consultorio de una sala de atención primaria de la salud y lo consulta una paciente de 27 años, con turgencia mamaria, mastodinia, galactorrea, disminución de la libido y en la anamnesis refiere que tiene problemas laborales, la comida le “cae mal” y desde hace 3 semanas toma un comprimido después del almuerzo y otro después de la cena, que contiene cloracepato dipotásico 5 mg + sulpirida 50 mg (Vegestabil). a) ¿Cree Ud. que se trata de un caso para hacer una notificación de reacción adversa a un medicamento?¿Por qué? .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. b) ¿Cree Ud. que se trata de una “patología farmacológica”? Fundamente. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. .................................................................................................................................................. ..................................................................................................................................................

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PRINCIPIOS BÁSICOS DE FARMACOVIGILANCIA

CAPITULO 1 UNIDAD 2

La Farmacovigilancia consiste en un conjunto de actividades dedicadas a: - Detección de sospechas de efectos adversos de los medicamentos, - Evaluación de estos efectos adversos, - Conocimiento del impacto del riesgo en la población, y - Toma de decisiones para evitar o minimizar el daño que puedan causar a los pacientes. Todos los agentes implicados en la utilización de medicamentos (autoridades de salud, laboratorios farmacéuticos, médicos, farmacéuticos, odontólogos, enfermeros, kinesiólogos, bioquímicos y pacientes o sus cuidadores) tienen la responsabilidad de compartir información para poder utilizar los medicamentos de manera óptima y poder identificar lo más pronto posible las reacciones adversas graves o desconocidas en el momento de su autorización, lo cual permitirá poder prevenirlas o reducir su frecuencia y su gravedad. El objetivo más importante de la farmacovigilancia es la identificación de efectos indeseados no descriptos. La observación clínica y la notificación de casos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM), así como la reunión de una serie de pacientes que presentan una enfermedad y una exposición a un medicamento en común, suelen ser los métodos más rápidos y eficaces para generar “alertas” o hipótesis de causalidad o “señales” y diseñar estudios específicos que permitan conocer el perfil de seguridad del medicamento cuando es utilizado por la población. Los medicamentos se diseñan con el objetivo de producir beneficios para la salud. Paradójicamente, en contraposición con su eficacia, son capaces de producir efectos indeseados o reacciones adversas. Las reacciones adversas a medicamentos pueden ser síntomas o signos clínicos comunes con otras patologías, imitando enfermedades, de ahí la importancia de conocer la llamada “patología farmacológica” y también de incluir a los medicamentos en el diagnóstico diferencial de las diferentes situaciones de salud. Antes de que aparezca un medicamento en el mercado de nuestro país debe ser autorizado obligatoriamente por la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) del Ministerio de Salud de la Nación. Previamente al proceso de autorización a través de Ensayos Clínicos se estudian sus efectos, tanto los beneficiosos como los posibles efectos adversos que pueda producir. Sin embargo, los ensayos clínicos tienen ciertas limitaciones, ya que se llevan a cabo en un número escaso de pacientes (menos de 10000) durante un período de tiempo limitado y con una población seleccionada, de mane73

ra que algunos efectos adversos como, por ejemplo, los que son poco frecuentes, o los que aparecen después de su uso continuado o en forma conjunta con otros medicamentos, no se detectan durante estos estudios. Un efecto adverso a un medicamento es una reacción nociva y no intencionada que se produce cuando se administra un medicamento a las dosis utilizadas normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico, el tratamiento de enfermedades o para la modificación de una función fisiológica1.

Un evento adverso se diferencia de una reacción adversa en que no presupone causalidad. Los eventos adversos son sospechas de reacciones adversas a medicamentos. Los datos de las comunicaciones de “eventos” adversos producidos por medicamentos deben ser analizados para ser propuestos como reacciones adversas mediante la clínica y diagnóstico de las reacciones adversas. La misma se realiza generalmente en los centros especializados en farmacovigilancia.

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SISTEMAS DE FARMACOVIGILANCIA Muchos países poseen Sistemas de Farmacovigilancia destinados a recoger, analizar y distribuir información acerca de las reacciones adversas, recomendando las medidas que deben adoptarse2-5. Desde el año 1968 la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso la creación de un centro de Farmacovigilancia Internacional que actualmente está localizado en Uppsala, Suecia, en el que participan en la actualidad más de 79 países. En América Latina la Farmacovigilancia es de reciente evolución. Se fueron incorporando a partir de la década de los noventa los siguientes países: 1991 - Costa Rica 1994 - Argentina y Cuba 1995 - Venezuela 1996 - Chile 1999 - México 2001 - Brasil y Uruguay 2002 - Guatemala y Perú 2004 - Colombia La Argentina fue el primer país de América del Sur en incorporarse al Sistema Internacional de Farmacovigilancia. Las características alimentarias, geográficas, etnofarmacológicas y de utilización de medicamentos y de efectos adversos entre culturas diferentes pueden también variar. Sin embargo, aún hoy, los profesionales de la salud de América Latina tienen información sobre reacciones adversas a medicamentos que no proviene de sus propios países. FARMACOVIGILANCIA EN ARGENTINA A mediados del año 1993 se organizó en Argentina la ANMAT y a fines del año 1994 se puso en marcha el Sistema Nacional de Farmacovigilancia (SNF). El SNF argentino funciona en forma descentralizada en España, Francia, Canadá, Suiza y Tailandia. El SNF coordina las actividades de 61 efectores periféricos distribuidos en 16 provincias: Buenos Aires, Córdoba, Corrientes, Chaco, Entre Ríos, La Pampa, La Rioja, Mendoza, Misiones, Río Negro, Salta, San Juan, San Luis, Santa Fe, Santiago del Estero, Tucumán.

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Estos centros de farmacovigilancia funcionan en hospitales públicos o privados, universidades, sociedades científicas o colegios, instituciones de seguro social y Ministerios de Salud. Los profesionales responsables de su funcionamiento son médicos, farmacéuticos, odontólogos y bioquímicos. Cada centro o efector periférico es responsable de recolectar las reacciones adversas producidas por medicamentos. Las notificaciones de cada centro son enviadas al SNF y éste es responsable de enviarlas al centro internacional de monitorización de fármacos de la OMS6.

En la sección de Información Complementaria encontrará un listado de Efectores Periféricos con sus direcciones a los que puede hacer llegar los casos de reacciones adversas que ud. advierta.

El Departamento de Farmacovigilancia también recibe las notificaciones de sospechas de efectos adversos enviadas por los Laboratorios de Especialidades Medicinales. Por disposiciones ANMAT se ha estipulado que deben informar en el término de diez días, en caso de aparición de efectos graves y/o inesperados, y en informes periódicos de todos los efectos adversos de los medicamentos que cada laboratorio comercializa. Es decir que, a partir de la notificación de los profesionales sanitarios tanto de efectores periféricos como de la industria farmacéutica, se recopila una serie de información sobre reacciones adversas que, aunque sólo sean sospechas de la posible asociación con el medicamento utilizado, sirven para generar señales de posibles nuevos riesgos. A veces esta información es suficiente para la adopción de medidas reguladoras que pueden consistir en la modificación de las condiciones de uso autorizadas, la incorporación en el prospecto de una nueva contraindicación del producto o una nueva información sobre reacciones adversas, o bien la suspensión de su comercialización. Cabe destacar que así como se reciben notificaciones de efectos adversos a los distintos productos farmacéuticos, también dentro de los mismos se consideran las fallas terapéuticas y los desvíos de calidad. En este sentido es fundamental una notificación completa y el envío de la muestra para poder ser analizada y tener así la documentación más certera posible de lo ocurrido. En general los estudios son realizados por el Instituto Nacional de Medicamentos (INAME) y su objetivo es comprobar si los productos enviados cumplen con los datos que figuran en la Farmacopea. 76

Aunque en los últimos 40 años las condiciones para el registro de medicamentos se hicieron más estrictas, la preocupación por los efectos indeseados sigue vigente y existen ejemplos muy cercanos de retiradas de medicamentos del mercado por dicho motivo7-19: Medicamento

Motivo de retirada del mercado

Antiinflamatorios no esteroides como feprazona, glafenina, bromfenac, zomepirac

Reacciones dermatológicas y hepatopatías severas

Terfenadina, astemizol, grepafloxacina, la cisaprida

Arritmias ventriculares graves

Cerivastatina

Rabdomiolisis

Rapacurio

Broncoespasmo

Fenfluramin, Dexfenfluramina

Valvulopatías cardíacas

Troglitazona

Hepatotoxicidad

Gangliósidos

Polineuropatía motora aguda

Mibefradil

Elevada tasa de interacciones potencialmente peligrosas

Rofecoxib, Valdecoxib, Parecoxib

Toxicidad cardiovascular, con riesgo aumentado de padecer infarto de miocardio

Melagatran, Ximelagatran

Toxicidad hepática severa

Los problemas de seguridad no pueden ser totalmente evitados. Las reacciones adversas graves generalmente emergen después que el fármaco es aprobado y utilizado en la práctica clínica. La seguridad de los medicamentos no se conoce con certeza hasta después de varios años de su comercialización20.

Antes de que se organizaran los sistemas de farmacovigilancia, las mayores catástrofes se enfocaban en el problema de la toxicidad de los medicamentos, es por ello que pasaron 90 años para sospechar de la nefropatía por fenacetina, 47 años de la agranulocitosis por amidopirina, 20 años para descubrir los trastornos óseos por tetraciclina y 39 años para sospechar la relación entre hemorragia digestiva y ácido acetil salicílico (AAS). El desastre terapéutico, con la producción de una epidemia de focomelia entre los hijos de madres que habían tomado talidomida durante el embarazo, dio una nueva percepción de los riesgos de los medicamentos y motivó la modificación de legislaciones en los diferentes países y la formación de Comités de Seguridad de Medicamentos. La OMS creó al mismo tiempo un Centro Internacional de Monitoreo de Medicamentos, tratando de centralizar la información sobre la seguridad de los mismos21. En el mercado farmacológico mundial existen medicamentos de valor terapéutico potencial relativo dudoso-nulo o inaceptable, de acuerdo a la clasificación cualitativa de los medica77

mentos tomada de Laporte y cols. Estos son comercializados como “sintomáticos” o en forma de combinaciones a dosis fijas irracionales para afecciones respiratorias o digestivas, antiinflamatorios con miorrelajantes, antiinfecciosos con expectorantes, psicofármacos con antieméticos, antitusivos-expectorantes-antihistaminicos. Estos fármacos han producido en nuestro país casos de convulsiones tónico clónicas, distimia, excitación, insomnio, hipersomnia, hipotermia, alucinaciones, trastornos cardiovasculares, hepatotoxicidad, hemorragia digestiva, urticaria, edema angioneurótico y shock anafiláctico fatal. Los alertas surgieron a través de notificaciones de farmacovigilancia2,21-28. En el año 2002 la OMS ha redefinido a la Farmacovigilancia como la ciencia y las actividades relacionadas con la detección, evaluación, conocimiento y prevención de reacciones adversas y otros posibles problemas relacionados con los medicamentos29, extendiendo las incumbencias de la Farmacovigilancia a las hierbas, las medicinas tradicionales y complementarias, los productos hemoderivados y biológicos, las vacunas y los dispositivos médicos. También se consideran de relevancia los medicamentos sub-estándar, los errores médicos, la falta de eficacia y el uso de medicamentos para indicaciones no aprobadas con inadecuadas bases científicas. Asimismo, es incumbencia de la farmacovigilancia las notificaciones de casos agudos o crónicos de intoxicaciones. Finalmente promueve la detección de mortalidad relacionada con medicamentos, el abuso y uso indebido de medicamentos, las interacciones medicamentosas con sustancias químicas, alimentos u otros medicamentos.

Para asegurar el aprendizaje de los conceptos clave le proponemos el siguiente ejercicio.

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EJERCICIO N 0 1 A. Lea cada uno de los enunciados y marque V si considera que es verdadero y F si es falso. 1. La Farmacovigilancia consiste en un conjunto de actividades dedicadas a: 1.1. detectar sospechas de efectos adversos de los medicamentos 1.2. evaluar los efectos adversos de los medicamentos 1.3. conocer el impacto del riesgo de efectos adversos de los medicamentos en la población 1.4. tomar decisiones para minimizar el daño que los efectos adversos de los medicamentos pueden causar a los pacientes

V

F no sé

1.1 1.2 1.3 1.4

2. El objetivo más importante de la farmacovigilancia es: 2.1. la observación clínica y la identificación de un evento adverso a medicamentos 2.2. la identificación de efectos indeseados no descriptos 2.3. el diseño de estudios específicos que permitan conocer el perfil de seguridad de los medicamentos 2.4. la generación de programas de prevención de enfermedades prevalentes 3. Las reacciones adversas a medicamentos pueden ser síntomas o signos clínicos comunes con otras patologías

B. Explique con sus propias palabras cuál es la diferencia entre una reacción adversa a un medicamento y un evento adverso a un medicamento. ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... 79

2.1 2.2 2.3 2.4

3

C. Explique en un gráfico el funcionamiento del Sistema Nacional de Farmacovigilancia.

D. Establezca la correspondencia entre los medicamentos que figuran en la columna de la izquierda con los motivos de retirada del mercado que figuran en la columna de la derecha. Coloque en la línea de puntos, debajo de cada medicamento, las letras que correspondan. Cada letra puede ser usada una, varias o ninguna vez. 1. Antiinflamatorios no esteroides ……………………. 2. Rapacurio … …………………. 3. Ximelagatran … …………………. 4. Mibefradil … …………………. 5. Troglitazona … …………………. 6. Terfenadina … …………………. 7. Gangliósidos … …………………. 8. Cerivastatina … …………………. 9. Dexfenfluramina … …………………. 10. Parecoxib … …………………. 80

a) Valvulopatías cardíacas b) Polineuropatía motora aguda c) Broncoespasmo d) Arritmias ventriculares graves e) Elevada tasa de interacciones potencialmente peligrosas f) Toxicidad cardiovascular g) Trastornos óseos h) Rabdomiolisis i) Nefropatía j) Hepatotoxicidad k) Reacciones dermatológicas y hepatopatías severas

E. Explique con sus propias palabras en qué consistió y qué implicancias trajo aparejadas la redefinición de la Farmacovigilancia que realizó la OMS en el año 2002. ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... Compare sus respuestas con las que figuran en la sección Clave para la Autoevaluación. Recuerde que en caso de dudas o falta de información puede consultar a sus docentes a través del sistema de tutorías.

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NOTIFICACIONES DE REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS (RAM) Las notificaciones de reacciones adversas son el núcleo fundamental de trabajo del Sistema Nacional de Farmacovigilancia que funciona en la ANMAT. Tiene como objetivo recoger, evaluar y registrar las sospechas de reacciones adversas a los medicamentos notificadas por los profesionales sanitarios y tratar de identificar de forma precoz los posibles riesgos asociados al uso de medicamentos. Las notificaciones espontáneas constituyen el método más frecuente de estudio de eventos adversos aunque existen otros métodos de farmacovigilancia proactiva. Las notificaciones se realizan en un formulario especial llamado Ficha Amarilla o Tarjeta Amarilla de Farmacovigilancia. Este proceso se lleva a cabo de manera tal que siempre quede garantizada la confidencialidad de los datos, tanto del paciente como del notificador. La tarjeta amarilla incluye la información requerida por el Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS. Consta básicamente de datos demográficos del paciente (edad, sexo, peso, altura); datos de la reacción adversa (descripción, duración, demanda asistencial y desenlace); datos de los fármacos utilizados (dosis diaria, vía de administración, fecha de comienzo y final del tratamiento, fin terapéutico de la prescripción) y exploraciones complementarias. Las notificaciones de reacciones adversas siempre se basan en sospechas, ya que se deben analizar los factores de imputabilidad antes de conferir un cierto grado de probabilidad a la relación entre la toma de un medicamento y la aparición de un acontecimiento clínico en un paciente.

La información vertida en la base de datos de la ANMAT se evalúa periódicamente para identificar de forma precoz los posibles problemas de seguridad derivados del uso de medicamentos. Este proceso se conoce como Generación de Señales. A partir de esta información se toman decisiones que pueden ir desde la modificación de las condiciones de uso del medicamento hasta su retirada del mercado. Sin percibirlo, un médico de atención primaria atiende “patologías farmacológicas” a diario y puede detectar y notificar reacciones adversas a medicamentos (RAM).

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PRÁCTICA ¿Considera ud. que en las siguientes situaciones se ha producido una reacción adversa a medicamento? 1. A la media mañana atiende a una paciente de 40 años, que está muy nerviosa, le molestan los ruidos y la luz, no puede comer, refiere haber suspendido unos comprimidos que consumía hace varios meses, los mismos contenían 0,5 mg. de alprazolam. 2. Luego atiende a un joven de 28 años con hipo intenso de dos días de evolución que no lo deja dormir; el mismo recibió 48 horas antes una inyección intramuscular de betametasona, luego de la extracción de un tercer molar retenido.

Lleve sus notas al Encuentro Presencial.

3. A las 12,30 atiende a una niña de 3 años con rash cutáneo que afecta el tronco y las extremidades, prurito intenso, con lesiones por escoriación y que hace dos días está tomando 750 mg/día de amoxicilina por padecer una amigdalitis.

Procedimiento de notificación Todos los profesionales sanitarios que en su ejercicio profesional sospechen que se ha producido una reacción adversa a un medicamento en un paciente pueden realizar notificaciones. También se aceptan las notificaciones hechas directamente por los pacientes, aunque la mayoría de las veces se hace necesario hacer una interpretación clínica de los sucesos. Con la Tarjeta Amarilla de Farmacovigilancia pueden notificarse las sospechas de RAM en pocos minutos. Asimismo, se puede informar por teléfono, correo electrónico o a un efector de farmacovigilancia.

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Instrucciones para el llenado de la ficha de Farmacovigilancia (ver CD adjunto) PRÁCTICA - 1. Lea el siguiente caso y vea cómo se registraron los datos en la Ficha de

Farmacovigilancia. Extraiga sus propias conclusiones. Ejemplo: Paciente de 24 años, sexo femenino, con diagnóstico de sindrome gripal con intensa rinorrea, medicado con difenhidramina 50 mg/ 4 veces al día, por vía oral durante dos días, presenta a la consulta: taquicardia, disnea, obnubilación, náuseas, excitación.

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2. Analice los siguientes problemas y complete una Ficha Amarilla de Farmacovigilancia para la notificación de reacciones adversas a los medicamentos para cada uno de ellos. Tenga en cuenta los ejemplos planteados y las instrucciones presentadas anteriormente. Problema 1 Paciente de 3 años, sexo femenino, con diagnóstico de amigdalitis pultácea, es medicada con amoxicilina 750 mg/dia, por vía oral, durante siete días. Al segundo día de tratamiento comienza con rash cutáneo que afecta el tronco y las extremidades, prurito intenso, con lesiones por escoriación. La madre suspende el tratamiento ante la aparición de estos síntomas y consulta nuevamente al pediatra. Luego de 24 horas de la suspensión del antibiótico, comenzó a desaparecer el prurito.

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Problema 2 Paciente de 50 años, sexo masculino, con diagnóstico de cardiopatía isquémica, medicado con atenolol 50 mg / día por vía oral, presenta luego de dos meses de tratamiento temblor en los miembros superiores e impotencia sexual. Problema 3 Paciente de 43 años, sexo femenino, con infección periodontal, medicada con cefalexina 500 mg/ 3 veces por día, por vía oral, luego de la primera dosis presenta: urticaria, hipotensión severa (60/10), vómitos, taquicardia, shock anafiláctico. Problema 4 Paciente de 27 años, sexo femenino, con trastornos de ansiedad, es medicada con Sulpirida 50 mg + Cloracepato dipotásico 5 mg, un comprimido después del almuerzo y otro después de la cena. A las tres semanas presenta turgencia mamaria, mastodinia, galactorrea, disminución de la libido, aumento de peso, dispareunia.

Lleve las fichas completas al encuentro presencial para poder discutirlas con sus colegas y docentes.

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EFICACIA DE LOS PROGRAMAS DE FARMACOVIGILANCIA Para que los programas de farmacovigilancia sean eficaces se precisa de la notificación de todos los profesionales sanitarios, sin excepción, de los efectos adversos que detecten. Es muy importante que se sepa que el fin perseguido es conocer más sobre las drogas utilizadas y así tener una mayor seguridad en el uso de los medicamentos. Todo esto a través de una detección rápida de RAM graves, atendiendo de forma especial a medicamentos de reciente aparición, determinando la frecuencia de aparición de RAM, los factores predisponentes, la relación de causalidad, las interacciones medicamentosas, estudiando los grupos de población especiales (niños, embarazadas, hepatópatas, insuficientes renales, pacientes con SIDA), desarrollando programas de formación e información para el personal sanitario. Aunque existen diversos métodos en farmacovigilancia como los estudios epidemiológicos de casos y controles, los estudios de cohortes, la farmacovigilancia intensiva, la monitorización de eventos relacionados con la prescripción (PEM), el sistema de notificaciones espontáneas es el que utilizan los centros de farmacovigilancia participantes del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS21. Para poder detectar los efectos adversos que no fueron hallados en los estudios precomercialización es fundamental la vigilancia de un medicamento cuando se utiliza en la población general y en las condiciones de la práctica clínica habitual, donde generalmente el paciente tiene dos o tres alteraciones de salud o toma más de un medicamento. La notificación espontánea La Farmacovigilancia basada en la notificación espontánea no interfiere con los hábitos de prescripción, no es necesario definir previamente la población controlada, ni el tipo de efectos adversos a detectar. Detecta reacciones adversas de baja frecuencia que no habían sido observadas en ensayos clínicos o factores de riesgo asociados a interacciones medicamentosas adversas. Esta forma de notificación permite que se desarrollen otros métodos de Farmacovigilancia, como por ejemplo el de Farmacovigilancia Intensiva, o estudios de casos y controles o de Cohorte, con el objeto de comprobar hipótesis generadas en los estudios de Farmacovigilancia espontánea. La notificación voluntaria en farmacovigilancia consiste básicamente en la identificación, tratamiento y notificación de las reacciones adversas de los medicamentos, cuando son usados por la población en condiciones naturales22,24.

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La notificación de casos clínicos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos, así como la cuantificación de series de pacientes que presentan una patología y una exposición farmacológica previa común (patología farmacológica) son los medios más rápidos para generar hipótesis de relaciones causales entre la administración de un fármaco y la aparición de un determinado efecto adverso. Muchas de estas hipótesis son suficientemente graves o frecuentes en la población, permitiendo el diseño de otro tipo de estudios como son los estudios de casos y controles o los estudios de cohorte22,24,27,30. La notificación de reacciones adversas y su análisis estadístico permanente permite generar señales de alerta sobre el comportamiento de los medicamentos en la población de una determinada región o país22,23,26,31. La Notificación Voluntaria presenta las siguientes ventajas y desventajas: Ventajas -Método sencillo -Bajo costo -Abarca a toda la población -Rapidez en la detección -Abarca a todos los medicamentos desde su comercialización -No interfiere con los hábitos de prescripción -Permite detectar RAM poco frecuentes

Inconvenientes -Infranotificación -Miedo a juicios -Culpabilidad -Ambición de recogida y publicación de casos -Ignorancia de requerimientos para notificar -Letargo, falta de interés y tiempo -No permite cuantificar incidencias -Tasa de notificación inconstante -Difícil detección de RAM en el uso crónico de medicamentos -Sesgo de selección

Las reacciones adversas a fármacos producen a menudo signos y síntomas que pueden ser difíciles de distinguir de las afecciones naturales, por lo que los prescriptores no deben descartar las sospechas de que el fármaco pueda haber causado la patología del paciente.

La notificación espontánea permite recopilar información con relación al número de casos notificados, pero no provee información con relación al número de prescripciones de los diferentes medicamentos. Puede detectar factores de riesgo asociados a interacciones medicamentosas. No invalida que se desarrollen otras formas de farmacovigilancia, sino que induce la necesidad de realizar estudios más definidos. 87

Se deben notificar aquellos efectos graves y fundamentalmente los que no figuran en el prospecto de los productos, aunque los especialistas en este tema sostienen que debe notificarse todo lo que para el notificador sea un problema. También sería importante tener datos de nuestro país en cuanto a reacciones adversas en general. Esto se logra notificando todo efecto adverso.

CONCLUSIONES Las reacciones adversas a medicamentos: -Afectan la calidad de vida de los pacientes. -Pueden generar pérdida de confianza en el prescriptor. -Aumentan los costos de la asistencia. -Implican un cambio en el tratamiento. Además, imitan enfermedades, lo cual dificulta aún más su detección. Por otro lado, existen factores de riesgo: -El medicamento en sí. -La edad. -Sexo. -Patologías: hepáticas, renales, tiroides, inmunológicas. Diferentes factores confluyen para generar esta situación: -La innumerable cantidad de fármacos que aparecieron en los últimos años. -La información sesgada. -La falta de un análisis crítico de la información necesaria para una correcta selección de los medicamentos. Cuando se producen reacciones adversas predecibles y evitables, se pueden desarrollar acciones preventivas, de seguridad en el manejo de los fármacos para un uso racional de los mismos y de este modo generar una respuesta efectiva para la terapéutica de un paciente concreto afectado por una reacción adversa a medicamentos.

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Las RAM poco conocidas, desconocidas, de baja frecuencia o graves se manifiestan cuando los medicamentos son utilizados por las poblaciones o en situaciones de la práctica clínica habitual. Ante nuevas reacciones adversas a los medicamentos se pueden tomar medidas de alerta nacional o internacional. Cuando la terapéutica sea desfavorable o peligrosa para los pacientes, se pueden realizar pedidos a los entes reguladores de medidas restrictivas o el retiro de algunos fármacos de valor intrínseco inaceptable. Los estudios de farmacovigilancia y los riesgos asociados al uso de medicamentos u otras sustancias con actividades farmacológicas son una herramienta idónea que podría contribuir al control y regulación de los medicamentos comercializados y permiten generar conocimientos y realizar medidas preventivas y de mayor seguridad en el manejo de los fármacos. De esta manera se ven favorecidos no sólo los sectores relacionados con la prescripción sino también los consumidores, es decir, los pacientes y en general todas las ramas de las ciencias biológicas que utilizan fármacos. Lo más relevante es tomar conocimiento de un problema de alcance nacional relacionado con los fármacos e inducir un uso más racional, científico y seguro de los mismos, en beneficio de la comunidad. En la actualidad existen más de 16.000 reportes de Farmacovigilancia en el SNF de la ANMAT que centraliza el registro de todo el país, lo cual significa una tasa muy baja de notificación en más de diez años de funcionamiento del sistema. Sin embargo, el análisis de las notificaciones voluntarias ha permitido la identificación y valoración de los efectos adversos del uso agudo o crónico de los medicamentos en algunas regiones de Argentina. La generación de "señales de alerta" ha permitido dirigir las actuaciones a los problemas identificados y a difundir los hallazgos a nivel regional, nacional e internacional. El hallazgo de un efecto adverso no descrito previamente como, por ejemplo, el “terror nocturno” ha permitido que el SNF lo incluya como efecto adverso en los prospectos de los productos que contengan oxibutinina en Argentina32. Las notificaciones de pérdida de control de la presión arterial en pacientes hipertensos tratados cuando se administra además orlistat, sugirieron una interacción farmacocinética entre orlistat y los agentes antihipertensivos y han mostrado, una vez más, que la práctica clínica habitual suele ser diferente a las condiciones contro89

ladas de los ensayos clínicos33. A través de notificaciones voluntarias de farmacovigilancia se recibió a fines del año 2001 un elevado número de notificaciones de casos de abstinencia a benzodiacepinas, que reflejaban el abandono brusco de un uso crónico e indebido de estos fármacos, motivado por los profundos problemas socioeconómicos de la Argentina que dificultaron el acceso a los medicamentos34. La notificación voluntaria en Argentina se comporta como una herramienta idónea. Ha permitido contribuir a actualizar fichas técnicas de medicamentos en cuanto a efectos nuevos, precauciones o interacciones, a generar “señales” de efectos adversos, a detectar efectos indeseados causados por medicamentos utilizados en personas sanas o con trastornos menores, a detectar el uso indebido de medicamentos y a intercambiar información con organismos internacionales. Aunque se han hecho progresos en la notificación voluntaria y su análisis, aún hoy en la Argentina existe una brecha entre la práctica de la farmacovigilancia, el desarrollo del conocimiento y el beneficio de los pacientes. Hasta la fecha no existen mecanismos que sustituyan la notificación espontánea para generar señales tempranas con respecto a efectos indeseables de los medicamentos. La experiencia acumulada hasta el momento en Argentina suscita gran interés. A pesar de la escasa tradición de la notificación voluntaria, las cifras indican que el sistema funciona positivamente.

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EJERCICIO N 0 2 A. Lea cada uno de los enunciados y marque V si considera que es verdadero y F si es falso. 1. Los centros de farmacovigilancia participantes del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS utilizan como método:

V

F no sé

1.1. estudios epidemiológicos de casos y controles. 1.2. estudios de cohortes. 1.3. farmacovigilancia intensiva. 1.4. sistema de notificaciones espontáneas.

1.1 1.2 1.3 1.4

2. Para que los programas de farmacovigilancia sean eficaces se precisa de la notificación de todos los profesionales sanitarios.

2

3. Para poder detectar los efectos adversos que no fueron hallados en los estudios precomercialización es fundamental la vigilancia de un medicamento antes de su utilización en la población general.

3

4. La notificación espontánea: 4.1. permite recopilar información con relación al número de casos notificados. 4.2. provee información con relación al número de prescripciones de los diferentes medicamentos. 4.3. puede detectar factores de riesgo asociados a interacciones medicamentosas. 4.4. induce la necesidad de realizar estudios más definidos. 5. Las reacciones adversas a medicamentos: 5.1. afectan la calidad de vida de los pacientes. 5.2. pueden generar pérdida de confianza en el prescriptor. 5.3. disminuyen los costos de la asistencia. 5.4. implican un cambio en el tratamiento.

4.1 4.2 4.3 4.4

5.1 5.2 5.3 5.4

91

B. Enumere factores de riesgo asociados con reacciones adversas a los medicamentos. ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... ....................................................................................................................... .......................................................................................................................

C. Complete la tabla sobre ventajas e inconvenientes del sistema de notificaciones espontáneas con la información que corresponda. Ventajas - Método sencillo -............................................ - Abarca a toda la población -............................................ - Abarca a todos los medicamentos desde su comercialización -............................................ - Permite detectar RAM poco frecuentes

Inconvenientes -..................................................... - Miedo a juicios -..................................................... -..................................................... - Ignorancia de requerimientos para notificar -...................................................... - No permite cuantificar incidencias -.................................................... -.................................................... - Sesgo de selección

Compare sus respuestas con las que figuran en la sección Clave para la Autoevaluación.

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REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Comité de expertos: International drug monitoring: The role of National Centres. Tech Rec Ser Nº 498. Ginebra. Organización Mundial de la Salud. 1972. 2. Conforti A.; Leone R.;Moretti U.; Guglielmo L.; Velo G. P. Italian Spontaneus Repor-ting System. Thérapie. Suppl. Abstracts of EACPT 1995 : 137. 3. Valsecia, M. E.;Verges E:,Wandelow M.; Malgor L. Pharmacovigilance In The North-east Region Of Argentina. Acta Phisiol. Pharmacol. Therap. Latinoam. 1996, (Vol. Esp. CPT/96) 249: 107-148. 4. Lewis, S. C.;Langman, J. R.;Laporte,J. R:; Wiholm, B. E. A Sistematic Overview Of Observational Studies Of Upper Gastrointestinal Bleeding Whit Analgesics In The European Union. Thérapie. 1995, (Suppl EACPT): 130. 5. Czarnecki A.;Maciejczyc A. Spontaneus Drug Monitoring In Poland Thérapie. 1995, (Suppl EACPT): 138. 6. ANMAT. Antecedentes de la Farmacovigilancia en Argentina. [en línea]. [Consulta: 30 enero 2006]. 7. Gangliosides - marketing authorization suspended. WHO Pharmaceuticals Newsletter 1993;7: 2. 8. Alert No.54. Terfenadine (SeldaneR): proposed withdrawal - safer alternative available. DRS Information Exchange Service DRS/MtH/IEA.1997; 54:1. [Resumen]. Base de datos SIETES. [en línea] [Consulta: febrero 2006]. 9. Nightingale S. FDA proposes to withdraw terfenadine approval. JAMA 1997;277: 370. 10. Dexfenfluramine and fenfluramine withdrawn worldwide. Scrip 1997; 2268: 17 [Resumen]. Base de datos SIETES. [en línea] [Consulta: febrero 2006]. 11. Roche withdraws Posicor. Scrip, 1998; 2342: 20. [Resumen]. Base de datos SIETES. [en línea] [Consulta: febrero 2006]. 12. Wood AJJ. The safety of new medicines. The importance of asking the right questions. JAMA 1999; 281:1753-1754. 13. Where is Congress? Antibiotic grepafloxacin (RAXAR) withdrawn from the market - Fourth drug in two years. Worst Pills Best Pills. 1999; 5: 89-90. [Resumen]. Base de datos SIETES. [en línea]. [Consulta: agosto 2005]. 14. Ferriman A. UK licence for cisapride suspended. BMJ 2000; 321: 259. 15. US withdrawal rate up since PDUFA. Scrip 2000; 2790: 15. [Resumen]. Base de datos SIETES. [en línea] [Consulta: agosto 2005]. 16. Singh,D. Merck withdraws arthritis drug worldwide. BMJ. 2004, 329:816. 17. ANMAT Comunicados. [en línea] www.anmat.gov.ar/Comunicados/2005/retiro_bextra_pfizer.htm> [Consulta:7abril 2005]. 18. U.S. Food and Drugs Administration(FDA): 2005 Safety Alerts for Drugs [en línea]: [Consulta:7abril 2005] 19. B.O. 23/02/06. Disposición 1063/2006 - ANMAT: Suspéndese la importación, comercialización, distribución y dispensación de las especialidades medicinales Exanta/Ximelagatran. [en línea]. http://www.anmat.gov.ar/retiros/febrero/Disposicion_ANMAT_1063-06.pdf > [Consulta:marzo 2006] 20. Lasser KE, Allen PD, Woolhandler SJ, Himmelstein DU, Wolfe SM, Bor DH. Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA 2002. 287: 2215-2220. 21. JR Laporte, La evaluación del efecto de los Medicamentos, En: Laporte JR (ed) Principios Básicos de investigación Clínica, 2ª ed. Barcelona: AstraZeneca, 2001; 1-7. 22. Davis D.M., History and epidemiology, En: DM Davis (eds). Textbook of adverse drug reactions. 4th ed Oxford University press. 1991: 1-15. 23. Laporte J-R,. Métodos aplicados a los estudios de utilización de medicamentos. En JR Laporte, G Tognoni (eds) Principios de epidemiología del medicamento, 2ª ed. Barcelona. Ediciones Científicas y Técnicas, 1993: 67-93. 24. Valsecia M, Malgor L.,Gerometta R, Verges E., Cardozo Iñiguez L. Reacciones adversas a Medicamentos en Combinaciones Fijas de valor Inaceptable. Investigaciones en América latina. Argentina. Fármacos [ 1998; Vol 1(1): 1-2 en línea] < www.lanic.utexas.edu/project/farmacos > [Consulta: 4 abr. 2004]. 25. Valsecia M. Farmacovigilancia y mecanismos de reacciones adversas a medicamentos. En: Malgor LA, Valsecia M. (eds), Farmacología Médica (Vol 5,13):135-148. [en línea] . [Consulta: 30 enero 2006].

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NOTAS PARA RECORDAR ❖ Todos los agentes implicados en la utilización de medicamentos tienen la responsabilidad de compartir información para poder identificar las reacciones adversas graves lo cual permitirá poder prevenirlas o reducir su frecuencia y su gravedad. ❖ La observación clínica y la notificación de casos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (RAM) son métodos eficaces para generar “alertas” y diseñar estudios específicos que permitan conocer el perfil de seguridad del medicamento. ❖ Muchos países poseen Sistemas de Farmacovigilancia destinados a recoger, analizar y distribuir información acerca de las reacciones adversas, recomendando las medidas que deben adoptarse. ❖ Los Sistemas de Farmacovigilancia están dedicados a recoger, analizar y distribuir información acerca de las reacciones adversas, recomendando las medidas que deben adoptarse.

INFORMACIÓN COMPLEMENTARIA 1. Palabras clave Farmacovigilancia Evento adverso RAM Notificación de efectos indeseados Seguridad de los medicamentos Patología farmacológica Sistemas de farmacovigilancia Medidas reguladoras Señales de alerta 2. Listado de Efectores Periféricos (ver CD adjunto)

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Clave para la Autoevaluación

EJERCICIO N 0 1 A. Lea cada uno de los enunciados y marque V si considera que es verdadero y F si es falso. 1. La Farmacovigilancia consiste en un conjunto de actividades dedicadas a: 1.1. detectar sospechas de efectos adversos de los medicamentos. VERDADERO 1.2. evaluar los efectos adversos de los medicamentos. VERDADERO 1.3. conocer el impacto del riesgo de efectos adversos de los medicamentos en la población. VERDADERO 1.4. tomar decisiones para minimizar el daño que los efectos adversos de los medicamentos pueden causar a los pacientes. VERDADERO 2. El objetivo más importante de la farmacovigilancia es: 2.1. la observación clínica y la identificación de un evento adverso a medicamentos. FALSO 2.2. la identificación de efectos indeseados no descriptos.VERDADERO 2.3. el diseño de estudios específicos que permitan conocer el perfil de seguridad de los medicamentos. FALSO 2.4. la generación de programas de prevención de enfermedades prevalentes. FALSO 3. Las reacciones adversas a medicamentos pueden ser síntomas o signos clínicos comunes con otras patologías. VERDADERO

B. Explique con sus propias palabras cuál es la diferencia entre una reacción adversa a un medicamento y un evento adverso a un medicamento. Una reacción adversa a un medicamento es una reacción nociva y no intencionada que se produce cuando se administra un medicamento a las dosis utilizadas normalmente en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico, el tratamiento de enfermedades o para la modificación de una función fisiológica. Un evento adverso se diferencia de una reacción adversa en que no presupone causalidad. Los eventos adversos son sospechas de reacciones adversas a medicamentos. Los datos de las comunicaciones 99

CLAVE PARA LA AUTOEVALUACIÓN

de “eventos” adversos producidos por medicamentos deben ser analizados para ser propuestos como reacciones adversas mediante la clínica y diagnóstico de las reacciones adversas. La misma se realiza generalmente en los centros especializados en farmacovigilancia. C. Explique en un gráfico el funcionamiento del Sistema Nacional de Farmacovigilancia.

OMS

se envían

Adopción de medidas reguladoras

ANMAT

Sistema Nacional de Farmacovigilancia coordina actividades

Notificaciones de RAM

colectan

Efectores periféricos

D. Establezca la correspondencia entre los medicamentos que figuran en la columna de la izquierda con los motivos de retirada del mercado que figuran en la columna de la derecha. Coloque en la línea de puntos, debajo de cada medicamento, las letras que correspondan. Cada letra puede ser usada una, varias o ninguna vez. 1. Antiinflamatorios no esteroides........ 2. Rapacurio… ………………….......... 3. Ximelagatran… ……………..…….. 4. Mibefradil… …………….……........ 5. Troglitazona… …………………...... 6. Terfenadina… …………………....... 7. Gangliósidos… …………………..... 8. Cerivastatina… …………………..... 9. Dexfenfluramina… …………….… 10. Parecoxib… …………………........

100

k c j e j d b h a f

E. Explique con sus propias palabras en qué consistió y qué implicancias trajo aparejadas la redefinición de la Farmacovigilancia que realizó la OMS en el año 2002. En el año 2002 la OMS redefinió a la Farmacovigilancia como la ciencia y las actividades relacionadas con la detección, evaluación, conocimiento y prevención de reacciones adversas y otros posibles problemas relacionados con los medicamentos. Esta redefinición implicó extender las incumbencias de la Farmacovigilancia a las hierbas, las medicinas tradicionales y complementarias, los productos hemoderivados y biológicos, las vacunas y los dispositivos médicos.

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EJERCICIO N 2 0

CLAVE PARA LA AUTOEVALUACIÓN

A. Lea cada uno de los enunciados y marque V si considera que es verdadero y F si es falso. 1. Los centros de farmacovigilancia participantes del Programa Internacional de Farmacovigilancia de la OMS utilizan como método: 1.1. estudios epidemiológicos de casos y controles. FALSO 1.2. estudios de cohortes. FALSO 1.3. farmacovigilancia intensiva. FALSO 1.4. sistema de notificaciones espontáneas. VERDADERO 2. Para que los programas de farmacovigilancia sean eficaces precisan de la notificación de todos los profesionales sanitarios. VERDADERO 3. Para poder detectar los efectos adversos que no fueron hallados en los estudios precomercialización es fundamental la vigilancia de un medicamento antes de su utilización en la población general. FALSO 4. La notificación espontánea: 4.1. permite recopilar información con relación al número de casos notificados. VERDADERO 4.2. provee información con relación al número de prescripciones de los diferentes medicamentos. FALSO 4.3. puede detectar factores de riesgo asociados a interacciones medicamentosas. VERDADERO 4.4. induce la necesidad de realizar estudios más definidos. VERDADERO 5. Las reacciones adversas a medicamentos: 5.1. afectan la calidad de vida de los pacientes. VERDADERO 5.2. pueden generar pérdida de confianza en el prescriptor. VERDADERO 5.3. disminuyen los costos de la asistencia. FALSO 5.4. implican un cambio en el tratamiento. VERDADERO

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B. Enumere factores de riesgo asociados con reacciones adversas a los medicamentos. 1. El medicamento. 2. La edad. 3. Sexo. 4. Patologías: hepáticas, renales, tiroides, inmunológicas.

C. Complete la tabla sobre ventajas e inconvenientes del sistema de notificaciones espontáneas con la información que corresponda. Ventajas - Método sencillo - Bajo costo - Abarca a toda la población - Rapidez en la detección - Abarca a todos los medicamentos desde su comercialización - No interfiere con los hábitos de prescripción - Permite detectar RAM poco frecuentes

Inconvenientes - Infranotificación - Miedo a juicios - Culpabilidad - Ambición de recogida y publicación de casos - Ignorancia de requerimientos para notificar - Letargo, falta de interés y tiempo - No permite cuantificar incidencias - Tasa de notificación inconstante - Difícil detección de RAM en el uso crónico de medicamentos - Sesgo de selección

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