UNIVERSIDAD CATÓLICA DE CUENCA UNIDAD ACADÉMICA DE INGENIERIA QUIMICA, BIOFARMACIA, INDUSTRIAS Y PRODUCCION.

FACULTAD DE BIOFARMACIA HIGADO GRASO NO ALCOHÓLICO

Monografía previa a la obtención del título de QUÍMICO FARMACEUTA.

Investigador: MIRIAM VERÓNICA MATUTE PAÑORA.

Director: Q.F. Angélica Ordoñez

CUENCA-ECUADOR 2013

I

DEDICATORIA A mi tía Charo, por todo el cariño y el apoyo que me brindó, y porque nada podrá llenar el vacío que dejaste en mi corazón, siempre te recordaré.

II

AGRADECIMIENTO Mi reconocimiento y gratitud: A la Universidad Católica de Cuenca, de manera especial a la Unidad Académica de Ingeniería Química, Biofarmacia, Industrias y Producción, al Decano Ing. Santiago Gómez Llivisaca, por haberme recibido en sus aulas y haber hecho de mí un profesional en Química Farmacéutica. A mi directora Q.F. Angélica Ordoñez por su acertada dirección y orientación, que supo proporcionarme a la culminación exitosa de la investigación.

A mi esposo Diego Quito por su constante apoyo y compresión, a mis hijos Andrés, Alisson y Jeremy por ser el motivo de superación y a mis padres por ser mi soporte a la largo de mi vida estudiantil.

III

INTRODUCCIÓN El hígado graso no alcohólico (NAFLD) es el detonante de una serie de enfermedades metabólicas y cardiovasculares, su real importancia se está develando poco a poco mientras más médicos y científicos investigan sobre el tema. Su peligrosidad radica en que es muy común y en que no da síntomas importantes sino hasta que se complica con otras patologías como diabetes o enfermedad cardiovascular. Su evolución hacia cirrosis es en realidad una mínima parte de su letalidad y más bien es una complicación marginal y poco común. Su diagnóstico por ultrasonido ha hecho que sea más fácil su identificación y aunque no tiene una sensibilidad del 100 %, sin embargo, es mucho más peligrosa y costosa que la biopsia (el índice de mortalidad por biopsia hepática es del 1 a 2 por 10.000 y el índice de complicaciones generales como sangrado o perforación del órgano es del 0.3 %). El hígado graso no alcohólico comienza con una resistencia hepática a la insulina, la cual puede ser diagnosticada con una glucosa en ayunas con valores mayores a 100 mg/100 ml estado al que algunos médicos definen como prediabetes. Puede también sospecharse su existencia en pacientes con hipertrigliceridemia, obesidad, aumento del diámetro de la cintura, diabéticos, en ancianos y en personas con poca actividad física o consumo crónico de anticonceptivos, antidepresivos, antiinflamatorios, bloqueadores de los canales de calcio o alcohol. Tanto el hígado graso no alcohólico como la prediabetes son estados de futuras enfermedades cuyo ejemplo más significativo es un infarto cardíaco. Un destino del que parece no podemos escapar. Sin embargo, ahora es posible prevenir y cambiar este final poco deseable. La estrategia para tratar el hígado graso no alcohólico se fundamenta en su fisiopatología y existen varias alternativas que pueden emplearse dependiendo de la fase del NAFLD y sus síntomas acompañantes. El tratamiento varía desde el simple ejercicio físico hasta el trasplante de hígado.

IV

OBJETIVO GENERAL Dar a conocer la importancia que tiene llevar el conocimiento de lo que es el Hígado graso no alcohólico, sus causas y las formas en que es posible prevenirla, ya que su detección y tratamiento a tiempo evitará que se convierta en una enfermedad letal.

OBJETIVOS ESPECIFICOS.     

 

Definir que es el hígado graso no alcohólico partiendo de su etiología, causas, diagnóstico y tratamiento. Dar a conocer la fisiopatología del hígado graso no alcohólico haciendo énfasis en su mecanismo molecular Manifestar la relación que existe entre el hígado graso no alcohólico con la producción a la resistencia a la insulina y el estrés oxidativo tomando como referencia su mecanismo molecular. Enumerar las complicaciones hepáticas a las que conlleva el hígado graso no alcohólico enfocando la evolución a diferentes cuadros patológicos además de las complicaciones extrahepáticas que produce. Exponer los tratamientos del hígado graso no alcohólico dando importancia a cómo evitar la primera, segunda y tercera fase de la enfermedad así como también el tratamiento con dos o más fármacos y el tratamiento de la resistencia a la insulina. Mencionar la acción terapéutica de algunos fármacos usados en tratamiento del hígado graso no alcohólico. Informar cómo se puede diagnosticar el NAFLD si es una enfermedad asintomática.

V

INDICE DE CONTENIDOS Dedicatoria Agradecimiento Introducción Objetivo general Objetivos Específicos Índice de Contenidos

II III IV V V VI

Capítulo I 1.1. Definición 1.2. Etiología de Hígado graso no alcohólico 1.3. Otras causas de NAFLD 1.4. Hígado graso no alcohólico (NAFLD): síntomas y diagnóstico

9 9 12 12

Capitulo II 2.1. Hígado graso no alcohólico primario 2.2. Fisiopatología del desarrollo del hígado graso no alcohólico 2.3. Mecanismo molecular de la producción de hígado graso no alcohólico primario 2.4. Papel de la insulina en hígado y tejido periférico

16 16 17 19

Capitulo III 3.1. Hígado graso no alcohólico y resistencia a la insulina 3.2. Mecanismo molecular de la producción de resistencia a la insulina 3.3. De la resistencia a la insulina al estrés oxidativo

22 22 25

Capitulo IV 4.1. Complicaciones del hígado graso: su evolución a diferentes cuadros patológicos 4.2. Complicaciones hepáticas del hígado graso 4.3. Desarrollo de esteatosis simple 4.4. Desarrollo de la inflamación y NASH 4.5. Desarrollo de fibrosis 4.6. Desarrollo de cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma 4.7. Hígado graso no alcohólico y su evolución a problemas extrahepáticos 4.8. Hiperinsulinismo y obesidad 4.9. La evolución mortal: del hígado graso a enfermedad cardiovascular y otras complicaciones 4.10. Resistencia parcial a la insulina Capítulo V 5.1. Tratamiento de hígado graso y esteatohepatitis 5.2. Observaciones sobre la dieta 5.3. Tratamiento con dos o más fármacos 5.4. Tratamiento de la resistencia a la insulina 5.5. Prevención del hígado graso Capítulo VI 6.1. Acción farmacológica y clínica de algunos fármacos usados en NAFLD 6.2. Acciones terapéuticas de la coenzima Q10 6.3. Acciones terapéuticas del resveratrol 6.4. Acciones terapéuticas de curcumin 6.5. Acciones terapéuticas de otros fármacos

VI

29 31 31 32 33 33 35 36 47

49

51 52 55 55 55

58

59 60 61 61

Capitulo VII 7.1. ¿Cómo diagnosticar NAFLD si es una enfermedad asintomática? 7.2. Prevalencia 7.3. Patogenia 7.4. Manifestaciones clínicas 7.5. Diagnostico 7.6. Consideraciones sobre la valoración de la función renal 7.7. Tratamiento

63 63 63 64 64 64 65

Conclusiones Bibliografía

67 68

VII

CAPÍTULO I

-8-

1.1.

Definición

El hígado graso se define como el depósito de grasa en el hígado que excede el 5% de su peso. En la práctica se lo valora como el porcentaje de hepatocitos cargados de grasa que se observan al microscopio en una biopsia sin tomar en cuenta el tamaño de las gotas lipídicas. Para fines prácticos el hígado graso simple se lo puede dividir en dos categorías basándose en el consumo de alcohol: 1) 2)

Hígado graso alcohólico Hígado graso no alcohólico.

La observación de que el hígado graso simple puede evolucionar a diferentes fases patológicas hizo que se catalogue a este estado como:  

Enfermedad de hígado graso alcohólico (AFLD) Enfermedad de hígado graso NO alcohólico (NAFLD)

Fig. 1 El Hígado graso no alcohólico es el término usado para la acumulación de grasa en las células hepáticas de personas que no toman o consumen poco alcohol

El NAFLD es un término que comprende un espectro de alteraciones hepáticas que varían en gravedad comenzando desde la simple acumulación de triglicéridos en los hepatocitos lo cual se conoce como esteatosis macrovesicular simple, continuando con la esteatohepatitis no alcohólica (NASH), que está acompañada o no de fibrosis y terminando con la cirrosis. La diferenciación entre estas fases de la enfermedad es posible hacerla por biopsia. Por ejemplo la inflamación y la fibrosis son patognomónicas del NASH o esteatohepatitis no alcohólica.

1.2.

Etiología de Hígado graso no alcohólico

Los términos NAFLD Y NASH fueron introducidos en la década de los 80 para describir una entidad clínica en donde la biopsia hepática mostraba que los pacientes tenían características indistinguibles de la hepatitis alcohólica pero carecían de una historia de consumo de alcohol. El hígado graso no alcohólico a su vez se dividió en primario y secundario. El NAFLD primario se produce por una sobrecarga de calorías para el organismo y tiene una estrecha relación con la obesidad o la resistencia a la insulina. Al hablar de exceso calórico no solo nos referimos a un aumento de su aporte a través de dietas hipercalóricas, sino de una reducción en su consumo (quema calórica) por parte del organismo. Es decir, el desequilibrio entre la ingesta y el gasto de energía es lo que produce el NAFLD y el NASH. Por ejemplo, una ingesta de 1600 calorías por día puede ser consumo normal para una persona que realiza ejercicio físico pero puede significar un exceso de calorías para aquella que con igual peso o estatura, no se ejercita, como sucede en ancianos, personas con artrosis de miembros inferiores, parapléjicos o personas sedentarias que pasan sentados

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todo el día debido a su trabajo. Por lo tanto, no solo el exceso de comida sino la inactividad física son factores que llevan al hígado graso no alcohólico primario. Por otro lado el hígado graso secundario es el resultado o consecuencia de otra causa o enfermedad de fondo como son las infecciones virales, enfermedades autoinmunes, consumo crónico de medicamentos, trastornos genéticos entre otros. ETIOLOGÍA DE NAFLD

PROBABLE MECANISMO DE PRODUCCIÓN

PRIMARIA: A. 1. Dieta hipercalórica A. 2. Obesidad A. 3. Falta de ejercicio A. 4. Envejecimiento B. SECUNDARIA B.1. Abetalipoproteinemia B.2. Desnutrición: kwashiorkor B.3. Fármacos corticoides, estrógenos sintéticos, AINES, tetraciclinas, bloqueadores de los canales de calcio, haloperidol.

Resistencia hepática a la insulina

A.

Déficit de la síntesis de las VLDL en el hígado Baja de secreción de insulina, aumento de lipogénesis Varios mecanismos, por ejemplo: las tetraciclinas y la amiodarona inhiben la enzima MTTP (enzima que transfiere triglicéridos a la porción proteica de las lipoproteínas). Como consecuencia se disminuye la salida de grasas del hígado en forma de VLDL. Los virus de estas hepatitis producen normalmente una proteína llamada HBx la cual activa los genes involucrados en la lipogénesis de novo en los hepatocitos La madre es deficiente heterozigota de una enzima que cataboliza los ácidos grasos largos (AGLs). Si el feto también tiene esta deficiencia existe sobrecarga de AGLs que la madre no puede manejar. Se produce entonces hígado graso. Adicionalmente los AGLs impiden la liberación de insulina en el páncreas y se produce resistencia a la insulina. Un proceso autoinmune desencadena una inflamación crónica con liberación de citoquinas como TNF-α(es una citoquina involucrada en la inflamación sistémica, su principal función es activar varios genes inflamatorios.) que luego llevan a NAFLD. Disminución de papel regulador de los adipocitos en el metabolismo graso. Varios mecanismos que podrían incluir interacciones con receptores nucleares o producción de radicales libres.

B.4. Hepatitis B, C.

B.5. Hígado graso del embarazo

B.6. Cirrosis biliar primaria y enfermedades autoinmunes

B.7. Pérdida acelerada de peso B.8.Hepatotóxicos solventes orgánicos, pesticidas.

Se considera que algunas personas tienen variaciones genéticas conocidas como polimorfismos genéticos, que los vuelve más susceptibles a acumular grasa en el hígado. Es suficiente que una sola base del ADN se cambie por otra para que se altere la función de una enzima, un factor de transcripción o un receptor para que se produzca hígado graso. En otras palabras se estaría heredando una susceptibilidad a padecer hígado graso con estímulos que normalmente no lo provocan. Se han identificado entre 16 – 23 genes que hacen que una persona sea más propensa a esta enfermedad. Algunos ejemplos de los genes implicados y sus mecanismos de acción en el desarrollo de NAFLD se mencionan a continuación: GEN AFECTADO POR UN POLIMORFISMO

MECANISMO DE PRODUCCION DEL HIGADO GRASO

Receptor de la IL-6 Receptor de angiotensina Apo E

Aumenta su función y produce resistencia a la insulina Aumenta su función y activa las células estelares. Baja su función e impide que los triglicéridos salgan del hepatocito Baja su función y no se pueden formar las lipoproteínas Aumenta su función y produce resistencia a la insulina Baja su función y aumenta la lipogénesis de novo Aumenta su función y se produce resistencia a la insulina Aumenta su función y produce más radicales libres que lo normal

MTTP Receptor del TNF-α Receptor de leptina Adiponectina Citocromo P-450

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Fosfatidiletanolamina N- metil transferasa

Baja su función y se reduce la formación de colina, la cual es importante en la formación de VLDL. Aumenta su función y el ingreso de triglicéridos al hígado aumenta.

Lipasa hepática

El 50% de personas con sobrecrecimiento bacteriano tiene hígado graso. Se considera que el aumento de la flora bacteriana intestinal, debida a varias causas, ocasiona un incremento de lipopolisacáridos y otros componentes provenientes de las paredes bacterianas que pasan a la circulación portal. Al llegar al hígado se unen receptores específicos de las células Kupffer llamados TLR-2 y TLR-4(receptores de membrana celular que reconoce moléculas patógenas propias de bacterias o virus, activan la inmunidad innata) los que se activan y aumentan la secreción de TNF-α e IL-6 que llevan al desarrollo de resistencia hepática a la insulina, hígado graso y fibrosis. Otros mecanismos por los cuales el sobrecrecimiento bacteriano lleva a NAFLD son un aumento de producción endógena de alcohol, inducción de deficiencia de colina y aumento de la permeabilidad intestinal. Principales causas de sobrecrecimiento bacteriano intestinal y sus mecanismos de producción

ENFERMEDAD

MECANISMO DE PRODUCCION SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO

Diabetes

Una baja en la motilidad intestinal disminuye el tránsito y eliminación de bacterias. La baja de secreción de ácido en el estómago es causa de que mayor número de bacterias lleguen al intestino La baja de secreción de ácido en el estómago es causa de que mayor número de bacterias lleguen al intestino Las bacterias se acumulan en los divertículos y no son eliminadas por el peristaltismo normal Un trastorno de la motilidad intestinal disminuye el tránsito y eliminación de bacterias Las bacterias se acumulan en las asas ciegas

Envejecimiento Abuso de antiácidos o inhibidores de la bomba de protones Divertículos Intestino irritable Cirugía(asas ciegas quirúrgicas, by pass yeyunoileal)

DE

Dos entidades nuevas se han agregado a la larga lista de causantes de NAFLD: el consumo de fructosa y los trastornos del sueño. Debido a un cambio global en los hábitos alimenticios la ingesta de glucosa ha aumentado, uno de estos cambios es el consumo de gaseosas, la principal fuente de fructosa, que ha aumentado en un 300 % en los últimos años y ha contribuido con el 20 % del peso ganado en las persona con sobrepeso. La fructosa es un carbohidrato muy parecido a la glucosa que al absorberse ingresa al hepatocito y se transforma preferencialmente en ácidos grasos aumentando la lipogénesis de novo, al contrario de lo que sucede con la glucosa, cuyo metabolismo principal es su almacenamiento como glucógeno o su catabolismo para la síntesis de ATP. El peligro de la fructosa radica en que: A)

B) C) D) E) F) G) H)

Se la encuentra comúnmente en los alimentos de consumo masivo como son las gaseosas, bebidas de fruta, bebidas deportivas, caramelos, mermeladas, snacks, yogurt, condimentos, alimentos enlatados, etc. Además las gaseosas denominadas light o zero tienen aspartame y colorantes de caramelo que son fuentes ricas en productos glicosilados que potencialmente incrementan la resistencia a la insulina y aumentan el riesgo de NAFLD. La ingesta de fructosa no da el efecto de saciedad como la glucosa. La fructosa se metaboliza el 100% en el hígado (en comparación con el alcohol que lo hace en un 80% y la glucosa en un 20%) y preferentemente se transforma en ácidos grasos y triglicéridos. La contribución al depósito de grasas en el hígado por parte de la fructosa se debe a un incremento en la lipogénesis de novo, la cual aumenta en hígado desde el 3% al 5%, que es el valor normal hasta un 17%. La fructosa aumenta los TGs y ácidos grasos plasmáticos lo que puede llevar a resistencia a la insulina, resistencia a la leptina o dislipidemia. La fructosa aumenta el ácido úrico que a su vez baja el óxido nítrico y por tanto sube la presión arterial. La fructosa no está regulada por la insulina y por tanto se convierte fácilmente en ácidos grasos. La fructosa activa la JNK(es una fosforilasa de aminoácidos serina, su activación responde a diferentes señales de estrés y entre sus funciones están inducir la apoptosis) la cual produce resistencia a la insulina.

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I)

J) K)

La fructosa oxida a las proteínas 7 veces más rápido que la glucosa y produce en este proceso radicales libres y proteínas modificadas contribuyendo a la presencia de estrés oxidativo que profundiza más el daño hepático. La fructosa puede producir resistencia a la insulina e hiperinsulinismo lo que aumenta el apetito. La fructosa puede causar hábito y adicción.

La apnea obstructiva del sueño (AOS) afecta del 1 al 4% de la población en general, es más común en personas con sobrepeso en donde la incidencia alcanza del 25 – 35 5 pero afecta también a personas de peso normal. Los pacientes con esta enfermedad duermen mal y durante el día están somnolientos. La hipoxia que produce el AOS se ha asociado con la producción de resistencia a la insulina, síndrome metabólico y NAFLD, y se la ha asociado como un factor que promueve la evolución de NAFLD y NASH y a cirrosis de una manera silenciosa. Los mecanismos que operan en el AOS para llevar a esteatosis son los siguientes: A) B)

1.3.

La hipoxia promueve la formación TNF-α en los adipocitos lo que lleva a la resistencia a la insulina. La hipoxia aumenta la lipogénesis de novo vía incremento de la síntesis de SREBP en los hepatocitos.

OTRAS CAUSAS DE NAFLD

Existen diversas causas adicionales de NAFLD secundario que son muy raras:   

 

1.4.

Nutricionales: Nutrición parenteral Quirúrgicas: resección extensa de intestino delgado, gastroplastía, by-pass yeyuno ileal Trastornos congénitos del metabolismo: galactosemia, intolerancia hereditaria a la fructosa, deficiencia de carnitina, enfermedad de Refsum(una enfermedad de almacenamiento de ácido fitánico que produce daños neurológicos), síndrome de Cristian Weber( una condición cutánea que se caracteriza por nódulos recurrentes subcutáneos), homocistinuria, enfermedades de almacenamiento de glucógeno, enfermedad de Wilson( un defecto en el almacenamiento de cobre), hepatoesteatosis familiar, tirosinemia, síndrome de Schwachman(una enfermedad caracterizada por insuficiencia pancreática y anormalidades esqueléticas), hemocromatosis( un defecto del almacenamiento del hierro). Fármacos: isoniacida, bleomicina, nifedipina, diltiazen, tamoxifeno, coumadin, puromicina, etc. Terapia por radiación.

HÍGADO GRASO NO ALCOHÓLICO (NAFLD): SÍNTOMAS Y DIAGNÓSTICO

El peligro del NAFLD radica en que clínicamente no da síntomas o son muy pocos y por lo tanto la enfermedad pasa desapercibida hasta que evoluciona a esteatohepatitis, cirrosis o conduce a problemas cardiovasculares o metabólicos que llaman la atención del paciente o el médico. En ocasiones el paciente refiere fatiga o sensación de peso o llenura en hipocondrio derecho. La fatiga es el síntoma más común y a veces se acompaña se somnolencia durante el día. A la palpación se puede hepatomegalia leve o moderada que a su vez se relaciona proporcionalmente al grado de acumulación de triglicéridos en el citoplasma de las células La hepatomegalia puede o no ser ligeramente dolorosa a la presión. No existe generalmente la elevación en las enzimas hepáticas ALT, AST, Gamma GT, pues hasta el 80% de personas con NAFLD tienen estos valores normales. Sin embargo cuando se presenta una elevación sostenida de ALT, previo descarte de otras causas, existe un 70% de posibilidades de que exista hígado graso. Los hombres se afectan más que las mujeres en proporción 2/1. El aumento de ALT o AST no solo indica posible daño hepático sino riesgo cardiovascular pues el 20% de pacientes con elevación de estas enzimas desarrollan síndrome metabólico a los 5 años. Los principales síntomas y signos que el paciente con NAFLD presenta en sus diferentes fases se mencionan a continuación: Cambios estructurales y signos NAFLD:

HISTOLOGÍA

Signos clínicos laboratorio

o

de

Esteatosis simple

NASH

Cirrosis

Depósito macrovesicular de triglicéridos

*Cuerpos de Mallory * Fibrosis * Infiltración PMN Igual que anterior más: Marcadores de fibrosis como:

Fibrosis+ Necrosis + apoptosis + focos regeneración

*Hepatomegalia leve *Pesadez en hipocondrio *Cansancio

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Igual que anterior más :  Signos hipertensión

de

*Resistencia a la insulina(HOMA o glucosa en ayuno elevados)

Elevación de TGF α, SMA α, TNF – α, y disminución de CoQ



Signos de encefalopatía hepática  Signos de falla hepática El NAFLD abarca un espectro de alteraciones del hígado que comienza en una esteatosis simple (depósito de triglicéridos en el citoplasma) a la cual se puede añadir un cuadro de inflamación (infiltrado de polimorfonucleares) y el depósito de tejido fibrótico definiendo el NASH. Este cuadro se puede agravar con apoptosis y necrosis celular, focos de regeneración celular y mayor fibrosis lo que define la cirrosis.

Anteriormente, la única forma de diagnosticar NAFLD era por biopsia, lo cual hacía impráctico su uso de manera rutinaria dado el costo y las complicaciones que este procedimiento representa. Adicionalmente a estos inconvenientes, se conoce que las afecciones crónicas del hígado no son homogéneas y por tanto un resultado positivo de la biopsia depende de las variaciones de la muestra, siendo muy probable que existan falsos negativos a la biopsia. Los problemas de la biopsia pueden ser superados en la actualidad con el ultrasonido que puede detectar el hígado graso hasta en un 89% y con la tomografía axial computarizada o la resonancia magnética nuclear que lo hacen hasta en el 100% de casos. La resonancia magnética puede incluso cuantificar la cantidad de grasa presente en el hígado. Finalmente la resonancia magnética espectroscópica de protones es el método más sensible en el diagnóstico de NAFLD y permite calcular el contenido hepático de triglicéridos y expresarlo en mg/gramo de tejido. 

        

  

Los datos del ultrasonido han sido validados y comparados con la biopsia en varios estudios y ambos se correlacionan muy bien, de tal forma que los grados de esteatosis al ultrasonido tienen correspondencia con el grado de esteatosis por biopsia. Sin embargo, un ultrasonido hepático no está al alcance de todos los pacientes por lo que el médico debe intuir la presencia de NAFLD por la clínica, hay condiciones de alto riesgo para desarrollar hígado graso en donde el médico debe mandar a realizar un ultrasonido hepático para descartar dicha patología como son: Intolerancia a la glucosa en ayuno ( 100 – 1250mg/100ml) Aumento de triglicéridos en la sangre( sobre 150 mg/dl) Aumento del Índice Masa Corporal Aumento del índice cintura/cadera: sobre 0.9 en hombres ó 0.85 en mujeres Aumento el diámetro de la cintura: sobre los 102 cm en hombres y sobre los 88 en mujeres Diabéticos Edad sobre los 50 años Consumo de alcohol sobre los 20 – 40 gramos al día Aumento de las enzimas hepáticas sin causa aparente y de forma crónica: o ALT sobre 30 UI en hombres o ALT sobre 19 UI en mujeres o Gamma – GT sobre 30 UI Ingesta crónica de ciertos medicamentos (anticonceptivos, anti psicóticos, antihipertensivos, antiinflamatorios, etc.) Baja de ejercicio Familiares en primer grado de diabéticos

Si bien es cierto que el ecosonograma puede diagnosticar NAFLD, sin embargo, el ultrasonido o la resonancia magnética no pueden diagnosticar fibrosis o inflamación (NASH), lo cual sí lo hace la biopsia. Existen también marcadores séricos cuyos niveles elevados nos hace sospechar de fibrosis. Algunos de ellos son el TGF –α, α – SMA, el PAI o la ferritina sérica. El TGF –α es un factor de transcripción producido por las células estelares del hígado que activa la expresión de los genes productores de colágeno que causan la fibrosis hepática, el α – SMA es una proteína que se produce cuando las células estelares se activan y se transforman en miofibroblastos que son células productoras de colágeno y sustancia intercelular. Por lo tanto un aumento de los niveles de α- SMA es un marcador de fibrosis. El PAI es un factor coagulante que está y usualmente elevado en fibrosis hepática. Por otro lado la existencia de NASH implica daño celular hepático y fibrosis. Producido el daño celular la ferritina citoplasmática es liberada a la sangre y esto explica sus niveles elevados en algunos casos de NASH. Es interesante mencionar que la ferritina sérica también está aumentada en los casos de resistencia a la insulina o síndrome metabólico y sus niveles son

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más elevados mientras más componentes de este síndrome estén presentes, por lo que ha sugerido que la ferritina puede ser considerada un marcador de resistencia a la insulina. Otros parámetros que nos hace sospechar fibrosis son:  



 

El radio entre AST/ALT mayor a 1, pues se ha observado que esta relación está elevada en fibrosis y cirrosis debido a una disminución del clearance sinusoidal del AST El ácido hialurónico puede estar elevado debido a un aumento del recambio del colágeno. El ácido hialurónico es un componente del material intercelular, su aumento en sangre identifica estados en donde existe aumento de su producción y recambio en casos de cuadros fibróticos, no solamente del hígado sino de cualquier órgano. Un conteo bajo de plaquetas, el cual puede deberse a hipertensión portal o a una baja de la hormona trombopoyetina que es producida preferentemente en el hígado y cuya síntesis baja en enfermedades hepáticas crónicas. La baja de plaquetas es indicador de fibrosis y cirrosis severa. Hipoalbunemia Baja en las concentraciones plasmáticas de coenzima Q10 o las enzimas catalasa o superóxido catalasa.

Más difícil aún es diagnosticar esteatohepatitis sin fibrosis sin necesidad de recurrir a la biopsia. Sin embargo, en el marco de un hígado graso diagnosticado por ultrasonido, se han propuesto marcadores de inflamación que nos puedan ayudar en esta tarea como el aumento crónico de PCR (proteína C reactiva) sobre 3 ml/L en sangre o el aumento de marcadores que revelan estrés oxidativo, bajo el concepto de que el aumento de radicales libres inicia un proceso inflamatorio. Cabe destacar la importancia de la relación AST/ALT como indicador de daño hepático, pues de encontrarse esta relación en valores superiores uno predice enfermedad hepática avanzada independientemente de la etiología.

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CAPITULO II

- 15 -

2.1.

HÍGADO GRASO NO ALCOHOLICO PRIMARIO

Muchos investigadores han demostrado a través de modelos en animales que una dieta hipercalórica genera NAFLD y resistencia a la insulina. Asimismo, la influencia de la dieta en el desarrollo del hígado graso primario se pone de manifiesto en estudios de gemelos monocigóticos en donde un gemelo llega q ser obeso desarrolla hígado graso y resistencia a la insulina mientras que el que se mantiene en su peso normal no lo hace. Lo que sugiere que la dieta hipercalórica causa hígado graso primario independientemente del fondo genético debido a que genera resistencia intrahepática a la insulina para ello es necesario conocer sobre la fisiopatología del desarrollo del hígado graso no alcohólico.

2.2. FISIOPATOLOGÍA DEL DESARROLLO DEL HÍGADO GRASO NO ALCOHOLICO Es muy probable de que el hígado graso comience con la ingesta de dietas hipercalóricas que fomentan la formación de adipocitos viscerales o intraabdominales que se localizan en los adipocitos y el mesenterio. Este tipo de tejido adiposo es diferente al que se localiza a nivel subcutáneo, al cual se lo denomina tejido adiposo periférico. Los adipocitos viscerales que normalmente secretan pequeñas cantidades de citoquinas (IL-6, TNF-α), quimioquinas (MCP-1) y adipoquinas, se hiperplasian e hipertrofian como resultado de un exceso calórico y aumentan proporcionalmente su secreción de MCP-1, IL-6 y TNF-α. Estas sustancias pasan a la circulación portal y al hígado.   

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



Existen varias teorías para explicar el aumento de secreción de TNF-α e IL-6 por parte del adipocito. Algunas son: Se sabe que los adipocitos viscerales secretan consecutivamente TNF-α e IL-6. Los adipocitos hiperplasiados aumentan su masa por lo tanto existe mayor secreción de estas citoquinas. El aumento de la masa de tejido adiposo visceral acompañado de un nulo o muy poco aumento en la cantidad de vasos sanguíneos produce hipoxia relativa. La hipoxia es un estimulante de la producción de TNF-α. El aumento de ácidos grasos de la dieta, provoca un incremento en la formación de radicales libres (RLs) como consecuencia al aumento de la beta oxidación mitocondrial. Estos RLs estimulan la síntesis de TNF –α e IL-6 La hipoxia relativa o los radicales libres también provocan necrosis de las células grasas lo que ocasiona quimiotaxis y aumento de macrófagos tisulares los que se activan y son fuente adicional de TNF-α e IL6. Los adipocitos hipertrofiados por exceso de depósito de grasa tienen promedios de vida menores, por lo tanto se destruyen y representan otro mecanismo por el cual se origina quimiotaxis de macrófagos hacia el tejido adiposo que luego producirán resistencia a la insulina a través de la secreción de TNF-α. De hecho, la hipertrofia de los adipocitos es un marcador independiente de resistencia a la insulina.

Con relación a esta última causa se ha observado adicionalmente que los adipocitos hipertrofiados son fuente de elevadas cantidades de MCP-1 de una manera directamente proporcional a su volumen, es decir, a mayor tamaño de los adipocitos mayor producción de MCP-1, lo cual aumenta la quimiotaxis y por ende la población de macrófagos en el tejido adiposo pasando de una presencia del 10% en el tejido adiposo normal a una del 40% en obesos. Su presencia, y su consiguiente secreción de citoquinas pro- inflamatorias en el tejido adiposo intraabdominal conducen a un estado que algunos investigadores catalogan como inflamatorio crónico leve. La importancia del tejido adiposo intraabdominal en la secreción de citoquinas se entiende cuando se considera que hasta el 35% de IL-6 circulante proviene de los adipocitos viscerales y es un factor que contribuye a la resistencia hepática a la insulina. El tejido adiposo intraabdominal es el mayor responsable del desarrollo del hígado graso, un hecho que se confirma a través de estudios con resonancia magnética en donde el tamaño de la adiposidad intraabdominal de los pacientes se correlaciona con el grado del contenido hepático de triglicéridos de una manera lineal. Por otro lado, la evidencia ahora sugiere que los adipocitos viscerales son resistentes a la acción antilipolítica de la insulina y por lo tanto liberan ácidos grasos no esterificados a la circulación en relación directa al aporte dietético. Este exceso de ácidos grasos alcanza el hígado y colabora en la formación de NAFLD. Por lo tanto, como consecuencia a la obesidad intraabdominal, se ha observado que en la circulación portal existe un aumento de TNF-α, IL-6 y ácidos grasos libres (AGLs) que alcanzan el hígado. Estos tres factores son los responsables de dos hechos: 1.

Se produce resistencia a la insulina en los hepatocitos

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2.

Se activan las células de Kupffer.

La resistencia intrahepática a la insulina aumenta la síntesis de novo de triglicéridos lo que provoca esteatosis hepática. Concomitantemente, las células Kupffer activadas son fuente adicional de TNF-α e IL-6, los cuales alcanzan la circulación general y provocan resistencia periférica a la insulina.

Fig. 2.- 1) Hipertrofia de los adipocitos intraabdominales 2) En el hígado estas adipoquinas producen resistencia a la insulina y activan las células de kupffer 3) El TNF-α alcanza la circulación general y produce resistencia sistémica a la insulina 4) Los RLs producidos en el hígado pueden producir NASH 5) La resistencia a la insulina aumenta la lipolisis en tejidos periféricos

2.3.

MECANISMO MOLECULAR DE LA PRODUCCION DE HÍGADO GRASO NO ALCOHOLICO PRIMARIO

En casos de resistencia hepática a la insulina se produce un aumento de los niveles de glucosa en el citosol de los hepatocitos, no solo por aumento de su producción, sino por inactivación de su destrucción es decir la glicolisis. El aumento de glucosa intrahepática provoca mayor síntesis de N-metil glucosa amina, la cual activa un factor de transcripción llamado ChREBP (es un factor de transcripción que activa la síntesis de los genes involucrados en la síntesis de grasas como la sintetasa de ácidos grasos, la activación de este factor se da por aumento de la glucosa que se transforma a xilulosa 5 fosfato, la cual a su vez activa una fosfatasa que activa el ChREBP) que se une al ADN y aumenta la expresión de todos los genes implicados en la síntesis de grasas aumentando la lipogénesis de novo. Se calcula que en caso de resistencia hepática a la insulina, el hepatocito aumenta un 500% la síntesis de novo de triglicéridos. En este proceso se favorece la formación de nuevos ácidos grasos, glicerol, y triglicéridos a partir de la glucosa y sus intermediarios metabólicos. El exceso de triglicéridos se deposita en el citoplasma del hepatocito y cuando alcanza el 5% del volumen de la célula se produce esteatosis. Otro estímulo que aumenta la transcripción de ChREBP es el aumento de ácidos grasos libres. Puesto que en la resistencia a la insulina existe aumento de los mismos en sangre, se entiende el por qué en casos de resistencia a la insulina se aumenta la lipogénesis hepática. Pero el ChREBP no es el único factor de transcripción que controla los genes lipogénicos, sino que existe otro que se llama SERBP el cual aumenta sus niveles intracelulares por estímulos tales como un incremento de insulina o IL-6. En condiciones de resistencia a la insulina es muy común que exista hiperinsulinemia compensatoria, así como aumento de producción de IL-6 por parte de los adipocitos viscerales. Estos dos factores juntos aumentan la RNAm del SERBP y por ende la lipogénesis de novo, agravándose así la esteatosis.

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El aumento de TGs intracelular incrementa la secreción de VLDL por parte del hígado y por esta razón que en el NAFLD sea común encontrar aumento de los niveles séricos de VLDL. El aumento de secreción de VLDL se da por tres mecanismos: 1.

2. 3.

Normalmente la insulina reprime la síntesis de ApoB, la proteína principal de las VLDL. En caso de resistencia hepática la insulina, se aumenta la síntesis del RNAm de la ApoB y por tanto existe un aumento de la síntesis de VLDL que pasa a la circulación El aumento de TNF-α produce aumento de NF-KB el cual activa también la síntesis de Apo B la estabilidad y el aumento de la vida media de la Apo B es regulada en parte por la concentración de ácidos grasos libres en la célula.

Mientras más alta sea la concentración de ácidos grasos más aumenta la estabilidad de la Apo B lo que se traduce en mayor cantidad de VLDL en el hepatocito y por tanto en sangre. En la resistencia a la insulina hepática hay aumento de ácidos grasos libres y por tanto se aumenta la estabilidad de la Apo B y por ende su concentración plasmática. Así se explica el por qué en el NAFLD es común encontrar hipertrigliceridemia. Pero el hígado no solamente aumenta su contenido celular de TGs vía lipogénesis de novo, sino que recibe un flujo constante de ácidos grasos provenientes de dos fuentes: 1. 2.

De la dieta a través de la circulación portal Del exceso de ácidos grasos que salen de los adipocitos periféricos, a través de la circulación general, como resultado de un aumento de la lipólisis periférica debido a la resistencia sistémica a la insulina.

Fig. 3.- 1) Una dieta hipercalórica puede llevar un exceso de glucosa al hígado la cual es susceptible de transformarse en nuevos ácidos grasos y triglicéridos 2) La insulina estimula la síntesis de glucógeno y así reduce la concentración de glucosa libre disponible en el interior celular 3) no se produce la síntesis de glucógeno y por tanto aumenta la concentración de glucosa intracelular.

Los ácidos grasos que llegan al hígado siguen tres caminos: 1. 2. 3.

Son re-esterificados con el glicerol para formar triglicéridos que a su vez son expulsados como VLDL a la circulación Son almacenados en la célula Son metabolizados y en este proceso se produce gran cantidad de radicales libres (RLs)

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Hay 3 vías de producción de RLs a partir de los ácidos grasos: 1. 2. 3.

La β oxidación en las mitocondrias La β en peroxisomas La ω oxidación en el retículo endoplásmico con la participación del Citocromo P 450-2E1. Esta oxidación es también fuente productora de ácidos dicarboxílicos los cuales llegan a las mitocondrias y producen disfunción mitocondrial lo que aumenta aún más la producción de RLs.

Los RLs, activan a las células Kupffer para que produzcan IL-6 y TN-α. Igualmente, se ha comprobado que los hepatocitos con esteatosis también producen estas dos citoquinas la cual hace al hígado una máquina productora de IL-6 y TNF-α las cuales alcanzan la circulación general, llegan al tejido adiposo subcutáneo y producen resistencia periférica a la insulina acompañada de aumento de lipólisis y como consecuencia un incremento en la cantidad de ácidos grasos libres que pasan a la sangre. Estos ácidos grasos libres alcanzan el hígado y agravan más la esteatosis. Se establece así un círculo vicioso, en donde el tejido adiposo visceral inicia una resistencia hepática a la insulina, lo cual provoca aumento de la lipogénesis de novo u por tanto aumento del depósito de TGs en el hígado. Posteriormente, la esteatosis provoca resistencia periférica a la insulina, lo cual aumenta la liberación de ácidos grasos desde el tejido adiposo periférico los que al llegar al hígado profundizan la esteatosis. Así, a mayor esteatosis, mayor la resistencia periférica a la insulina y mayor la esteatosis. De ahí que el tejido adiposo visceral es el comienzo de la cadena de trastornos que llevan a resistencia hepática a la insulina. La remoción quirúrgica de tejido adiposo visceral elimina la resistencia hepática a la insulina.

Fig. 4.- Las grasas que se depositan en el hígado para producir esteatosis vienen de varias fuentes 1)de la dieta por alimentación hipercalorica 2) del rebosamiento de triglicéridos desde los quilomicrones 3) del aumento de lipolisis del tejido adiposo periférico como resultado de resistencia a la insulina 4) aumento de síntesis de nuevos triglicéridos en el hígado como resultado de la resistencia a la insulina.

2.4.

PAPEL DE LA INSULINA EN HÍGADO Y TEJIDO PERIFÉRICO

La insulina no solamente regula el metabolismo de la glucosa sino de los triglicéridos y proteínas. Es una hormona con gran cantidad de funciones pues regula alrededor de 150 genes. En el metabolismo de los triglicéridos la insulina actúa principalmente en el tejido adiposo periférico. Los triglicéridos son la unión de ácidos grasos con glicerol y existe un equilibrio entre su síntesis y su destrucción. La destrucción o lipólisis en el tejido adiposos está controlada por una enzima llamada HSL o lipasa sensible a las hormonas. La insulina inactiva esta enzima y por tanto disminuye la lipólisis y consecuentemente la cantidad de ácidos grasos libres que pasan a la circulación. En el metabolismo de la glucosa la insulina actúa principalmente en el hígado y el músculo. A nivel hepático el papel de la insulina es impedir que allí se produzca glucosa. En el tejido muscular la insulina aumenta el

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transporte de glucosa desde la sangre al interior del miocito. Estas dos funciones en conjunto mantienen los niveles de glucosa normales en sangre u se evita la hiperglicemia. El hígado es un productor constante de una nueva glucosa a partir de ácidos grasos o proteínas. La insulina controla y disminuye este proceso al disminuir el RNAm de las enzimas involucradas en la gluconeogénesis como la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa o la glucosa 6 fosfatasa. Igualmente, bajo la acción de la insulina, el hígado almacena glucosa en forma de glucógeno al activar la enzima glucógeno sintetasa. De no ser por la insulina el hígado generaría grandes cantidades de glucosa ya sea por aumento de la gluconeogénesis o aumento de la glucogenólisis (destrucción de glucógeno a glucosa libre) y se produciría hiperglicemia. Este efecto es más pronunciado en ayuno. En casos de resistencia hepática a la insulina, la glucosa en ayuno está elevada en plasma porque falla el papel frenador de producción de glucosa por parte de la insulina y se aumenta la gluconeogénesis y la glucogenólisis. El aumento de glucosa en ayuno es el primer signo que detecta resistencia hepática a la insulina. Se considera este aumento como un estado prediabético, pero bioquímicamente refleja un estado de resistencia hepática a la insulina y un factor de riesgo que indica el comienzo de la formación del hígado graso.

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CAPITULO III

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3.1.

HIGADO GRASO NO ALCOHÓLICO Y RESISTENCIA A LA INSULINA

El desarrollo del hígado graso y la resistencia a la insulina están ligados tan íntimamente que donde existe el uno existe el otro. Aún más, los dos se potencializan mutuamente para agravar su estado. Al estudiar la fisiopatología del uno inevitablemente se termina estudiando la fisiopatología del otro. Un tercer miembro se puede sumar a éstos dos y es el estrés oxidativo. Los acontecimientos que relacionan e NAFLD y la resistencia a la insulina en orden son los siguientes: 1. 2. 3. 4.

5. 6.

Se produce resistencia a la insulina hepática La resistencia hepática a la insulina produce esteatosis por aumento de la lipogénesis de novo La esteatosis produce resistencia periférica a la insulina vía aumento de producción de TNF-α La resistencia periférica a la insulina produce aumento de lipólisis en el tejido adiposo y por consiguiente aumento de ácidos grasos libres en la circulación que al alcanzar el hígado agravan la esteatosis y producen estrés oxidativo hepático que puede llevar a NASH. El agravamiento del grado de esteatosis o la presencia de NASH profundiza a su vez el grado de resistencia periférica a la insulina El aumento de resistencia periférica a la insulina lleva a estrés oxidativo sistémico.

Fig. 5.- 1) la vía del IRS la cual controla los niveles de 2) glucosa 3) la lipogenesis de novo en el hígado 4) la síntesis de ON 5) el tono simpático

3.2.

MECANISMO MOLECULAR DE LA PRODUCCION DE RESISTENCIA A LA INSULINA

Para entender la serie de acontecimientos que llevan a estos estados es imprescindible realizar antes una descripción de los mecanismos por los cuales la insulina controla las funciones metabólicas celulares a nivel molecular. La insulina es una proteína que se une a su receptor en la parte externa de la membrana celular y lo activa. La porción citoplasmática del receptor de la insulina activado recluta a una proteína que se llama IRS (sustrato receptor de insulina) la cual es una proteína adaptadora. Es normal que ciertas proteínas llamadas adaptadoras se unan a los receptores para mediar su acción. Las funciones de las proteínas adaptadoras son varias: 1. 2. 3.

Sirven de puente entre un receptor con otra proteína Sirven de reguladoras de la señales de transducción que se origina en un receptor Sirven de sostén para que ciertas enzimas adosen al receptor y se activen.

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Cuando la insulina se une a su receptor, éste cambia su configuración y se autofosforila y también fosforila al IRS. Esta fosforilación solo se hace a nivel de determinado aminoácido, la tirosina. Inmediatamente e IRS fosforilado activa la enzima PI3K (fosfo -inositol 3 kinasa) lo que a su vez lleva a la activación de otra enzima llamada AKT que a su vez activa o inactiva otras enzimas y proteínas efectoras que llevan a cabo varias funciones como: a. b. c.

El aumento de la síntesis de glucógeno Aumento el transporte de glucosa al interior celular Disminución de la lipólisis en el tejido adiposo periférico

De vez en cuando el receptor de la insulina y el IRS no se fosforilan en el aminoácido tirosina, sino que de manera atípica lo hacen en un aminoácido serina. Esto activa el receptor y bloquea la cascada de señales enzimáticas. El resultado es resistencia a la acción de la insulina. Existen diferentes enzimas que fosforilan el receptor de la insulina y el IRS en el aminoácido serina, cuando por algún motivo estas enzimas aumentan su concentración, se incrementa la fosforilación atípica y se produce el bloqueo de la cascad de señales del receptor de la insulina o, en otras palabras, se produce resistencia a la insulina, bioquímicamente se define a la resistencia a la insulina cuando la célula no responde o necesita más cantidad de insulina para responder a la misma. Es importante anotar que la fosforilación atípica es más rápida en el IRS1 que en IRS 2 y que la concentración de cada una de estas subunidades es diferente en varias células, lo cual explica el por qué en algunas células se conservan las funciones de la insulina y en otras no. Por ejemplo en el hígado se bloquea primero la IRS 1 y la función formadora de glucógeno, pero se conserva la función lipogénica vía IRS2. Esto explica el por qué en casos de resistencia a la insulina o hiperinsulinismo la función hipoglicemiante de la insulina se deteriora pero se conserva la función lipogénica y se llega a hígado graso. Otros ejemplos de células en donde la insulina conserva su función aun cuando existe resistencia periférica a la misma son las células renales o del SNC y explica en parte la hipertensión que se da en casos de hiperinsulinismo secundario a resistencia a la insulina. Una de las enzimas que llevan a cabo estas fosforilaciones atípicas es la IKKβ. Se sabe que el TNF-α cuando se une a su receptor activa la IKKβ, la cual es una fosforilasa exclusiva de aminoácidos serina. El exceso de producción de TNF-α por los adipocitos viscerales y las células de Kupffer provoca una sobreactivación de la IKKβ la cual fosforila el receptor de la insulina y lo activa. El receptor de la insulina también es sometido a otros controles como la ubiquinación, este proceso funciona de la siguiente manera: la vida media de algunas proteínas está regulada por otras proteínas que se llaman ubiquitinas, las cuales tienen la cualidad de unirse (ubiquinar) a las proteínas que van a ser degradadas. Posteriormente, las proteínas ubiquinas son localizadas por un complejo de enzimas llamado proteosoma cuya función es destruir las proteínas etiquetadas. Por este mecanismo las células controlan la vida media de algunas proteínas o enzimas. La vida media del IRS es una de las proteínas cuya concentración está regulada por el sistema de ubiquinación. La IL-6 es un activador del sistema de ubiquinación que controla el IRS, por lo cual un exceso de IL-6 aumenta la destrucción del IRS y reduce sus niveles. Una baja del IRS bloquea la vía de transducción de la insulina y se produce resistencia a la misma. El exceso de triglicéridos provenientes de la grasa intraabdominal o dieta se desdobla en sus dos componentes produciendo ácidos grasos libres especialmente el palmítico y glicerol. Los ácidos grasos libres aumentan la actividad de la IKKβ por un mecanismo alostérico y por otro lado, el exceso de glicerol se transforma a diacilglicerol (DAG). El DAG es un segundo mensajero que activa algunas isoformas de la enzima PKC (Protein Kinasa C) como las subvariedades teta (PKC-θ) y la delta (pkc-δ), las cuales a su vez fosforilan y activan la IKKβ. Como se puede apreciar, al menos tres mecanismos convergen en la activación de la IKKβ. Hay que mencionar que los ácidos grasos libres pueden también activar directamente la PKC-θ y a su vez ésta puede directamente fosforilar los aminoácidos serina en el ISR1-2 lo que provoca resistencia a la insulina. Adicionalmente, el exceso de ácidos grasos libres que llega a la célula se metaboliza y conduce a una sobreproducción de acetil coenzima A, la que, al ingresar a las mitocondrias produce el aumento de RLs. Los RLs a su vez activan otra fosforilasa llamada JNK la cual fosforila el IRS a nivel de la serina y lo inactiva. Cabe mencionar que la producción de RLs, no es patognómica de exceso de ácidos grasos libres, sino que otros procesos como el alcohol, fármacos, infecciones, pueden aumentar la formación de los mismos y producir resistencia hepática a la insulina y esteatosis. Otro factor que activa a la JNK son los ácidos grasos de cadena larga los cuales contribuyen de esta forma aumentar la resistencia a la insulina. El exceso de ácidos grasos libres activa la vía de síntesis de unos lípidos especiales llamados ceramidas. La síntesis de la ceramida comienza con la unión del ácido palmítico (un ácido graso cuya concentración aumenta debido a la lipogénesis de novo), con el aminoácido serina. Se ha observado que la ceramida aumenta también la destrucción del IRS al activar el sistema de ubiquinación que

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destruye el mismo. Las ceramidas también interactúan directamente con la IKKβ y lo activan agravando la resistencia a la insulina. Por otro lado, la ceramida también desencadena el mecanismo de apoptosis en las células, lo cual explica la disminución de la población de hepatocitos que ocurre en el NASH y la cirrosis. La apoptosis iniciada por las ceramidas y otros lípidos se conoce como lipoapoptosis. La magnitud de la apoptosis se correlaciona con el grado de daño hepático y es mayor en pacientes con radio AST/ALT mayor a 1. El exceso de ácido palmítico es capaz también de inducir independientemente la lipoapoptosis al activar la enzima JNK la cual a su vez activa enzimas pro-apoptóticas. De esta manera, esta enzima colabora en el grado de destrucción celular hepática. En resumen: el exceso de ácidos grasos libres, radicales libres, la sobreactivación de la JNK, PKC-θ, PKC-δ, IKKβ, el aumento de las ceramidas y especialmente el aumento de la concentración del TNF-α y la IL-6 bloquean el receptor de la insulina y producen resistencia insulínica. Probablemente la activación de la IKKβ por parte del TNF-α, sea el evento más influyente en el establecimiento de resistencia a la insulina, pues el bloqueo con anticuerpos anti-TNF-α disminuye la activación de la IKKβ y evita la resistencia a la insulina, aun cuando los otros factores se mantengan intactos (aumento de ácidos grasos, IL-6, JNK o PKCs). El hecho de que cuatro factores (TNF-α, PKC-θ, ceramidas y ácidos grasos libres) provoquen resistencia a la insulina activando la IKKβ también explica que esta enzima sea la determinante en la producción de resistencia a la insulina. Por otro lado el aumento de IKKβ activa el factor de transcripción NF-Kβ el cual aumenta la síntesis de TNFα el cual a su vez aumenta la síntesis de IL-6 que es otro factor que provoca resistencia a la insulina. De esta manera la IKKβ de una forma indirecta colabora también en la inducción de resistencia a la insulina a través de la IL-6. Por estas razones, en términos generales, la activación de la IKKβ es el principal mecanismo de producción de resistencia a la insulina y esteatosis y su inhibición es la piedra angular en cualquier terapia contra e NAFLD y la resistencia a la insulina. Finalmente la fosfatasa 1B es un último factor que controla la activación del receptor de la insulina. Cuando el receptor de la insulina es fosforilado en sus aminoácidos tirosina. La PTP-1B desfosforila el receptor y lo inactiva. Este mecanismo funciona fisiológicamente como auto-regulador de la función del receptor de la insulina. El aumento de su función es una causa de resistencia a la insulina. Se ha observado que los ácidos grasos libres y e TNF-α, activan la función de la fosfatasa y es otro mecanismo por el cual éstos producen resistencia a la insulina. Las sustancias que bloquean la fosfatasa PTP-1B como el resveratrol o la berberina mejoran la resistencia a la insulina. Igualmente, las sustancias que disminuyen la concentración de ácidos grasos libres porque aumentan su betaoxidación como la Metformina y el resveratrol mejoran la sensibilidad a la insulina. La inhibición de la PTP-1B aumenta la sensibilidad de las células a la insulina y ésta acción es tan importante que la siguiente generación de fármacos contra la resistencia a la insulina y la diabetes mellitus 2 serán sustancias inhibidoras de la PTP-1B. Lógicamente este tipo de sustancias también tienen aplicación en el hígado graso puesto que el mejorar la resistencia hepática a la insulina evitan la lipogénesis de novo y la esteatosis.

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Fig. 6.- 1) El TNF-α activa la IKKB ya sea directamente o a través de producción de ceramida 2) La IL-6 activa el sistema de ubiquinacion que destruye el IRS y por lo tanto interrumpe la vía de transducción de señales de la insulina 3) Los RLs pueden activar una serina kinasa que bloquea el receptor de la insulina 4) Un exceso de glucosa produce exceso de diacilglicerol que activa la PKC 5) una fosfatasa desfosforila el receptor de la insulina y lo inactiva.

3.3.

DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA AL ESTRÉS OXIDATIVO

La resistencia a la insulina es casi sinónimo de estrés oxidativo y se puede considerar que al diagnosticar resistencia estamos también diagnosticando estrés oxidativo. Clínicamente se puede sospechar resistencia a la insulina si el perímetro de la cintura está elevado pues se ha demostrado que esta medida antropométrica es responsable en alto porcentaje de la aparición de resistencia a la insulina. El mecanismo que relaciona el estrés oxidativo con la resistencia a la insulina está vinculado primariamente con un aumento de glucosa y en mayor medida de ácidos grasos en el plasma. El excedente de ácidos grasos (AGs) ingresa en las mitocondrias y produce un aumento de superóxido(O*2). Los ácidos grasos tienen más potencial de producir RLs que la glucosa y por tanto un exceso de ácidos grasos contribuye más a la generación de RLs y estrés oxidativo por las mitocondrias que la hiperglicemia, sin perjuicio que este último factor también sea fuente de RLs .Por otro lado la hiperglicemia también produce RLs por otro mecanismo. La glucosa puede reaccionar espontáneamente con las proteínas en un proceso que se llama glicosilación. Como resultado de esta reacción la glucosa se liga permanentemente a las proteínas y en este proceso se genera superóxido. Un ejemplo de una proteína glicosilada es la HbA1. Una elevada concentración de glucosa aumenta la glicosilación proteíca y por lo tanto la producción de RLs produciendo estrés oxidativo. En estados de resistencia a la insulina existe un aumento delos niveles de glucosa y ácidos grasos libres y los dos se suman para generar cantidades importantes de RLs. Normalmente las mitocondrias producen superóxido durante el catabolismo de los ácidos grasos o glucosa. Se calcula que el 1 – 2 % de moléculas de oxígeno que ingresa a la mitocondria para alimentar la cadena respiratoria sufre una incompleta reducción y se transforma en superóxido, el cual es neutralizado inmediatamente por enzimas antioxidantes. Sin embargo, en el caso de resistencia a la insulina y ante un exceso de oferta de AGs y/o glucosa se genera más superóxido de lo que la célula puede manejar y se produce el estrés oxidativo celular que puede localizarse en el hígado y producir el NASH. La excesiva producción de radicales superóxido inicia mecanismos de defensa antioxidantes a través de la producción de la enzima superóxido dismutasa que destruye el superóxido convirtiéndolo en superóxido de hidrógeno (H2O2) antes de que abandone la mitocondria. Si este mecanismo falla el O*2 reacciona con diferentes moléculas dando origen a una gran variedad de RLs.

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El peróxido de hidrógeno que se produce como resultado del metabolismo del superóxido a su vez es destruido por dos enzimas antioxidantes: la glutatión peroxidasa (GPH) y la catalasa produciendo agua y oxígeno como productos finales. Si las enzimas antioxidantes mencionadas no son suficientes para neutralizar el exceso de RLs que se producen en las mitocondrias, existe una segunda línea de defensa que son los antioxidantes naturales como EL glutatión, la vitamina C, la vitamina E y la coenzima Q10. La glutatión peroxidasa es una enzima importante porque también destruye los peróxidos lipídicos que son subproductos de la acción de RLs y que desestabilizan las membranas celulares. Durante su acción se consume glutatión y explica el motivo por el cual en cuadros de estrés oxidativo sus concentraciones están bajas y son un factor de riesgo para NASH o enfermedad cardiovascular. De ahí que se recomiende el uso de glutatión en diversas entidades en que se ha reportado bajos sus niveles como aterosclerosis, consumo de alcohol, niveles elevados de glucosa o envejecimiento. Pero la generación de RLs, circunscrita primero al hígado, se generaliza a toso el organismo. El resultado de estrés oxidativo sistémico el cual es de especial importancia en dos sitios: 1. 2.

A nivel del endotelio donde se produce disfunción endotelial porque el radical superóxido disminuye la biodisponibilidad de óxido nítrico (ON) A nivel de las células beta del páncreas en donde se acopla el exceso de AGs y produce lipotoxicidad y lipoapoptosis depletando el páncreas de células beta lo que puede provocar diabetes tipo 2.

La teoría de que las células beta e queman de tanto producir insulina para compensar la resistencia a la insulina no es del todo acertada. En realidad las células beta mueren por apoptosis provocada por exceso de RLs y ácidos grasos libres en la sangre. Los radicales libres tienen lapsos de vida muy cortos de orden de segundos o milisegundos, por lo tanto no es posible medirlos directamente en la sangre. Sin embargo, es posible medir los productos que resultan de su acción, que incluyen compuestos oxidativos derivados de los lípidos, proteínas o ADN y que se conocen como marcadores de estrés oxidativo. Varios marcadores bioquímicos en sangre valoran la concentración de RLs y nos permiten diagnosticar estrés oxidativo. Por ejemplo, el aumento de malondialdehído en plasma es diagnóstico de estrés oxidativo. Igualmente el aumento de 8- isoprostano o 4 – hidroxi nonenal reflejan oxidación lipídica. Por otro lado, el aumento de 8 – hidroxi-2 – deoxiguanosina mide el daño al ADN producido por los RLs, mientras que los carbonilos proteicos miden la oxidación de las proteínas.la medición de estos compuestos sin embargo es muy costosa y no todos los laboratorios pueden realizarla, por lo cual, es más conveniente usar la medición de la enzima gamma glutaril transpeptidasa (Gammma GT O GGT) como medida de estrés oxidativo. Se ha demostrado que esta enzima aumenta en forma directamente proporcional al aumento de RLs y por tanto representa un marcador de inflamación subclínica y de estrés oxidativo aún en personas saludables. Su aumento es paralelo al de otros marcadores de estrés oxidativo como el isoprostano F2 e inversamente proporcional a las vitaminas anti-oxidantes, lo que respalda su papel como marcador de estrés oxidativo. La gamma- GT es la encargada de introducir al interior celular los aminoácidos necesarios para formar glutatión. Ante un aumento de RLs, el glutatión reduce sus concentraciones intracelulares lo que activa la producción de gamma- GT por las células el cual recicla los componentes del glutatión del plasma al interior celular. Su aumento persistente mayor a 20 o 30 U/L es altamente sugestivo de estrés oxidativo y por esta vía explica su utilidad como factor predictor de riesgo cardiovascular, pues se conoce que el estrés oxidativo produce disfunción endotelial. El aumento de gamma- GT inducida por RLs explica el por qué esta enzima está aumentada en los alcohólicos, puesto que el alcohol es fuente de RLs en el hígado. Existen otras formas de valorar estrés oxidativo, por ejemplo, la prueba TBARS mide productos de oxidación de los lípidos en especial dimalondialdehido y otras sustancias relacionadas como aldehídos e hiperóxidos lipídicos. Puede ser usado como medida de los niveles de dimalondialdehido aunque no es exclusivo del mismo. Se basa en que el ácido tiobarbitúrico al reaccionar con RLs cambia su color. Mientras RLs existan en plasma más pronunciado será su cambio de color. Esta prueba es mucho más fácil de realizar que la medición directa del malondialdehído y por eso se lo utiliza más comúnmente. Otra prueba que valora el estrés oxidativo es la medición del potencial antioxidante de la sangre. En este examen se mezcla una muestra de plasma con una sustancia productora de RLs con lo que la muestra cambia de color. Mientras más poder antioxidante tenga el plasma menor será el grado de estrés oxidativo y menor el cambio de color de la muestra. Esta prueba mide la concentración de los antioxidantes vitamina E, vitamina C, glutatión, ácido úrico y bilirrubina plasmáticos en conjunto. Con este método se ha demostrado que mientras menor poder antioxidante tenga el plasma mayor el estrés oxidativo y más profundo es el grado de fibrosis e inflamación del NASH, lo cual respalda el concepto de que el estrés oxidativo es la etiología principal que provoca la inflamación y la fibrosis en el NAFLD.

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Se puede entonces entender cómo la resistencia a la insulina es un factor que está presente en las dos fases de agresión al hígado: 1. 2.

Inicia el depósito de grasas Desencadena el mecanismo para producir estrés oxidativo hepático que impulsará la evolución de esteatosis simple a otras patologías hepáticas.

De esta forma la resistencia a la insulina está implicada en la génesis y en el desarrollo del espectro de complicaciones del NAFLD. También se puede concluir que la triada hígado graso, resistencia a la insulina y estrés oxidativo son manifestaciones de un problema más profundo que es la sobreproducción de TNF-α y otras adipoquinas por parte de un tejido adiposo intraabdominal hipertrofiado y en estado inflamatorio subclínico.

Fig. 7.- El superóxido en condiciones normales es destruido por la enzima superóxido dismutasa, pero si una sobreproducción sobrepasa un cierto nivel puede producir 1) apoptosis en hepatocitos 2) bloquear el ON en endotelio y llevar a hipertensión 3) consumir el antioxidante glutatión que provoca un aumento de la gamma-GT 4) Provoca un aumento de peróxido de hidrogeno, el cual puede ser destruido por la catalasa o la enzima glutatión peroxidasa 5) Si la producción de superóxido y peróxido de hidrogeno no alcanza a ser neutralizada por las enzimas antioxidantes.

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CAPITULO IV

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4.1. COMPLICACIONES DEL HÍGADO GRASO: SU EVOLUCIÓN A DIFERENTES CUADROS PATOLÓGICOS El hígado graso no es una enfermedad benigna, que no de síntomas significativos no quiere decir que no merezca la atención médica y no deba ser tratado. A largo plazo el hígado graso provoca una serie de complicaciones que sobrepasas el campo hepático y afectan al sistema cardiovascular y otros órganos. Algunas de las complicaciones del NAFLD como la diabetes son origen a su vez de nuevas enfermedades como la insuficiencia renal, la retinopatía o la amputación de miembros, lo que refleja muchas complicaciones indirectas del NAFLD. Otro ejemplo es el aumento de la producción del PAI por un hígado con esteatosis lo que lleva a estados protrombóticos y posteriormente el peligro de trombosis venosa superficial o profunda. Igualmente la dislipidemia derivada del NAFLD es aterogénica y puede desencadenar enfermedad coronaria isquémica o insuficiencia cerebral vascular. La resistencia a la insulina que promueve el NAFLD puede por su parte llevar a nefropatía, independientemente de la existencia o no de diabetes mellitus tipo II.

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Fig. 8.- El NAFLD no tratado lleva a diferentes complicaciones que abarcan distintos órganos y sistemas. Los problemas no solo son cardiovasculares sino de otra índole como síndrome de ovario poliquístico, diabetes o riesgo de hipertrofia prostática.

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4.2. COMPLICACIONES HEPÁTICAS DEL HIGADO GRASO: ESTEATOHEPATITIS, FIBROSIS, CIRROSIS Y HEPATOCARCINOMA La cirrosis es el estado final del NAFLD, el hígado llaga a esta etapa luego de que ha sufrido dos agresiones consecutivas que marcan dos fases patológicas claramente diferenciadas: 1. 2.

Fase de desarrollo de la esteatosis simple: en donde solo se produce el depósito de un exceso de triglicéridos Fase de estrés oxidativo hepático. Esta fase es la que determina que una esteatosis simple progrese hacia esteatohepatitis no alcohólica y posteriormente se complique con fibrosis, cirrosis y hasta hepatocarcinoma.

4.3. DESARROLLO DE ESTEATOSIS SIMPLE Esta etapa del NAFLD resulta de aumento del depósito de triglicéridos e el hepatocito desencadenado principalmente por resistencia a la insulina, y marca la primera fase de agresión al hígado. Independientemente de la resistencia a la insulina, el consumo de fructosa aumenta de lipogénesis de novo en el hígado y produce esteatosis per se. Esto hace del consumo de fructosa una causa importante y común de hígado graso dada su presencia en muchos productos de consumo masivo como las gaseosas, snacks, cereales, enlatados, jugo de fruta, etc.

Fig. 9.- El hígado se daña en dos fases o golpes 1) el tejido adiposo visceral hipertrofiado produce resistencia a la insulina hepática lo cual aumenta el depósito de grasa en el hígado produciéndose la esteatosis simple 2) La resistencia a la insulina y el exceso de ácidos grasos produce estrés oxidativo lo que lleva a NASH 3) El estrés oxidativo provoca necrosis y apoptosis 4) El estrés oxidativo también aumenta la síntesis de TGF-α y colágeno lo que conduce a fibrosis 5) Cirrosis o hepatocarcinoma

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Fig. 10.- La fructosa es un carbohidrato que 1) solo se metaboliza en el hígado 2) La enzima fructosa Kinasa transforma de fructosa en frustosa-1 3) la fosforilasa JNK y el factor de transcripción SREBP lo que resulta en 4) estrés oxidativo 5) lipogénesis de novo lo que lleva a 6) NAFLD y NASH.

4.4. DESARROLLO DE LA INFLAMACION Y NASH La inflamación en la esteatohepatitis aparece como respuesta a la generación de estrés oxidativo que define la segunda fase de agresión al hígado. En el caso de que las defensas antioxidantes no alcancen a neutralizar el exceso de RLs que se producen en el interior del hepatocito con esteatosis, se genera un estrés oxidativo el cual tiene las siguientes consecuencias sobre la célula: 1. 2. 3. 4. 5.

Daña las membranas celulares y puede ocasionar su ruptura, lo cual produce quimiotaxis de polimorfonucleares e inflamación Activa enzimas y factores de transcripción que a su vez aumentan la síntesis de citoquinas proinflamatorias y pro –fibrogénicas así como de COX2 (ciclooxigenasa -2) Desnaturaliza e inactiva las proteínas y enzimas Produce mutaciones en el ADN que, si afectan un proto –oncogene, puede llevar a cáncer Puede activar mecanismos de apoptosis y necrosis

Como consecuencia a estos procesos, se produce al final un aumento de síntesis de prostaglandinas y se establece un estado de inflamación, fibrosis y muerte celular.se ha establecido de esta manera el NASH. Histológicamente en la esteatohepatitis no alcohólica, a más de la esteatosis simple se observa alteraciones de los hepatocitos como la balonización (hinchazón) de los mismos la presencia de estructuras hialinas proteicas en su citoplasma llamados cuerpos de Mallory y la presencia de megamitocondrias. Las megamitocondrias (mitocondrias con un tamaño de hasta 5 veces su tamaño normal y con bordes irregulares) resultan de la fusión de varias mitocondrias como resultado de alteración en sus membranas debido al estrés oxidativo y son disfuncionales en el sentido de que su potencial de membrana y su eficiencia en la producción de ATP está deteriorada. La reducción en la síntesis de ATP por parte de las megamitocondrias es lo que comienza el proceso de apoptosis o necrosis. Al encontrar megamitocondrias indica daño celular debido a estrés oxidativo. Muchos antioxidantes impiden la formación de megamitocondrias en modelos de células sometidas a estrés oxidativo y evitan la apoptosis celular. Estos experimentos se han realizado especialmente en hepatocitos y se ha comprobado, que por ejemplo, la coenzima Q10 evita la formación de megamitocondrias y la apoptosis en hepatocitos sometidos a estrés oxidativo.

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De estos experimentos deriva el concepto de que la coenzima Q10 es un hepatoprotector en condiciones de estrés oxidativo. A nivel intersticial, en el NASH, se observa infiltrado de polimorfonucleares y edema signos que caracterizan la inflamación. En esta etapa, puede existir o no fibrosis. Estos cambios observados al microscopio reflejan las consecuencias de las dos fases de daño hepático que llevan a NAFLD y NASH. Adicionalmente, la fase del estrés oxidativo también provoca cambios metabólicos pues la formación de megamitocondrias disminuye la síntesis de ATP y se deterioran las funciones celulares que dependen del mismo.

4.5. DESARROLLO DE FIBROSIS En la siguiente fase y de profundizarse la inflamación por parte de los RLs y las citoquinas proinflamatorias( especialmente TNF-α) , se activan unas células especiales en el interior del hígado llamadas células hepáticas estelares las que se transforman en miofibroblastos con capacidad se secretar matriz extracelular y TGFα el cual, a su vez aumenta la síntesis de colágeno tipo I por parte de las mismas células estelares, inhibe la síntesis de las MMP y reduce la síntesis del inhibidor tisular de las metaloproteinasas. Estos efectos en conjunto producen aumento de matriz extracelular y consecuentemente fibrosis hepática. Como se mencionó, un marcador de la conversión de las células estelares hacia células colágeno-productoras (miofibroblastos) es el α-SMAE el cual funciona como un indicador de que un proceso de fibrosis está en marcha. La matriz extracelular está controlada tanto a nivel de su síntesis como de su destrucción. El TGF-α controla los genes que sintetizan los componentes de la matriz extracelular, estos son los del colágeno tipo I, elastina, fibronectina, proteoglicanos, etc. Esta matriz está siendo constantemente sintetizada, destruida, recambiada y remodelada por unas proteasa llamadas metaloproteinasas (MMP). A su vez las MMP están reguladas por unas proteínas llamadas inhibidores de las MMP (las TIMP).Cuando existe un desbalance entre las MMP y la TIMP, se produce más tejido fibrótico que el que se puede reabsorber y se produce la fibrosis. El control de todo este proceso lo hacen las células estelares a través del TGF-α. Un factor adicional contribuye a la fibrosis: el aumento de PAI, una proteína que se produce en los hepatocitos. Se ha observado que la plasmina es una proteasa que también degradad y recambia el colágeno de la matriz extracelular del hígado. Su concentración está disminuida cuando existe un aumento de PAI, lo cual ocurre en un hígado graso sometido a estrés oxidativo. De tal manera que el aumento de PAI reduce los niveles de plasmina y por tanto se incrementa la matriz extracelular y se produce fibrosis hepática. Simultáneamente al aumento de TGF-α, los RLs y el TNF-α activan el factor de transcripción NF-KB, el cual a su vez activa los genes que producen COX2 y por tanto la síntesis de prostaglandinas aumenta y se produce inflamación hepática.se ha consumado así la segunda fase o golpe de daño hepático y se ha establecido el NASH caracterizado por inflamación y fibrosis.

4.6. DESARROLLO DE CIRROSIS, INSUFICIENCIA HEPÁTICA Y CARCINOMA Se ha destacado el importante papel que juega el TGF-α en desarrollo de fibrosis pero, adicionalmente, el exceso de TGF-α provoca un proceso e apoptosis en los hepatocitos. La presencia de muerte celular en el NAFLD es importante porque marca una nueva complicación en el hígado que genera la cicatrización y fibrosis. Si este proceso continúa se puede llegar a la cirrosis, insuficiencia hepática o a hepatocarcinoma. Histológicamente la cirrosis se define como: 1. 2.

Presencia de nódulos regenerativos de hepatocitos Presencia de fibrosis o depósito de tejido conectivo entre estos nódulos.

La fibrosis puede extenderse hasta afectar las sinusoides, el espacio de Disse u otras estructuras vasculares lo que puede llevar a hipertensión portal o foco de necrosis. La apoptosis y necrosis son dos tipos de muerte celular que caracterizan el NAFLD. La apoptosis es una muerte programada de la célula que afecta a células individualmente que pueden estar separadas o esparcidas difusamente en un órgano y explica cómo disminuye la población de hepatocitos en el NASH.

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La apoptosis y la necrosis se producen por diferentes mecanismos: la primera se produce por lipotoxicidad y/o aumento de receptores pro-apoptóticos como el receptor de TNF-α y el receptor del Fas. El FasL es una proteína de la membrana celular que pertenece a la familia de TNF-α y que al unirse a su receptor llamado FASR desencadena la apoptosis. Los hepatocitos de pacientes con NASH tienen aumentada la producción de TNFR y FASR como respuesta a un exceso de NF-Kβ secundario a su vez a un exceso de RLs. El exceso de estos receptores, llamados receptores de la muerte, sensibiliza a las células al proceso de apoptosis y explica la disminución del número de hepatocitos en pacientes con cirrosis. De hecho, en pacientes con cirrosis avanzada existe disminución del tamaño del hígado lo que contrasta con la ligera hepatomegalia de las esteatosis. Por otro lado la necrosis se produce por falla de producción de ATP causado por disfunción mitocondrial, provocada a su vez por el exceso de radicales libres que existe en el hígado graso o por isquemia transitoria del hígado resultado de la fibrosis propia del NAFLD. La isquemia también se produce por la disminución en la circulación microvascular hepática que ocurre secundaria a la presión que ejercen los hepatocitos cargados de grasa sobre los sinusoides distorsionados lo que disminuye el volumen intrasinusoidal y causa reducción en el flujo sanguíneo lo cual puede llevar a procesos de isquemia –reperfusión – necrosis según se ha visualizado por microscopía en vivo. Concomitantemente, la presencia crónica de RLs provoca daños en el ADN que comienzan también mecanismos de apoptosis. Estos eventos ejercen presión para que sobrevivan solamente las células que son resistentes a los mecanismos de muerte celular y precisamente estas son las células que tienen capacidad de malignizarse y llevar a largo plazo al hepatocarcinoma. Por otro lado, la apoptosis demanda un reemplazo celular por proliferación celular. Sin embargo, si la muerte celular es mayor que la regeneración, la población de hepatocitos disminuye y se puede producir insuficiencia hepática.

Fig. 11.- la célula se puede destruir a través de dos mecanismos: 1) la apoptosis o suicidio celular y 2) necrosis en donde la célula deja de producir ATP y las funciones de la misma colapsan.

Es muy probable que sean varios los mecanismos que desencadenen la apoptosis en el NAFLD. Algunos son: 1.

2.

Aumento de ceramida: el aumento de ácidos grasos incrementa la producción de un fosfolípido llamado ceramida. La ceramida activa las enzimas caspasas que destruyen el interior celular provocando la apoptosis. Aumento de radicales libres o ácidos grasos: estos activan el factor de transcripción JNK el cual termina activando las caspasas.

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3.

4.

Aumento del ácido graso palmítico: éste es capaz de provocar apoptosis al permeabilizar las membranas de los lisosomas los que liberan enzimas proteolíticas que activan las caspasas o puede aumentar la concentración de proteínas apoptóticas. La unión del TNF alfa o el Fas con sus receptores activan un complejo de multiproteínas llamado DISC que a su vez activa la caspasa 8 que desencadena el proceso de degradación del ADN y citoesqueleto que caracteriza a la apoptosis.

De esta manera, tanto la esteatosis, representada por un aumento de ácidos grasos y triglicéridos (primera fase del NAFLD) como el estrés oxidativo (segunda fase del NAFLD) contribuyen directamente a la muerte de hepatocitos y al desarrollo de complicaciones como insuficiencia hepática o cáncer. Es fácil deducir que un fármaco que bloquee la activación de las células estelares, que provoque su apoptosis o inhiba al TGF-α sería ideal para tratar la fibrosis.

4.7.

HIGADO GRASO EXTRAHEPÁTICOS

NO

ALCOHOLICO

Y

SU

EVOLUCION

A

PROBLEMAS

El NAFLD no solo se complica con enfermedades hepáticas sino que genera complicaciones en otros órganos y sistemas. Esto se produce de la siguiente manera: El hígado graso simple está sometido a dos tipos de noxas: 1. 2.

Una sobrecarga de ácidos grasos libres que viene tanto de la circulación portal como de la circulación general y Una sobrecarga de TNF-α e IL-6 que viene de la circulación portal provenientes del tejido adiposo intraabdominal.

Juntos estos dos factores activan las células Kupffer que son la mayor fuente de TNF-α del organismo. El TNF-α, a su vez pasa a la circulación general y produce resistencia a la insulina. La resistencia periférica a la insulina puede ser identificada fácilmente por el test de HOMA -IR que es una prueba para medir resistencia periférica a la insulina, y cuando se presenta es el preámbulo para el establecimiento de varios de los componentes del síndrome metabólico así como de cuadros que no se consideran parte del mismo. Dado que el hígado graso lleva a resistencia a la insulina e ésta se complica con diferentes enfermedades se pueden también afirmar que el hígado graso es el copartícipe de las complicaciones de la resistencia a la insulina. A continuación se describirán todas las complicaciones extrahepáticas que la dupleta NAFLD /resistencia a la insulina producen y que son entre otros: hiperinsulinismo, obesidad, hipertensión, dislipidemias, diabetes, aterosclerosis, estados protrombóticos y síndrome de ovario poliquístico. Asimismo, la relación de NAFLD/resistencia a la insulina es factor de riesgo para hiperuricemia, cálculos biliares, hipertrofia prostática y diferentes tipos de cáncer. a)

Desarrollo de hiperinsulinismo

La resistencia a la insulina puede llevar a hiperinsulinismo por los siguientes mecanismos: 1)

2)

Aumento compensatorio en la secreción de insulina: la resistencia a la insulina produce hiperglicemia, el páncreas frente al aumento de glucosa plasmática trata de compensar la poca respuesta de las células a la insulina aumentando su producción de insulina. Sin embargo, no en todas las personas ocurre este mecanismo compensador, puesto que el 50% de personas con resistencia a la insulina tiene insulinemia normal. A nivel molecular el aumento de glucosa en plasma provoca aumento de glucosa en las células beta y posteriormente aumento de N- acetil glucosamina lo que activa los factores de transcripción (como el PDX o Pancreatic Duodenal Homeobox) que controlan la actividad del gen de la insulina lo que se manifiesta con un aumento de su producción. Concomitantemente, el aumento de glucosa produce aumento de ATP en las células beta. Esto inactiva la bomba de potasio dependiente de ATP, lo cual produce despolarización de la célula y aumento de la liberación de insulina. El resultado es el hiperinsulinismo. Disminución del clearance de la insulina por parte del hígado. Se conoce que el 80% de la insulina producida por el páncreas es eliminada dela circulación por el hígado. En hígados con esteatosis se ha visto que el clearance hepático de insulina está disminuido lo cual aumenta su concentración en sangre. El mecanismo para que ello ocurra es el siguiente: al unirse la insulina a su receptor hace que este fosforile

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una proteína llamada CEACAM (Carcino Embryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule), la cual es la encargada de iniciar el proceso de endocitosis del complejo insulina–receptor de insulina, y su posterior degradación por proteólisis.En casos de resistencia hepática a la insulina, esta proteína no se fosforila, lo cual disminuye el ciclo de endocitosis-proteólisis, se reduce entonces el clearance de insulina y se produce hiperinsulinismo. El hiperinsulinismo asociado con resistencia a la insulina a su vez es causante de algunas alteraciones metabólicas como:    

Obesidad por aumento del apetito a nivel hipotalámico Aumento del tono simpático que lleva a hipertensión y posible daño renal y cardíaco y Aumento de andrógenos plasmáticos que lleva a hipertensión y posible daño renal y cardíaco y Aumento de andrógenos plasmáticos que lleva a síndrome de ovario poliquístico o riesgo de hipertrofia.

Fig. 12.- 1) El NAFLD produce resistencia a la insulina por lo que se aumentan los niveles de AGLs y glucosa en sangre 2) el aumento de glucosa en sangre en páncreas estimula factores de transcripción que aumentan la síntesis de insulina 3) el exceso de glucosa y de AGLs alcanzan el páncreas y generan lipoapoptosis 4) aumenta el tono simpático y la absorción de sodio riñones 5) el hiperinsulinismo aumenta el riesgo de hipertrofia prostática 6) produce el síndrome de ovario poliquístico 7) la reducción de clearence de insulina hepática lleva a hiperinsulinismo.

4.8.

HIPERINSULINISMO Y OBESIDAD

El hiperinsulinismo también puede llevar a obesidad, el mecanismo de producción es doble: 1) 2)

El exceso de insulina aumenta el apetito en el hipotálamo Se aumenta el tono simpático.

Si bien es cierto que la insulina en el hipotálamo disminuye el apetito, sin embargo un hiperinsulinismo provoca la sensación de hambre. Por otro lado, la sobreactividad simpática derivada del hiperinsulinismo provoca con el tiempo una desensibilización de los receptores beta adrenérgicos tipo 3 que están presentes en los adipocitos(las células no responden a la noradrenalina de las terminaciones nerviosas) y por tanto se reduce la termogénesis. El resultado es la obesidad. Otros mecanismos que se cree que funcionan en la producción de obesidad secundaria a hiperinsulinismo son:

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1. 2. 3.

La producción de resistencia a la leptina, el hiperinsulinismo aumenta la sínteis de SOCS-3 que esuna sustancia que bloquea el receptor de leptina. La resistencia a al leptina en hipotálamo aumenta el apetito El aumento de TGs circulantes induce reistencia a la leptina a nivel central aumentando el apetito y El hiperinsulinismo reduce el transporte de la insulina hacia el SNC a través de los capilares que forman la barrera hematoencefálica. La baja de insulina en SNC aumenta el apetito.

El vínculo epidemiológico que se ha visto entre la obesidad y ciertos tipos de cáncer como el de mama, colón, pulmón o próstata está relacionado con el hiperinsulinismo el cual aumenta el IGF (Insulin-like Growth Factor) que es un factor mitogénico. El eje hiperinsulinismo –IGF es entonces el vínculo que explica la relación obesidad-riego de cáncer.

b) Desarrollo de hipertensión Existen al menos 3 mecanismos por las cuales la dupleta hígado graso/resistencia a la insulina puede llevar a la hipertensión, estos son: 1.

2.

3.

Hipertensión debido a resistencia a la insulina: cuando el receptor de la insulina se activa genera dos causas de señales paralelas: la una a través de las fosforilasa AKT y que controla principalmente el metabolismo de la glucosa y lípidos y la otra a través de un grupo de fosforilasa que en conjunto se llaman MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinasas) que controla la síntesis de endotelina. La insulina aumenta la producción de ON (óxido nítrico) a través de la vía de transducción dependiente de AKT en el endotelio. Una de las funciones del ON es producir vasodilatación. Cuando existe resistencia a la insulina, la producción de ON disminuye y se produce hipertensión por deterioro en la vasodilatación vascular. Paralelamente, la insulina mantiene activa la vía MAPK ya que ésta es más sensible a la insulina (los niveles de insulina que no alcanzan la vía de la AKT son suficientes para activar la vía de la AMPKs) y consecuentemente se aumenta la síntesis de endotelina lo que produce vasoconstricción e hipertensión. La resistencia a la insulina también puede producir hipertensión debido a que provoca exceso de ácidos grasos libres los cuales aumentan la vasoreactividad de los receptores adrenérgicos α1. Hipertensión secundaria a disfunción endotelial: en este caso lo primero en ocurrir es el establecimiento del estrés oxidativo sistémico debido a un exceso de O * 2 .Este reacciona con el óxido nítrico (ON) liberado por las células endoteliales arteriales y forma peroxinítrico (ONOO), por lo tanto se produce una reducción en la biodisponibilidad de ON, su disminución produce disfunción endotelial y vasoconstricción llevando a hipertensión. Hipertensión secundaria a hiperinsulinismo: Una de las facetas menos conocida de la insulina es su insuficiencia sobre la presión arterial. En caso de hiperinslinismo las funciones normales de la insulina se exacerban

El aumento del tono simpático y de reabsorción del sodio en riñones se da por el siguiente mecanismo: el hiperinsulinimso activa una enzima llanada SGK (Serum Glucocorticoid Inducible Kinasa), la cual está localizada en el hipotálamo y en el riñón. Esta enzima activa una proteína trasportadoras de sodio es estos sitios llamada ENaC (Epitelial Sodium Channel o canal de sodio del epitelio) cuya actividad se traduce en aumento de la descarga central simpática a tejidos periféricos. Otros estudios han demostrado que la hiperinsulinemia puede producir daños renales directos (aumento de la matriz extracelular, proliferación celular, incremento de la presión hidrostática intrarrenal) y contribuir de esta forma al grado de hipertensión. Cabe mencionar que los hepatocitos con esteatosis y las células estelares activadas expresan todo el sistema reninaangiotensina y sintetizan angiotensina II, lo cual colabora también en el establecimiento de hipertensión en NAFLD al aumentarse la acción del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Una fuente extra de angiotensinógeno son los adipocitos hipertrofiados los cuales contribuyen con cantidades casi iguales a las que produce el hígado en personas obesas y colaboran de esta manera al aumento de la presión arterial. En un estudio la reducción de peso es un 5% redujo la expresión de angiotensinógeno en los adipocitos en un 20% y bajo la presión arterial de 5mm de Hg.

c) DESARROLLO DE DISLIPIDEMIA La insulina a nivel hepático normalmente reduce la secreción de VLDL. Esta acción la lleva a cabo porque reprime la síntesis de las Apo B, el principal componente de las VLDL. En el NAFLD donde hay un estado de

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resistencia a la insulina hepática se aumenta la síntesis de triglicéridos y la producción de VLDL. Igualmente en el intestino hay un aumento de la síntesis de apo B-48 y el transporte de grasas procedentes de la alimentación al hígado se aumenta. Las VLDL pasan a la sangre en donde finalmente se trasforman a LDL. Sin embargo parte de las VLDL a través de la enzima CETP (Cholesterol Ester Trasnfer Protein) transfiere ácidos grasos desde las VLDL a las HDL transformando las HDL normales a HDL pequeñas y densas que son eliminadas fácilmente por el hígado. Se reduce entonces la concentración de HDL al mismo tiempo que aumenta las VLDL a las LDL. Las LDL son transformadas a sdLDL (small dense LDL o LDL pequeñas y densas) por la lipasa hepática. Las sdLDL son partículas altamente aterogénicas. Se conforma así la clásica dislipidemia observada en el hígado graso, síndrome metabólico o la resistencia a la insulina: hipertrigliceridemia, aumento de sdLDL, y reducción de HDL. Por otro lado, un aumento de LDL representa un aumento del transporte del colesterol desde el hígado a los tejidos periféricos donde lo deposita. El HDL toma este colesterol y lo transporta desde los tejidos periféricos de regreso al hígado donde es trasformado en ácidos biliares y es eliminado por el intestino. Una baja de HDL disminuye el ciclo reverso del colesterol y el mismo se acumula en las células. Las células más propensas en acumular colesterol son los macrófagos de las paredes arteriales que se transforman en células espumosas que son parte de la placa aterosclerótica. De esta forma se explica como el hígado graso y/o la resistencia a la insulina lleva a dislipidemia y aterosclerosis. De hecho hasta el 50% de pacientes con NAFLD tienen aterosclerosis significativa, la cual no solo es exclusiva de la hipercolesterolemia. En varios estudios de ecosonografia de carótida en distintas poblaciones, se encontró que los pacientes con NAFLD tienen un aumento del grosor de la íntima de la carótida que varía entre el 13% al 30% con relación a controles. Esto explica la razón por la que los pacientes con hígado graso tienen más riesgo de padecer infartos cerebrales o cardíacos, de ahí que la recomendación actual sea realizar una ecografía de carótida en pacientes con NAFLD para descubrir posibles riesgos de insuficiencia cerebral. En el siguiente gráfico se resume el mecanismo por el cual el NAFLD lleva a dislipidemia y aterosclerosis.

Fig. 13.- La resistencia a la insulina aumenta 1) la lipogénesis de novo en el hígado 2) en casos de hiperinsulinismo o exceso de glucosa se aumentan los niveles de los factores de transcripción lo que aumenta también la lipogénesis 3) por lo tanto se aumenta la producción de VLDL 4) la VLDL se transforma finalmente en sd LDL 5) paralelamente la VLDL puede intercambiar triglicéridos por colesterol 6) la baja de HDL bloquea el ciclo reverso del colesterol y produce aterosclerosis.

D) DESARROLLO DE DIABETES TIPO 2 Aumento de los ácidos grasos (AGs) en sangre y el estrés oxidativo característicos de la resistencia a la insulina afectan las células beta del páncreas e inician un proceso denominado lipotoxicidad.

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Se ha observado que el nivel de producción de la enzima superóxido dismutasa es menor en las células beta con relación a otras células y por lo tanto éstas son especialmente sensibles a los radicales libres. Un aumento en la producción de RLs como consecuencia del exceso de AGs, no puede ser neutralizado por las células beta desencadenándose el mecanismo de apoptosis. Por otro lado, al aumento de Ags, se incrementa la síntesis de un fosfolípido especial llamado ceramida. La ceramida activa por otro mecanismo el programa apoptótico y la célula es destruye. Las células beta son especialmente sensibles a este proceso que se ha denominado “muerte celular desencadenada por lípidos”, lipoapoptosis o glucolipoapoptosis porque se ha demostrado que el exceso de glucosa también participa en el mismo. De esta forma, la resistencia a la insulina induce la lipoapoptosis de las células beta y como consecuencia se reduce su masa celular en el páncreas produciéndose diabetes mellitus tipo 2. Este mecanismo ocurre independientemente del grado de producción de insulina y por lo tanto el concepto de que las células beta se “queman” y “mueren” por producir un exceso de insulina, no es del todo correcto, pues no explicaría cómo se reduce la población de células beta en pacientes que no tienen hiperinsulinismo. La teoría actual de que la lipotoxicidad y los RLs destruyen las células beta parece que se ajusta más a los hechos observados. Este proceso se puede detener con el uso de antioxidantes o fármacos que mejoran la resistencia a la insulina para evitar la lipoapoptosis. A nivel molecular se ha observado que el aumento de glucosa incrementa los niveles de N-acetilglucosamina (el metabolito obligado en casos de hiperglicemia). Esta molécula se une a varios factores de transcripción y los activa mediante una glicosilacion. Estos factores activados a su vez inducen la síntesis de proteínas apoptóticas y la muerte celular provocando la glucotoxicidad o glucoapoptosis de las células beta. Por el contrario, el mecanismo que opera en la lipoapoptosis es el siguiente: el exceso de ácidos grasos libres provoca el aumento de oxidación de los mismos en el retículo endoplasmatico lo cual es fuente de ácidos dicarboxilicos que alteran la permeabilidad de las membranas de los lisosomas lo que permite el escape de una enzima llamada catepsina que a su vez produce proteólisis de las proteínas citoplasmáticas y muerte celular. Es de resaltar el papel toxico que tienen los ácidos grasos libres sobre el páncreas pues están presentes en todos los mecanismos de lipoapoptosis ya sea a través de la formación de ceramidas, generación de RLs o la oxidación.

¿De dónde proviene este exceso de ácidos grasos libres? Del aumento de lipólisis periférica ocasionada por la resistencia a la insulina/ hígado graso. Los acontecimientos moleculares que llevan al aumento de lipolisis en el adipocito se resumen en el gráfico a continuación:

Fig. 14.- 1) en condiciones normales tanto los ácidos grasos transportados por las VLDL como la glucosa alcanzan el tejido adiposo 2) la glucosa produce glicerol y conjuntamente con los AGs 3) llamada lipasa sensible a las hormonas para producir AGs que pasan 4) a la sangre, este proceso se llamada lipólisis, la función de la insulina en los adipocitos es 5)bloquear la HSL y por tanto disminuir la lipólisis, en estos casos de resistencia a la insulina 6) se desbloquea la HSL, lo cual 7)aumenta la lipolisis 8)los niveles de AGs que pasan a la sangre se elevan.

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E) DESARROLLO DE DESFUNCION ENDOTELIAL Y COMIENZO DE LA FORMACION DE LA PACA ATEROMATOSA El endotelio arterial no solamente tiene como función recubrir las paredes de los vasos sanguíneos sino que se considera ahora un órgano endócrino porque secreta una serie de sustancias como el óxido nítrico (ON), endotelina, factores de crecimiento, moléculas de adhesión, prostaglandinas, etc. La principal sustancia secretada es el ON, la cual cumple funciones vasodilatadoras antitrombóticas y de antiagregacion plaquetaria. Es fácil inferir entonces que una disminución en su concentración producirá los efectos contrarios. El principal factor que disminuye la concentración de ON es el superóxido. El superóxido puede reaccionar químicamente con dos sustancias 1) la enzima superóxido dismutasa (SOD) y 2) con el ON, con afinidades similares, es decir no existe preferencia entre una y otra secreción. Fisiológicamente la SOD está en concentraciones tales que es capaz de neutralizar todo el O 2 producido y funciona como una barrera protectora. Sin embargo, un exceso de O 2, como ocurre en casos de estrés oxidativo sistémico, escapa de la acción protectora de la SOD y alcanza el ON generando peroxinitrito (ONNO) el cual es un radical libre sin las funciones del ON. Por lo tanto, un aumento de O 2, disminuye el ON y se reducen sus acciones fisiológicas generándose vasoconstricción, aumento de la agregación plaquetaria y tendencia a la formación de coágulos. A este colapso en la función endotelial se lo define como disfunción endotelial y se cree es la principal causa de hipertensión, inicio de la placa aterosclerótica y trombosis. Todos estos factores contribuyen en la producción de enfermedad arterial periférica padecen de resistencia a la insulina. Dada la fuerte correlación de resistencia a la insulina e hígado graso se puede afirmar que el mismo es factor de riesgo de la insuficiencia periférica. Para cerrar este círculo vicioso la hipertensión aumenta el llamado “estrés de estiramiento” en las paredes de las arterias y este es un estímulo para que las células endoteliales produzcan la enzima NADPH oxidasa (NOX) la cual es una fuente adicional de O2, lo que profundiza la disfunción endotelial. En exceso de O2, por otro lado bloquea también la enzima ON sintetasa de tal manera que finalmente no solo que se inactiva el ON ya sintetizado sino que se evita su formación. La coenzima Q10, siendo parte de la cadena transportadora de electrones en la mitocondria y un antioxidante puede minimizar o neutralizar la producción de O2 en la mitocondrias, puede bloquear otros radicales libres y ayuda a combatir la disfunción endotelial y a conservar los valores normales de ON. Finalmente, la insulina aumenta normalmente la síntesis de óxido nítrico sintetasa (ONS). En los estados de resistencia a la inulina que caracterizan al hígado graso no alcohólico, la ONS disminuye su concentración y contribuye así a la producción de disfunción endotelial.

F) ESTADOS PROCOAGULANTES, PROTROMBÓTICOS Y PROINFLAMATORIOS. Los adipocitos viscerales y las células de Kupffer activadas del hígado graso son fuente de grandes cantidades de IL-6, el cual activa los genes que producen las proteínas de fase aguda en los hepatocitos y como consecuencia hay un aumento de síntesis y de los niveles plasmáticos de: PCR (proteína C reactiva), factores de coagulación como el PAI (Plasminógeno activador Inhibitor, el fibrinógeno que puede llevar a hiperfibrigenemia (definido como una concentración de fibrinógeno mayor a 350 mg/dl), el factor VII y el factor von Willebrand, entre otras proteínas. La PCR, es un marcador de inflamación aguda o crónica. Una vez que se descarta procesos infecciosos, un valor de PCR elevado por sobre os 3mg/L nos hace sospechar procesos inflamatorios subclínicos crónicos. La obesidad intraabdominal, la artesclerosis o el NASH son tres de esos estados. La PCR, a su vez, tiene varias acciones deletéreas en el organismo y contribuye enormemente en la formación de placas ateromatosas, trombos y enfermedad cardiovascular. En la siguiente tabla se podrá observar las consecuencias del aumento de PCR en el organismo. Un aumento sobre 3mg/L en sangre es un factor de riesgo que lleva a enfermedad cardiovascular por los mecanismos enumerados abajo.

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ACCIONES DE LA PCR EN SANGRE 1.- Aumenta la formación de RLs vía la activación del complemento y el aumento de la expresión de citoquinas pro inflamatorias por los monocitos. 2.- Aumenta la expresión de moléculas de adhesión como VCAM-1 (vascular cell adhesión molecule), ICAM-1 (intercelular cell adhesión molecule), E-Selectin (una molecula que adhiere los leucocitos al endotelio) y de MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) y contribuye a la formación de trombosis. 3.- Colabora en la formación de células espumosas al promover la recaptación de LDL oxidadas pues aumenta la expresión de receptores de LDL y promueve la formación de ateromas. 4.- Desestabiliza las placas ateromatosas. 5.- Aumenta la formación de PAI-I.

La función normal de PCR es recubrir patógenos para optimizar fu fagocitosis (función de opsonizacion). Aumenta en procesos infecciosos. Sin embargo, su incremento persistente refleja estados inflamatorios crónicos y es un factor de riesgo cardiovascular. Sin embargo es interesante hacer notar que existen muchas infecciones que llevan a un estado inflamatorio crónico como las causadas por Chlamydia pneumoniae, Helicobacter pylori, Herpes zoster o Bacteroides gingivalis que producen aumento de PCR e incrementan el riesgo de padecer enfermedad cardiovascular. La relación inflamación crónica/PCR explica el por qué muchos estudios han revelado un aumento de riesgo de padecer enfermedad coronaria en pacientes con cuadros tan diversos como gastritis o gingivitis. Por el otro lado, el aumento de PAI, fibrinógeno y factor VII en el NAFLD generan un estado procoagulante de la sangre. El PAI, el cual es un inhibidor del plasminógeno, evita la formación de plasmina, su incremento aumenta la capacidad de la sangre de formar coágulos lo que puede derivar una trombosis, insuficiencia circulatoria y enfermedad cardiovascular. Otro factor cuya secreción esta aumentada en el hígado graso y por lo tanto contribuye a establecer el estado procoagulante observado en el NAFLD es el TAFI (Trombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor o inhibidor de la fibrinólisis activado por trombina) cuyo papel es reducir la fibrinólisis. El aumento de PCR y de los factores de la coagulación o antifibrinolíticosa son alteraciones consideradas por algunos autores como componentes adicionales del síndrome metabólico y representan factores de riesgo independientes de enfermedad cardiovascular. Un último comentario merece ser mencionado, normalmente la insulina aumenta los niveles de GMPc en las plaquetas vía la activación de la óxido nítrico sintetasa, lo cual atenúa la liberación de calcio de sus depósitos intracelulares y produce un efecto antiagregante plaquetario. Es estados de resistencia a la insulina disminuye esta función y se genera una hiperreactividad de las plaquetas a diferentes estímulos (como ADP) y por tanto existe mayor propensión a la agregación plaquetaria y la formación de trombos. En la siguiente figura se explica cómo el NAFLD lleva a estados procoagulantes y enfermedades trombóticas.

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Fig. 15.- 1) El NAFLD lleva a resistencia a la insulina la cual produce estrés oxidativo 2) Su reducción baja el GMP en plaquetas y por tanto aumenta la agregación plaquetaria 3) el aumento de TNF-α e IL-6 que van del tejido adiposo intraabdominal hipertrofiado vía circulación portal al hígado 4) estos factores aumentan la formación de trombos y la tendencia a la formación de coágulos sanguíneos

G) SINDROME DE OVARIO POLIQUISTICO El 50% de pacientes con resistencia a la insulina desarrollan un hiperinsulinismo compensatorio el cual es un signo presente en el 60% de mujeres con síndrome de ovario poliquístico. El hiperinsulinismo lleva al síndrome de ovario poliquistico debido a que la insulina aumenta la síntesis de andrógenos en el ovario y disminuye la producción de la SHBG que es la proteína que transporta la testosterona. Al reducirse la concentración de esta proteína se aumenta la testosterona libre en sangre. El hiperandrogenismo resultante a su vez produce anovulación, alteraciones en la menstruación, cambio de voz, acné, hirsutismo y quistes en el ovario. Algunos estudios han demostrado que la reducción farmacológica de los niveles aumentados de insulina redujo la hiperandrogenemia y restauró la ovulación. Por el contrario la reducción de andrógenos por agonistas de la GnRH o antiandrógenos no redujo el hiperinsulinismo en pacientes con síndrome de ovario poliquístico como se hubiera esperado si es que el exceso de andrógenos produjera hiperinsulinismo. Esto confirma que el hiperinsulinismo produce hiperandrogenemia y no viceversa y es la causa primaria que desencadena ovario poliquístico. Se observa entonces una relación directa entre resistencia a la insulina, hiperinsulinismo y el desarrollo del síndrome de ovario poliquistico. Hay que recalcar que no todas las pacientes con síndrome de ovario poliquistico tienen hiperinsulinismo, por lo que existen otras etiologías de este síndrome a más del hiperinsulinismo.

H) SINDROME METABÓLICO Se denomina síndrome metabólico al conjunto de factores de riesgo que aumenta la probabilidad de que el paciente desarrolle enfermedad cardiovascular (enfermedad coronaria, infarto cerebral, insuficiencia arterial periférica). La OMS introdujo por primera vez este término en 1998 y definió la presencia de los factores de riesgo requeridos para diagnosticar síndrome metabólico. En el 2001 el National Cholesterol Education Program / Adult Treatment Panel III propuso una definición simple requiriendo 3 de 5 factores de riesgo. Estos criterios se actualizaron en el 2005 por la International Diabetes Federation y son los que junto con los criterios de la OMS son los más usados al momento.

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Fig. 16.- 1) EL NAFLD/resistencia a la insulina pueden provocar hiperinsulinismo secundario 2) aumentar los niveles de testosterona 3) la síntesis de andrógenos, vía aumento de los receptores de IGF en ovario 5) aumentar el pulso de LH en hipófisis 6) todo esto produce hiperandrogenismo lo cual lleva al síndrome del ovario poloquístico.

La prevalencia de este síndrome varía según las poblaciones y según los criterios escogidos para el diagnóstico y van desde 8% en la India hasta el 43% en Irán, 31% en Asia o 40% en ancianos del Ecuador. En Estados Unidos usando criterios de la NCEP/ATP III se calcula en 34.4%. Los criterios para el diagnóstico de síndrome metabólico según diferentes entidades se presentan en la siguiente tabla: NCEP/ATP III

IDF

AHA

Definición de SM

3 de los 5 criterios

3 de los 5 criterios.

Obesidad abdominal (hombres/mujeres) Triglicéridos HDL (hombres/mujeres)

Cintura > 102/88 cm.

Aumento de la cintura + 2 de los otros criterios. Cintura > 102/88 cm.

Sobre 150mg/100ml. Menor a (40mg/100ml ó 50mg/100ml). ≥130/≥85mm Hg. >100mg/100ml.

Sobre 150mg/100ml. Menor a (40mg/100ml ó 50mg/100ml). ≥130/≥85mm Hg >100mg/100ml.

Sobre 150mg/100ml. Menor a (40mg/100ml ó 50mg/100ml). ≥130/≥85mm Hg >100mg/100ml.

Hipertensión Glucosa en ayuno

Cintura > 102/88 cm.

Según la OMS, un trastorno del metabolismo de la glucosa expresado como alguno de estos factores: la intolerancia a la glucosa en ayuno (sobre 110/mg100ml) o la diabetes o la resistencia a la insulina (HOMA-IR sobre 2.5). A lo cual se suma dos de los siguientes factores, definen el síndrome metabólico: 1. 2. 3. 4. 5.

Sobre peso medido por el Índice de Masa Corporal (IMC) sobre 30 o aumento del índice cintura/cadera (sobre 0.82cm en mujeres, sobre 0.90c. en hombres. Triglicéridos sobre 150mg/100ml. HDL menor a 35mg/100ml en hombres ó 39mg/100ml en mujeres. Hipertensión (sobre 140/90mm de Hg). Microalbuminaria mayor a 30mg/g de creatinina.

La microalbuminuria tiene fuerte correlación con la resistencia a la insulina y es considerada como marcador de enfermedad cardiovascular, de ahí que del 20% al 38% de pacientes son síndrome metabólico tienen micro albuminuria y es lo que justifica su inclusión como componente de este síndrome, según criterio de la OMS. Los pacientes con NAFLD tienen 3.6 veces más probabilidades de desarrollar microalbuminuria, mientras que los pacientes con valores elevados del test HOMA-IR tienen entre 4 a 5 veces más probabilidades de desarrollar

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microalbuminuria. Es probable que la resistencia a la insulina y el estrés oxidativo jueguen un papel importante en su producción ya que se considera que la perdida de albumina por la orina refleja una disfunción endotelial expresada en el glomérulo. La disfunción endotelial lleva posteriormente a enfermedad cardiovascular como se describió anteriormente. La microalbuminaria puede predecir o reflejar ya un daño renal existente, una explicación más amplia sobre su significado clínico se da en la siguiente tabla: La microalbuminuria de síndrome metabólico puede ser también el primer síntoma del daño renal que puede afectar a algunos obesos y que se la conoce como glomerulopatía relacionada con la obesidad, una causa independiente de enfermedad renal crónica que puede revertirse con una reducción de peso y que a la biopsia se presenta como glomerulomegalia, glomeruloesclerosis, focal y aumento de matriz mesangial. La glomerulomegalia es la característica que distingue esta entidad de otras como la glomeruloesclerosis idiopática y otras enfermedades renales. La glomerulopatía relacionada con la obesidad es progresiva y puede llegar hasta la insuficiencia renal, de ahí la importancia de valorar la microalbuminuria como señal de alerta de daño renal en el contexto del síndrome metabólico, obesidad o hígado graso. La asociación entre síndrome metabólico y esta enfermedad crónica renal es tan estrecha que mientras más componentes del síndrome metabólico existan es más probable que exista afectación renal. La glomerolupatía relacionada con la obesidad y resistencia a la insulina ha aumentado al menos 10 veces pasando del 0.2% de personas obesas en 1996 al 2% en el 2000 como se reportó en un estudio en 6818 personas a las que se hizo biopsia renal. En otra serie de pacientes se reportó una incidencia del 1% en personas con IMC >28. En otro estudio de 75000 personas las glomerulopatía relacionada con la obesidad aumentó el riesgo de enfermedad renal terminal o muerte por daño renal independiente de otros factores en 2 a 7 veces. El peligro de la glomerulopatía de la obesidad es que se desarrolla silenciosamente hasta que el riñón está gravemente afectado. Sólo el 40% de pacientes presentan microalbuminuria y apenas el 4% macroalbuminuria. Es decir con una prueba de tira de orina es posible no diagnosticar esta patología en el 96% de veces. Los mecanismos que causan daño renal en la glomerulopatía de la obesidad son en su mayor parte relacionados con resistencia a la insulina, estrés oxidativo e hiperplasia del tejido adiposo intraabdominal. Varios estudios han reportado que medidas mejoran la resistencia a la insulina o cualquiera de los dos otros factores reducen la microalbuminuria. Los mecanismos implicados son los siguientes: la resistencia a la insulina puede provocar hiperinsulinemia compensatoria y estrés oxidativo. Por su parte la hiperinsulinemia puede causar: 1) una sobreactividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (que produce aumento de la presión intraglomerular, 2) incremento de la proliferación de las células mesangiales y de la producción de las proteínas de la matriz extracelular y 3) estimulación de la expresión del TGF-α lo que aumenta la fibrosis. Por otro lado, el estrés oxidativo puede comprometer la estructura de las proteínas de la membrana basal glomerular y desencadena un efecto inflamatorio glomerular. En este sentido, muchos estudios han reportado una elevación en los niveles de los marcadores de estrés oxidativo e inflamación en pacientes con diferentes enfermedades renales. Al analizar la fisiopatología del daño renal que ocurre en la glomerulopatía relacionada con la obesidad nuevamente encontramos a dos de los factores que han sido mencionados constantemente en esta obra: resistencia a la insulina y estrés oxidativo. Dado que estos dos factores son principalmente derivados del NAFLD habría que especular hasta qué grado este trastorno colabora en el daño renal de la obesidad. Por lo tanto la evaluación de la microalbuminuria es indispensable en todo paciente con NAFLD/resistencia a la insulina, pues la misma con relación a los otros componentes del síndrome metabólico, confiere el mayor riesgo de muerte cardiovascular. Los tratamientos que se han sugerido para la glomerulopatía relacionada con la obesidad incluyen la reducción de peso, sensibilizadores de la insulina, antioxidantes, inhibidores del sistema renina angiotensina y bloqueadores de la aldosterona. Es importante recalcar que se si considera el mecanismo fisiopatológico, lo más importante es reducir la resistencia a la insulina/hiperinsulinismo puede provocar obesidad de difícil tratamiento o hipertensión que empeora el daño renal.

Existen otras entidades, a más del NAFLD, que se considera factores de riesgo para el desarrollo de resistencia a la insulina y síndrome metabólico. Algunos de ellos, según el NCEP/ATP III, son: diabetes tipo 2 antes de los 60 años, familiares de diabéticos en primer grado, síndrome de ovario poliquístico, hígado graso, proteína C reactiva > 3mg/L, intolerancia a la glucosa en ayuno y elevación de apo B. a estos pacientes hay que prestarles especial atención en sus evaluaciones medicas periódicas buscando señales de posibles complicaciones cardiovasculares o renales y además se recomienda el tratamiento profiláctico para evitar la resistencia a la insulina o el aparecimiento de NAFLD. Como se puede apreciar ç, cuatro componentes del síndrome metabólico (diabetes, hipertensión, aumento de triglicéridos y baja de HDL) son producidos por la resistencia a la insulina iniciada por el hígado graso. De allí que este último sea considerado como el centro generador de componentes del síndrome metabólico, de enfermedad cardiovascular y otros trastornos.

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I)

HIPERINSULINISMO E HÍGADO GRASO COMO FACTORES DE RIESGO PARA HIPERTROFIA PROSTÁTICA Y ALGUNOS TIPOS DE CÁNCER

Estudios epidemiológicos han demostrado que el riesgo para el aparecimiento de ciertos tipos de cáncer de mama en pacientes postmenopáusicas, endometrio, de él colon, próstata y páncreas está aumentado en personas con hiperinsulinismo u obesidad cuando se los compara con controles. Una serie de pacientes demostró que la posibilidad de padecer cáncer de colon en pacientes con hiperinsulinemia u obesidad fue del 1,41 a 2,43 más veces que en relación a controles, para el cáncer de mama fue de 1,5 veces mayor. Igualmente la hipertrofia prostática fue más frecuente en pacientes con hiperinsulinismo. El mecanismo que relaciona estos hechos es el aumento de IGF-1 (Insulin-like Growth Factor). Este factor de crecimiento es sintetizado principalmente en el hígado y al pasar a la circulación general aumenta la proliferación celular, la mitosis e inhibe la apoptosis celular. Su producción es estimulada por la hormona de crecimiento o la insulina. En casos de hiperinsulinismo, el IGF-1 aumenta su concentración en sangre y se aumenta el riesgo de producir hipertrofia prostática o cáncer. De hecho, varios estudios han demostrado que los pacientes con hipertrofia prostática tienen elevados sus valores de IGF-1 el cual promueve el crecimiento de las células prostáticas. Adicionalmente el PSA (Prostate-Specific Antigen) está identificado como una proteasa de la proteína que liga el IGF-1, de tal manera que su aumento se traduce en un aumento de IGF-1 libre y consecuentemente en hipertrofia prostática. Como los niveles de IGF-1 aumentan en respuesta a la insulina, nos encontramos con la siguiente cadena de acontecimientos: hígado graso resistencia a la insulina Hiperinsulismo Aumento de IGF-1 hipertrofia prostática.

J) RIESGO DE ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA EN PACIENTES CON NAFLD La enfermedad renal crónica (ERC) se ha definido como una reducción significativa en el filtrado glomerular renal (menor a 60ml/min/1.73m2) o evidencia de anormalidades estructurales (por biopsia o funcionales del riñón). Muchos investigadores han evaluado la prevalencia de la ERC en pacientes con NAFLD. En un estudio en 2000 pacientes la ERC fue mayor en pacientes con NAFLD diagnosticado con ultrasonido que en personas sin NAFLD independientemente de otros factores. En otro estudio en 1361 pacientes con intolerancia a la glucosa a quienes se diagnosticó NAFLD con ultrasonido, la incidencia de microalbuminuria fue del 19% en comparación con pacientes que no presentaban NAFLD independientemente de otros factores. En otra serie de pacientes con NAFLD y enzimas hepáticas elevadas, el filtrado glomerular fue menor que en pacientes con ALT menor a 40UI/L. En otro estudio clínico se reportó que el filtrado glomerular se redujo en relación inversamente proporcional a la gravedad del NASH independientemente del IMC, edad, circunferencia de la cintura y triglicéridos. Por otro lado, algunos estudios prospectivos han demostrado que los pacientes con NAFLD sin daño renal tienen aumentado el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica en el futuro. En una serie de 1760 pacientes diabéticos que se siguieron por 6.5 años y que no tenían ERC, se encontró que los pacientes que padecían de NAFLD valorado por ultrasonido desarrollaban más frecuentemente enfermedad renal crónica independientemente de la duración de la diabetes y la hemoglobina glicosilada. En otro estudio en 8329 hombres saludables sin diabetes y con función renal normal, en un seguimiento de 3.2 años, los pacientes con NAFLD desarrollaron más frecuentemente enfermedad crónica renal independientemente de otros factores como edad, triglicéridos y HDL. La relación entre NAFLD y enfermedad renal crónica no es entonces coincidencia. El mecanismo molecular que explica esta relación es la siguiente: El hígado con esteatosis o esteatohepatitis produce TNF-α, IL-6 y angiotensina II entre otras sustancias. La fuente de estas sustancias son los hepatocitos, las células Kupffer y las células estelares activadas. Esto conduce a la producción de resistencia a la insulina y especialmente aumento de los niveles de angiotensina II circulante. La producción de angiotensina II hepática se debe a que el parénquima de un hígado con NAFLD tiene la capacidad de sintetizar todas las enzimas del sistema renina-angiotensina por lo tanto, independientemente de otros factores, se produce angiotensina II. La insulina mantiene la integridad y funcionamiento de los podocitos (células encargadas de evitar la filtración de proteínas en el glomérulo) y sus prolongaciones (pies) a nivel renal. La resistencia a la insulina produce disfunción de los podocitos renales lo cual lleva a proteinuria. Igualmente la resistencia a la insulina o su consecuencia, la hiperglicemia producen unas disminución del número de podocitos por aumento de su apoptosis. Los podocitos son importantes para el funcionamiento del riñón y su disminución produce daño renal. Se entiende

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entonces el por qué la microalbuminuria es el primer síntoma de daño renal como resultado de resistencia a la insulina que a su vez es un factor de riesgo cardiovascular. Por otro lado, la hiperglicemia puede evitar también el sistema renina-angiotensina en los podocitos, células renales y células mesangiales aumentando los niveles de angiotensina II intrarenalmente sumándose esto a la acción de la angiotensina II proveniente del hígado y el tejido adiposo. La angiotensina II aumenta la resistencia vascular renal, baja el flujo sanguíneo y aumenta el depósito de matriz extracelular en el mesangio colaborando así en el daño renal. Con la disfunción de los podocitos se produce un exceso de proteínas que llegan al túbulo proximal lo que representa una sobrecarga que daña las células de los túbulos renales vía goteo de enzimas lisosómicas al interior de estas células. Finalmente el depósito de matriz extracelular y el daño de los túbulos renales se manifiestan en una reducción de filtrado glomerular y formación de orina. De la fisiopatología mencionada se entiende el por qué los sensibilizadores de la insulina o los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II mejoran o revierten la proteinuria o la microalbuminuria.

Fig. 17.- la obesidad abdominal lleva a NAFLD 1) El NAFLD aumenta la síntesis de TNF-α y IL-6 lo cual lleva a resistencia a la insulina 2) la resistencia a la insulina disminuye el número de los podocitos lo que provoca 3) microalbúmina 4) a su vez la microalbuminuria es una sobrecarga para las células tubulares renales lo que produce su destrucción que lleva a 5) insuficiencia renal 6) el tejido adiposo abdominal y el hígado graso son fuentes de angiotensina 7) alteraciones a nivel renal llevando a 8) glomeruloesclerosis e insuficiencia renal.

K) ENFERMEDAD DE ALZHEIMER, CÁLCULOS BILIARES, HIPERURICEMIA Y CÁLCULOS RENALES Recientes estudios han mostrado un vínculo entre NAFLD, NASH, resistencia a la insulina, la enfermedad de Alzheimer y neurodegeneracion. Probablemente se deba a que la resistencia a la insulina produce estrés oxidativo y aumento de ceramidas. Las ceramidas cruzan fácilmente la barrera hematoencefálica y activan las vías de apoptosis en las neuronas. De esta forma, la resistencia cerebral a la insulina conjuntamente con el aumento de radicales libres y el tráfico de ceramidas al SNC producen neurodegeneracion y colaboran en la génesis de la enfermedad de Alzheimer en pacientes con hígado graso. El NAFLD también está relacionado con la producción de cálculos biliares de colesterol lo que se ha puesto en evidencia a través de estudios epidemiológicos. Uno de estos estudios demostró que aún las personas no obesas y no diabéticas, pero con resistencia a la insulina tenían un aumento del riesgo de desarrollar cálculos biliares en un 50%. El mecanismo de producción de cálculos biliares parece que está relacionado con el aumento

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en sangre de ácidos grasos libres que existen en la resistencia a la insulina, los cuales alcanzan el hígado y fomentan la producción de colesterol. Otro factor que contribuye en esta patogénesis es el factor de transcripción LXR (Liver X Receptor). Este factor que en condiciones normales es activado por la insulina aumenta la síntesis de ácidos biliares y baja la concentración de colesterol. En casos de resistencia a la insulina se disminuye la síntesis de ácidos biliares y se incrementa la concentración de colesterol en la bilis produciéndose un ambiente litogénico que lleva a la producción de cálculos biliares. Finalmente, se ha observado una relación directamente proporcional entre la gravedad de la esteatosis y los niveles de ácido úrico en plasma lo que sugiere un vínculo patológico entre los dos, posiblemente a través de la resistencia a la insulina. La hiperuricemia se considera por algunos autores como otro componente del síndrome metabólico y factor de riesgo cardiovascular, siendo su relación tal que, mientras más componentes den síndrome metabólico se presenten, mayor serán los niveles plasmáticos de ácido úrico. El mecanismo que explica esta asociación es el siguiente: se conoce que la resistencia a la insulina o el hígado graso pueden producir hiperinsulinismo el cual a su vez causa aumento de la absorción de sodio en el riñón ya sea por acción directa sobre la proteína transportadora de sodio o indirectamente por incremento del tono simpático y el sistema renina angiotensina. Como consecuencia del aumento de absorción de sodio en el riñón, se incrementa paralelamente la absorción de ácido úrico por lo cual se puede encontrar hiperuricemia en pacientes con resistencia a la insulina o hígado graso. La hiperuricemia puede a su vez llevar a gota o cálculos renales. Otro factor que predispone a los cálculos renales es el pH de la orina. En pacientes con resistencia a la insulina se ha observado que se reduce la producción de amonio en los túbulos renales. El amonio es un buffer que alcaliniza la orina, su disminución acidifica la orina y se crea el ambiente adecuado para que se produzca cálculos mixtos de ácido úrico/oxalato. El pH urinario bajo se considera por algunos autores como una nueva característica del síndrome metabólico.

4.9.

LA EVOLUCIÓN MORTAL: DEL HÍGADO CARDIOVASCULAR Y OTRAS COMPLICACIONES

GRASO

A

ENFERMEDAD

La historia natural de un hígado graso que termina en enfermedad cardiovascular y muerte se desarrolla en varias etapas. Es una escalera de acontecimientos donde el hecho lleva a otro y así sucesivamente hasta que se produce un desenlace mortal para el paciente. No es coincidencia que el NAFLD sea considerado factor de riesgo cardiovascular. Todo comienza con la obesidad intraabdominal que desencadena resistencia hepática a la insulina la cual lleva a hígado graso, lo cual produce resistencia periférica a la insulina. La resistencia periférica a la insulina puede provocare hiperinsulinismo, estrés oxidativo y aumento de ácidos grasos libres. 





El hiperinsulinismo lleva a síndrome de ovario poliquístico, hipertensión y obesidad. La obesidad puede llevar a daño renal o a hipertensión. La hipertensión puede ser origen de insuficiencia cardiaca, infarto, hipertrofia ventricular, arritmias cardiacas. El estrés oxidativo puede llevar a disfunción endotelial la que a su vez puede llevar a hipertensión, enfermedades trombóticas, insuficiencia vascular periférica, aterosclerosis. La aterosclerosis puede llevar a su vez a enfermedad coronaria, insuficiencia vascular cerebral, ataques isquémicos cerebrales transitorios, infarto cerebral, etc. El aumento de ácidos grasos libres puede causar lipoapoptosis en las células beta lo que termina en diabetes. La diabetes a su vez se complica con neuropatía, retinopatía (ceguera), nefropatía (insuficiencia renal), microangiopatía (insuficiencia arterial periférica) y macroangiopatía y esta última se puede complicar con infarto cardiaco, mesentérico o cerebral.

De esta manera dos acontecimientos que parecen no tener relación 1) el NAFLD y 2) la enfermedad cardiovascular o la diabetes están totalmente relacionados a través de un eslabón: la resistencia a la insulina. En la siguiente imagen se resume el mecanismo fisiopatológico de las principales complicaciones del NAFLD:

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Fig. 18.- El “largo camino” hacia una insuficiencia renal, ceguera, infarto cardiaco o amputación de un miembro puede comenzar en el hígado graso. El presente grafico resume la fisiopatología de estas complicaciones.

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4.10.

RESISTENCIA PARCIAL A LA INSULINA

Es importante aquí aclarar un hecho que puede parecer paradójico. ¿Cómo es posible que un paciente resistente a la insulina en hígado, músculo o tejido adiposo tenga sensibilidad normal a la misma en el sistema nervioso central, endotelio o el riñón? Este es el mecanismo que explica la hipertensión o la hiperuricemia producida por el hiperinsulinismo. La respuesta es sencilla, radica en que la insulina puede activar dos vías enzimáticas paralelas. La una es a través de sus proteínas adaptadoras IRS-1, IRS-2 que controlan el metabolismo de los lípidos y glucosa y la otra a través de otro tipo de proteína adaptadora llamada Shc que a su vez activa un grupo de enzimas llamadas en conjunto MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinasas). Esta segunda vía se mantiene activa en endotelio y otras células aun cuando la vía del IRS esté bloqueada debido a que la fosforilación atípica que bloque el receptor de la insulina en la vía de las IRSs solo bloquea parcialmente la vía MAPK. Esto último es el resultado de que el Shc tiene mayor afinidad por el receptor de la insulina que las IRSs y por tanto esta vía se mantiene funcionando aun cuando la otra se bloquee. Por este mecanismo se explica que en casos de resistencia a la insulina se baje la síntesis de ON pero se aumente la de endotelina en el endotelio. Otro mecanismo que explica la resistencia exclusiva a la insulina en unas células es la diferente actividad del IRS-1 o del IRS-2 y sus concentraciones relativas. Por ejemplo, IRS-2 está más concentrado en el SNC y es más fácil de activar por la insulina que el IRS-1. De tal forma que ante la presencias de hiperinsulinismo pueden coexistir la resistencia a la misma en le musculo con la hiperactividad simpática en el SNC. En el hígado también existe diferente actividad de cada una de estas vías. Por ejemplo, en caso de una resistencia a la insulina la vía inhibidora de la gluconeogénesis está bloqueada, pero la vía productora de la lipogénesis de novo se conserva intacta, lo que en casos de hiperinsulinismo se traduce en la formación de hígado graso acompañada de hiperglicemia en ayuno. La resistencia parcial a la insulina se explica en este caso porque el factor de trascripción que inhibe la gluconeogénesis es regulado solo proe l IRS-2 el cual es menos afín a las señales que manda la insulina. Por el contrario el SREBP, el factor de transcripción que aumenta la síntesis de lípidos es regulado por el IRS1 y el IRS2. En casos de resistencia a la insulina la vía del FOXO1 disminuye de actividad pero la del SREBP se conserva y se activa la vía de la lipogénesis. El resultado: por un lado, aumento de producción de glucosa por el hígado y por otro, aumento del depósito de grasas e hígado graso. Esto explica la siguiente paradoja: en condiciones normales la insulina aumenta la lipogénesis de novo, y frena la producción de glucosa por el hígado, sin embargo en caso de resistencia a la insulina e hiperinsulinismo se aumenta más todavía la lipogénesis de novo y se pierde el papel frenador sobre la glucosa. La explicación radica en que aun en casos de resistencia a la insulina la vía del SREBP aun responde a las señales de la misma.

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CAPITULO V

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5.1.

TRATAMIENTO DE HÍGADO GRASO Y ESTEATOHEPATITIS

La estrategia para tratar el hígado graso se fundamenta en su fisiopatología y existen varias alternativas que pueden emplearse dependiendo de la fase de NAFLAD y sus síntomas acompañantes. Varían desde el simple ejercicio físico hasta el trasplante de hígado.               

Principales tratamientos para el NAFLD: Dieta, cambio de hábitos ( baja de ingesta de fructosa), ejercicio Antioxidantes: no enzimáticos como: vitamina E, C, beta-carotenos, coenzima Q10, asthaxantin, sadenosil metionina, betaina, inductores de enzimas antioxidantes como el sulforafano. Citoprotectores: UDCA (ácido ursodeoxicólico) un ácido derivado de los ácidos biliares. Se ha propuesto que reduce la apoptosis de hepatocitos. Fármacos o medidas que aumentan la beta oxidación: ejercicio, resveratrol. Fármacos o medidas que reducen la lipogénesis de novo: silimarina Anorexigenos Hipolipemiantes Disminución del tejido adiposo intraabdominal: fármacos con actividad adrenérgica o bloqueadores de fosfodiesterasa (cafeína). Sensibilizadores insulina: Metformina, tiazolidinedionas, silimarina, resveratrol. Tratamiento del sobrecrecimiento intestinal Trasplante de Hígado Tratamiento de la fibrosis: curcumin, antagonistas de la angiotensina Fármacos que disminuyen la concentración de RBP-4: fenretinide. Cirugía: omentectomía, trasplante, bariátrica

Los tratamientos enumerados se pueden agrupar por conveniencia según la fase del desarrollo del NAFLD en tres categorías:

1) Tratamientos para evitar la primera fase de NAFLD (esteatosis simple): la acumulación de grasa en el citoplasma celular. La primera medida es evitar la obesidad intraabdominal y el exceso de ácidos grasos lo que se consigue a base de dieta y ejercicio. De hecho se ha comprobado que ambos reducen la esteatosis y la resistencia a la insulina. El objetivo dela dieta y el ejercicio es la reducción del peso en un 5 al 10% del valor inicial, pues se han reportado varios estudios que esta medida disminuye la esteatosis valorada por histología. Sin embargo, es más importante reducir el tejido adiposo intraabdominal que perder peso corporal como lo demostraron algunos estudios en donde el ejercicio aeróbico redujo la esteatosis, al disminuir el contenido de tejido adiposo abdominal sin necesidad de reducir peso. Con el propósito de reducir el peso muchos médicos se apoyan en medicinas reductoras del mismo como los anorexígenos, alimentos con fibra o laxantes los cuales no son muy recomendados porque no tratan síntomas más profundos como la resistencia a la insulina o el hiperinsulinismo que están en el centro del problema del hígado graso. Algunas dietas se han popularizado más que otras y en especial la dieta baja en carbohidratos ha recibido mucha atención pues se ha demostrado que reduce los niveles elevados de ALT. Otras alternativas para el manejo dietético en NAFLD son:  

Restricción de la ingesta calórica a < 30 Kcal/kg/día Restricción del contenido total de grasa a < 30% de la ingesta calórica, con < 10% de la ingesta calórica como grasas saturadas: de hecho la ingesta de grasas saturadas poli insaturadas a largo plazo reduce el NAFLD.

El inconveniente de este enfoque radica en que apenas el 25% de personas cumplen los objetivos de la dieta y ejercicio a un año y sobre los 3 años el porcentaje de cumplimiento es menor al 5 %. Con tazas tan altas de abandono y por lo tanto de fracaso terapéutico hay que cuestionar el verdadero papel de la dieta y el ejercicio y es necesario entonces que el paciente tenga una alternativa terapéutica. Adicionalmente, la dieta tiene un comportamiento de pérdida/reganancia de peso que sigue una curva en “U” lo que nos habla que a largo plazo la dieta no solo es muy eficaz como terapia sino enfrenta al conocido efecto de rebote. Otro problema con la reducción de peso por dieta es que la pérdida de peso no solo se hace a expensas del tejido adiposo sino que del 15 al 25%

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de esta reducción se debe a pérdida de tejido no adiposo principalmente muscular, el cual es un tejido importante en la quema de calorías por el cuerpo. Una baja de músculo hace que las calorías de la dieta que el paciente consuma no se metabolicen y se depositen como grasa. El segundo enfoque es impedir la lipogénesis de novo y la síntesis de triglicéridos provocada por la resistencia a la insulina. Para ello se puede inhibir la IKKβ, la enzima que produce resistencia a la insulina. Algunas sustancias actúan como inhibidores de la IKKβ como la silimarina y el resveratrol. El tercer enfoque es movilizar las grasas del hígado. Al momento no se tiene una alternativa eficaz en este sentido. A la colina (un lípido) se le han atribuido cualidades movilizadoras de la grasa puesto que es un componente de las VLDL, sin embargo, no se ha demostrado utilidad práctica ya que lo que está alterado e el NAFLD es el aumento de la lipogénesis de novo y no de un defecto en la movilización de lípidos. De hecho, el hígado graso per se ya se caracteriza por un aumento de secreción de las VLDL. La única utilidad demostrada para la colina es en enfermedades genéticas en donde existe déficit en la síntesis de colina, en cuyo caso el hígado no puede sintetizar VLDL y se acumula de triglicéridos. La administración de colina en este caso suple este déficit. Un cuarto enfoque es mejorar la respuesta a la insulina y/o aumentar la oxidación de los ácidos grasos. Mejorando la respuesta a la insulina se corrige la sobrecarga de ácidos grasos que llegan al hígado debido al aumento de lipólisis. Para ello cuenta con la Metformina y el resveratrol, los cuales se ha visto activan una enzima llamada AMPK que aumenta la oxidación de ácidos grasos y por tanto la sensibilidad a la insulina. Otros medicamentos sensibilizadores de insulina son las tiazolidinedionas, aunque han existido reportes que la pioglitazona no fue mejor que el placebo en el tratamiento del NAFLD. Finalmente existen enfoques misceláneos con el uso de agentes reductores de lípidos como el gemfibrosil o las estatinas. Un novedoso enfoque es la eliminación del entorno que lleva a la esteatosis y se refiere a la reducción del tejido adiposo intraabdominal. Con relación a este último punto hay que mencionar que la lipólisis, el almacenamiento de TGs y por tanto el tamaño de los adipocitos no solo se regula a través de la insulina sino también a través de los receptores β adrenérgicos vía aumento de AMPc y activación dela protein kinasa A. Lo interesante es que el tejido adiposo visceral es más sensible a la lipólisis que el tejido periférico y por tanto ante estímulos que aumentan el tono adrenérgico como el ayuno o inhibidores de la fosfodiesterasa se disminuye la grasa intraabdominal en mayor proporción que la periférica. El aumento de lipólisis en los adipocitos intraabdominales mejoraría entonces el hígado graso al reducir el tejido adiposo intraabdominal lo que evitaría el entorno que desencadena esteatosis. De hecho, se han reportado experimentos en donde la ablación de tejido adiposo intraabdominal elimina la resistencia hepática a la insulina. No es de sorprenderse entonces que una alternativa para el hígado graso podría ser el aumento de la actividad β adrenérgica con medicamentos como la efedrina o el aumento de las concentraciones del AMPc vía inhibición de las fosfodiesterasa con fármacos como la cafeína, teofilina, epigalocatequin, etc.

5.2.

OBSERVACIONES SOBRE LA DIETA

La dieta y el ejercicio, muy recomendados por los médicos es una utopía puesto que más del 90% de pacientes los abandonan como tratamiento a los dos años de comenzados, siendo este porcentaje aún mayor en pacientes pediátricos. Por otro lado, las personas que gustan del ejercicio o mantienen alimentación sana son las personas que precisamente no desarrollan hígado graso y por lo tanto no necesitan tratamiento alguno. La dieta y el ejercicio, si bien es cierto son el tratamiento ideal, en la práctica son inalcanzables para la mayoría de personas pues a largo plazo casi hay una deserción del 100% a este enfoque terapéutico. La dieta y el ejercicio siempre y cuando se cumplan a cabalidad disminuyen la esteatosis en el NAFLD porque mejoran la resistencia a la insulina. Por lo tanto, una alternativa a la dieta y el ejercicio son los sensibilizadores de la insulina, que si bien es cierto no reemplazan la dieta y el ejercicio, sin embargo se constituyen en una excelente poción en el tratamiento del NAFLD a largo plazo y con poco porcentaje de abandono. Por otro lado la dieta se enfrenta al problema de rebote (el paciente sube más de peso que lo que bajó). Es muy probable que el paciente con sobrepeso a pesar de que haga dieta recobre el peso porque es resistente a la leptina o presenta hiperinsulinismo. De hecho la mayoría de personas obesas tienen hiperleptinemia, resistencia a la leptina, resistencia a la insulina y/o hiperinsulinemia. Se ha observado que el exceso de IL-6, que produce resistencia a la insulina, también origina resistencia a la leptina. La fuente de este factor es el tejido adiposo hipertrofiado y con inflamación crónica intraabdominal. Lo que significa que es difícil que en paciente mantenga su peso bajo si no corrige la inflamación crónica del tejido adiposo y si no se baja la resistencia a la leptina, ya que solo en este caso se evitaría la obesidad de rebote.

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Una de las causas por las que el sobrepeso y el NAFLD pueden ser refractarios al tratamiento con la dieta es el hiperinsulinismo. En este caso la insulina promueve el aumento de peso porque tiene efectos orexígenos en SNC y aumenta el depósito de grasa en adipocitos. Por lo tanto, en casos de hiperinsulinismo tampoco la dieta es muy útil si no se corrige la causa de fondo. De igual manera se ha observado que el hiperinsulinismo provoca hiperleptinemia secundaria y que esta última conduce a resistencia a al leptina. Por lo tanto, la reducción del hiperinsulinismo con medicamentos como la silimarina o Metformina pueden en teoría corregir la hiperleptinemia y la resistencia a la leptina y evitar el fenómeno de rebote. Se resume por lo tanto, que la dieta no es suficiente en un paciente con sobrepeso o NAFLD, se necesita una alternativa y los sensibilizadores de la insulina como Metformina, resveratrol, silimarina cumplen su papel y mejoran los resultados de una dieta o por sí solos reducen de peso.

2) Tratamientos para evitar la segunda fase del NAFLD (esteatohepatitis sin fibrosis): el estrés oxidativo La segunda fase o agresión al hígado se debe al exceso de generación de radicales libres. Para tratar esta fase se cuenta con los barredores de radicales libres. Algunos estudios clínicos han demostrado que se mejoran los parámetros histológicos y enzimáticos del hígado con tratamiento antioxidante. Los antioxidantes pueden ser moléculas simples o enzimas antioxidantes. Entre las moléculas simples tenemos la vitamina E, el betacaroteno, la vitamina C, el glutatión. Sin embargo estos compuestos, dependiendo del grado de estrés oxidativo, pueden llegar a comportarse como oxidantes (llamados pro- oxidantes) en vez de antioxidantes, lo cual hace que su uso sea más bien dañino antes que beneficioso. Otro inconveniente del uso de los mismos es que cuando se oxidan no se vuelven a regenerar y permanecen en estado inactivado u oxidado hasta que son eliminados por la orina. Existen dos antioxidantes especiales: 1)

La coenzima Q 10, la cual tiene las siguientes características: a) Evita la formación de RLs b) Se auto-regenera c) Regenera otros antioxidantes como la vitamina E oxidad.

Todas estas cualidades hacen de la coenzima Q10 el antioxidante con mayor rango de acción en comparación a otras sustancias. 2)

El astaxanhin, el cual es un antioxidante que siendo más potente que la vitamina E tiene la propiedad adicional de nunca convertirse en pro- oxidante.

Para poder entender cómo la coenzima Q10 evita la generación de radicales libres, cuyo principal representante es el superóxido es necesario describir cómo se produce el mismo en las mitocondrias: Las células aún en condiciones normales, son fuente permanente de superóxido como resultado de la degradación en el interior de las mitocondrias, de la glucosa o los ácidos grasos. Durante este proceso se genera un flujo de electrones que son transportados a través de varias proteínas (especialmente los citocromos) agrupadas en estructuras llamadas complejos y que están localizadas en la membrana interna de las mitocondrias. Estas proteínas funcionan como alambres conductores de electrones. En este proceso interviene también la coenzima Q10 como la única molécula que no es proteína y que funciona como transportadora de electrones. La importancia de este flujo de electrones es que participa en el mecanismo energético que produce ATP. Un exceso de oferta de electrones satura y bloquea la acción transportadora de la coenzima Q10 y los citocromos y como resultado de los electrones gotean y se unen al oxígeno produciendo el radical superóxido. Si este proceso se exacerba se produce un exceso de O*2 y por tanto estrés oxidativo celular. Si la célula no controla este proceso el O*2 pasa al espacio intercelular y luego al plasma y se produce estrés oxidativo sistémico. La administración de la coenzima Q10 evita este goteo de electrones hacia le oxígeno y por tanto disminuye el estrés oxidativo. El mecanismo por el cual la coenzima Q10 reduce el goteo de electrones y por tanto mejora la producción de ATP se observa en el siguiente gráfico:

Una de las consecuencias del estrés oxidativo sistémico es la oxidación de las LDL las cuales son capturadas por receptores localizados en el endotelio de las arterias comenzando el proceso aterosclerótico. Se puede intuir

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entonces que la administración de un antioxidante desacelerará este mecanismo y se entiende el por qué la coenzima Q10 es útil en bloquear el proceso aterosclerótico. Actualmente se están empleando sustancias que activan los genes de las enzimas antioxidantes. Estos representan un paso adelante en el desarrollo de barredores de radicales libres y actúan induciendo la expresión de los genes de las enzimas de la fase I y II, es decir de las enzimas superóxido dismutasa, glutatión peroxidasa y catalasa, entre otras. Los antioxidantes tradicionales neutralizan los RLs en base a una relación de uno a uno, es decir, una molécula anti radical libre reacciona con un radical libre y ambos se destruyen, de tal manera que al final de la acción antioxidante, el antioxidante se consume y hay que volver a administrarlo nuevamente para que la acción continúe. Por el contrario los inductores de la expresión de las enzimas antioxidantes neutralizan los RLs de una manera constante pues las mismas destruyen los RLs y no se inactivan en el proceso, de tal forma que su acción continúa mientras dure la vida media de las enzimas.

Fig. 19.- 1) Los ácidos grasos y la glucosa que llegan a la célula son metabolizados en las mitocondrias 2)La coenzima Q10 es un transportador de electrones en este mecanismo 3) En casos de resistencia a la insulina hay exceso de AGs y por lo tanto una sobreoferta de electrones los cuales en vez de ser usados para formar H2O y ATP 4) gotean y forman 5) radicales superóxido lo que 6) produce estrés oxidativo y disfunción mitocondrial 7) la administración de coenzima Q10 reduce este goteo de electrones y se mejora la síntesis de ATP y evita la generación de radicales libres.

3) Tercera fase: tratar la esteatohepatitis con fibrosis Se ha encontrado que una sustancia: el curcumin revierte la fibrosis, este compuesto actúa bloqueando la vía de transducción del TGF-α y por lo tanto evita la síntesis de los componentes de la matriz extracelular como el colágeno I. Igualmente induce un aumento de la MMPs lo cual provoca el recambio y la disminución del tejido fibrótico. Adicionalmente se ha reportado que el curcumin induce la apoptosis de las células estelares, las células fibrogénicas del hígado. Otra sustancia que bloquea la vía de transcripción del TGF- α y disminuye la producción de colágeno es el naringenin. La silimarina también, aunque en menor grado, impide y revierte la fibrosis. En este sentido, la inhibición de la IKKβ reduce la producción de TNF-α, lo cual reduce la secreción de TGF-α. Los inhibidores del sistema renina-angiotensina (inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II) son capaces de reducir la fibrosis hepática, su acción se debe a que tienen un papel inhibitorio sobre la activación de las células estelares. Se conoce que la angiotensina II estimula la proliferación de las células estelares y la producción de colágeno, su bloqueo reduce la fibrosis.

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5.3.

TRATAMIENTO CON DOS O MÁS FÁRMACOS

El tratamiento del NAFLD se puede sinergizar si se dan dos o más fármacos simultáneamente. Por ejemplo, un sensibilizador de la insulina (Metformina o silimarina) + un antioxidante (coenzima Q10 o vitamina E) da mejores resultados que si se usa solo un sensibilizador de la insulina o solamente un antioxidante. La razón es que se atacan simultáneamente las dos fases del daño hepático. En casos de fibrosis una buena opción es unir un sensibilizador de insulina +un antioxidante +un antifibrogénico (como el curcumin). Si existen patologías acompañantes como hipertensión o diabetes es mejor aprovechar las propiedades benéficas de cada terapia sobre el hígado. Por ejemplo, en pacientes hipertensos los antagonistas de la angiotensina II han demostrado que aumenta la sensibilidad de la insulina.

Fig. 20.- 1) La obesidad intraabdominal es un estado inflamatorio crónico subclínico la cual es fuente de TNF-α e IL-6 que produce resistencia hepática a la insulina y aumento de lipogénesis 2) la primera opción de tratamiento seria corregir la obesidad intraabdominal con dieta 3) los sensibilizadores a la insulina como la silimarina 4) el TNF-α y la IL-6 activan las células de Kupffer las cuales son fuentes generadoras de RLs y sustancias fibrogénicas que llevan a esteatohepatitis 5) la coenzima Q10 bloquea los RLs y evita la esteatohepatitis 6) el curcumin bloquea la fibrogenesis, evita la fibrosis e inclusive la revierte 7) los hipolipemiantes podrían reducir en teoría la esteatosis al reducir los lípidos sanguíneos.

5.4.

TRATAMIENTO DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA

Las alternativas terapéuticas para este cuadro son: 1. 2.

3.

5.5.

Ejercicio: Disminuye los AGs en sangre. El ejercicio induce la actividad de la enzima AMPK la cual es un sensibilizador de la insulina. Sensibilizadores de la insulina por otros mecanismos: la Metformina, las estatinas, las incretinas y los inhibidores de la PPAR‫( ﻻ‬es un factor de transcripción que controla el metabolismo de los adipocitos y los lípidos) Medicina alternativa: ácidos grasos poli-insaturados, extracto de cinnamon, dieta con fibra, proteína de soya, etc.

PREVENCION DEL HIGADO GRASO

La mejor forma de prevenir el NAFLD es cambiando el estilo de vida de las personas, recomendando ejercicio y dieta normo calórica, evitando sustancias como el exceso de alcohol, el cigarrillo, el consumo de fructosa, medicamentos de uso crónico. La prevención del NAFLD es importante pues al hacerlo también evitamos que aparezca la resistencia periférica a la insulina, la prediabetes, la diabetes y especialmente las enfermedades cardiovasculares como la hipertensión.

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Muchos son los factores de riesgo en la producción de hígado graso en general, por lo que amerita su profilaxis especialmente en casos de:         



Personas con sobrepeso Pacientes geriátricos Personas con prediabetes( glucosa en ayunas de 100 a 125 mg/dl) Personas con hipertrigliceridemia (sobre 150 mg/dl) Personas que consuman crónicamente: anticonceptivos, antidepresivos, antiinflamatorios o antihipertensivos. Alcohólicos Familiares en primer grado de diabéticos Diabéticos Fumadores crónicos: se ha observado que este tipo de pacientes desarrollan resistencia a la insulina o hiperinsulinismo, esto a su vez es factor de riesgo de NAFLD, el mecanismo implicado probablemente se deba a la gran cantidad de RLs que un fumador crónico introduce a su cuerpo con el consumo de cigarrillo. Los RLs activan la producción de TNF-α que lleva a la resistencia a la insulina. Personas con apnea obstructiva del sueño

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CAPITULO VI

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6.1.

ACCIÓN FARMACOLOGICA Y CLINICA DE ALGUNOS FARMACOS USADOS EN NAFLD

Es necesario saber cuál es el mecanismo por el cual los fármacos actúan mejorando el NAFLD y la resistencia a la insulina. Se describe el mecanismo de acción de los principales:  

Acciones terapéuticas de la silimarina Muchas acciones farmacológicas se han reportado con la silimarina algunas se deben a su propiedad anti IKKβ y otras a un efecto antioxidante.

Las acciones clínicas y mecanismos de acción que explican los efectos terapéuticos de la silimarina son: 1. 2. 3.

4. 5.

Corrige la resistencia a la insulina al bloquear la IKKβ Disminuye esteatosis pues al disminuir la resistencia hepática a la insulina reduce significativamente la lipogénesis. Disminuye el grado de inflamación en la esteatohepatitis. Esta acción se produce de una manera indirecta. Al mejorar la resistencia a la insulina, disminuye la producción de RLs, estos activan una enzima redoxsensible: la JNK la cual activa el factor de transcripción NF- Kβ, el cual controla la producción de un panel de genes inflamatorios, entre ellos están el TNF-α, la IL-6 y la ciclooxigenasa 2 (COX2). La baja de RLs por tanto resulta en la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. La silimarina actúa también como antioxidante directo y evita la activación del NF- Kβ por los RLs. Se ha detectado también que la silimarina tiene una acción anti- Citocromo P450 y por esta vía reduce adicionalmente la producción de los RLs. Por otro lado, la IKKβ también activa el NF- Kβ y a su vez aumenta la producción de TNF –α que activa la IKKβ. Se establece así un círculo de retroalimentación positiva entre el IKKβ y el TNF-α en donde la acción de uno refuerza a la insulina y estrés oxidativo. La silimarina al bloquear al IKKβ corta este círculo vicioso. Disminuye el grado de fibrosis: al bajar los niveles de TNF-α, reduce los niveles de TGF-α y por tanto reduce la síntesis de colágeno y la fibrosis. Evita la activación de las células Kupffer, pieza clave en el desarrollo de NAFLD

Fig. 21.- 1) El TNF-α se une a su receptor y lo activa 2) esto produces a su vez la activación de una fosforilasa de aminoácidos serina llamada IKKB 3) la IKKB fosforila el receptor de la insulina y lo inactiva 4) la IKKB fosforila el factor de transcripción NFKB y lo activa 5) lo cual aumenta los niveles de IL-6 y COX 2 6) La IL-6 aumentada desencadena un proceso de destrucción de IRS y por tanto bloquea el receptor de la insulina 7) la COX 2 produce RLs e inflamación los cuales a su vez aumentan los niveles de NF-KB.

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6.2.

ACCIONES TERAPEUTICAS DE LA COENZIMA Q10

Su principal acción es evitar la producción y neutralizarlos RLs. Tiene una potencia antioxidante superior a la vitamina E y posee acción autoregeneradora y además regeneradora de la vitamina E oxidada. La acción sobre la vitamina E es de recalcar pues amplía el poder antioxidante de la misma sobre todo en la protección de la destrucción de membranas celulares por oxidantes.

Fig. 22.- El mecanismo antioxidante de la coenzima Q10 explicada en más detalle 1) la vitamina E neutraliza los radicales libres y se inactiva y es eliminada del cuerpo por lo riñones 2) la coenzima Q10 reducida es capaz de regenerar la vitamina E solamente a expensas de su oxidación 3) a través de la enzima CoQ deshidrogenasa que usa NADH como cofactor y O2 se auto regenera 4) este proceso genera superóxido el cual es metabolizado por la enzima superóxido dismutasa hasta agua.

Su acción antioxidante tiene diferentes efectos terapéuticos no solo en la segunda fase del desarrollo NAFLD que conduce a NASH sino también en el estrés oxidativo sistémico, la disfunción endotelial, la oxidación de la LDL y la resistencia a la insulina. Los pacientes con NAFLD tienen aumentados los marcadores de estrés oxidativo reflejado como un aumento del malondialdehído y una disminución de los valores séricos de coenzima Q10 y estos valores se correlacionan negativamente con el grado de actividad necroinflamatoria y fibrosis en el hígado, así como con el grado de resistencia a la insulina. Dada su acción antioxidante potente, disminuye el grado de la disfunción endotelial y de esta manera se entiende el por qué la coenzima Q10 puede reducir levemente la presión arterial. Igualmente al bloquear los RLs evita la activación de NF- Kβ y por ende disminuye la producción de TNF-α lo que se traduce en una mejoría de la resistencia a la insulina. Además la coenzima Q10 es capaz de impedir la formación de megamitocondrias en el hígado y por tanto disminuye la producción de RLs al mismo tiempo que aumenta la producción de ATP. Se cree que la formación de mega mitocondrias es el proceso que causa disfunción celular y apoptosis de los hepatocitos profundizando el daño hepático del NASH. Al impedir la coenzima Q10 el proceso de apoptosis se convierte en un eficaz hepatoprotector. Los efectos que la coenzima Q10 produce en el organismo son: 1.

Evita la producción excesiva de NF-Kβ y TNF-α desencadenada por los RLs y por tanto disminuye la inflamación de la esteatohepatitis. Los RLs y la inflamación son dos caras de la misma moneda. Donde está la una también estará la otra. Esto se debe a que los RLs activan la producción de citoquinas proinflamatorias como IL-6, IL-2, TNF-α, la cuales a su vez aumentan la síntesis de COX2 y de prostaglandinas que son los mediadores de la inflamación. Por otro lado, la inflamación significa infiltración de polimorfonucleares y producción de más RLs. Los dos procesos se sinergizan mutuamente y aumentan en intensidad el uno con el otro.

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2.

3. 4. 5.

Evita la segunda fase del daño hepático al disminuir el estrés oxidativo valorado según la disminución en sangre de malondialdehído y posteriormente la necrosis hepática que se produce por exceso de RLs. El efecto antioxidante de la coenzima Q10 también se debe a que aumenta los niveles de enzimas antioxidantes como l catalasa y la superóxido dismutasa. Evita la disfunción endotelial preservando el ON. Evita la oxidación de las LDL y evita el proceso aterosclerótico, La coenzima Q10 reduce los niveles de insulina en ayuno y la tolerancia a la glucosa.

Fig. 23.- 1) La coenzima Q10 evita la producción de superóxido de las mitocondrias 2) por otro lado el superóxido oxida la vitamina E 3) la coenzima Q10 regenera la vitamina E oxidada y finalmente 4) la coenzima Q10 reacciona espontáneamente con el O2 y se auto regenera 5) evita el estrés oxidativo y conserva las concentraciones 6) evita la oxidación de las LDL 7) evita la formación de mega mitocondrias en hepatocitos y 8) mejora la síntesis de ATP 9) al reducir es estrés oxidativo se obtiene un efecto antinflamatorio lo que mejora el NASH.

6.3.

ACCIONES TERAPEUTICAS DEL RESVERATROL

Esta sustancia fue la primera en demostrar acción sobre un grupo de enzimas llamadas Sirtuinas, estas activan y controlan la actividad de otras enzimas por medio de una acción acetiladora. Las Sirtuinas, en especial la SIRT1 aumenta la oxidación de los ácidos grasos en las mitocondrias sin producir exceso de RLs. En condiciones normales si una célula aumenta su oxidación de ácidos grasos aumenta también su producción de RLs, sin embargo, con el resveratrol no sucede aquello. La razón es porque el resveratrol activa la biogénesis mitocondrial. Es decir, aumenta el número de mitocondria por célula, de tal manera que la oxidación de ácidos grasos se aumenta porque existen más mitocondrias para metabolizarlos evitándose la sobreoferta de ácidos grasos a la cadena respiratoria. El aumento de la biogénesis de las mitocondrias es un proceso normal. Ocurre, por ejemplo, cuando se hace ejercicio. El aumento de ejercicio a largo plazo aumenta el número de mitocondrias en el músculo para optimizar la fosforilación oxidativa y la producción de ATP. El mecanismo en este caso es la activación de un cofactor de transcripción llamado e PGC-1 el cual se activa cuando hay baja de ATP. Tanto el ejercicio como el resveratrol activan este factor. La SIRT1 también controla la glucogénesis hepática y su hipofunción produce

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aumento de los niveles de glucosa, resistencia a la insulina, aumento de la lipogénesis hepática y esteatosis. Otras de las acciones del resveratrol es la inhibir la IKKβ e inhibir la fosfatasa PTP-1B para aumentar la sensibilidad del receptor a la insulina y evitar la resistencia a la insulina. Debido a estas acciones el resveratrol es de utilidad para tratar la resistencia a la insulina y el NAFLD.

6.4.

ACCIONES TERAPEUTICAS DE CURCUMIN

El curcumin y sus metabólicos son sustancias que disminuyen la fibrosis actuando en varios niveles: 1) 2) 3)

Bloquea la activación de las células estelares Produce apoptosis de las células estelares Evita la producción de matriz extracelular

A nivel molecular se ha visto que el curcumin: 1) 2) 3) 4)

Evita que el receptor del TGF-α se active bloqueando su vía de transducción lo cual impide el exceso de producción de matriz extra celular. Evita la activación dela NF-Kβ lo cual colabora en la apoptosis de las células estelares Estimula la producción delas enzimas antioxidantes de fase II Aumenta la síntesis de la metaloproteinasas, reduciéndose así la fibrosis.

6.5.

ACCIONES TERAPEUTICAS DE OTROS FÁRMACOS    

Metformina: activa la AMPK y mejora la resistencia a la insulina. Tiazolidinedionas: sensibiliza la acción de la insulina vía reducir la concentración de AGs. Fenretidine: bloquea la RBP-4 Aztaxanthin: un antioxidante que tiene efectos farmacológicos similares a la coenzima Q 10

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CAPITULO VII

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7.1. ¿CÓMO DIAGNOSTICAR NAFLD SI ES UNA ENFERMEDAD ASINTOMÁTICA? El hígado graso no alcohólico es tan común que se reportan incidencias del 33% al 46% en la población general o hasta del 58% en hispanos. Por lo tanto, diagnosticar y tratar NAFLD es una tarea de los médicos de todas las especialidades inclusive pediatras en vista del peligro que encierra esta entidad para la salud del paciente y las complicaciones hepáticas y cardiovasculares a las que lleva. Debido a que el NAFLD es asintomático, se debe primariamente sospechar su existencia, parar ello nos ayuda un examen general que incluye evaluar los siguientes datos: mediadas antropométricas entre estas peso, estatura y perímetro de la cintura; presión arterial, un examen de sangre donde se medirán glucosa, insulina, triglicéridos, HDL y creatinina; y un examen de orina para medir microalbuminuria. Con el peso y la estatura podemos calcular el índice de masa corporal y a su vez determinar si hay sobrepeso. El perímetro de la cintura nos da el diagnóstico de obesidad abdominal si su valor está sobre los 88 cm en mujeres o sobres 102 cm en hombres. Si existe sobrepeso u obesidad abdominal el paciente tiene un 70 a 80% de probabilidades a tener NAFLD. Con la glucosa en ayuno entre 100 a 125 mg/dl podemos descubrir resistencia hepática a la insulina o prediabetes. Con valores sobre 125 mg/dl diagnosticamos diabetes mellitus. Con los valores de triglicéridos elevados y HDL disminuidos podemos diagnosticar una dislipidemia que nos indica que el paciente tiene sobre el 70% de padecer NAFLD. Si existe presencia de microalbuminuria podemos sospechar que existe un incipiente daño renal que refleja una disfunción endotelial y el paciente tiene altas probabilidades de padecer NAFLD. De hecho la microalbuminuria es una complicación de NAFLD en un 16% de casos que puede ser revertida con tratamiento del mismo. Ante la presencia de cualquiera de los siguientes factores: sobrepeso, intolerancia a la glucosa, aumento de triglicéridos, baja de HDL o microalbuminuria se deberá realizar un ultrasonido o una tomografía hepática para descartar NAFLD. Las enzimas hepáticas no son muy útiles puesto que son normales en la mayoría de casos de NAFLD. Sin embargo de encontrarse elevados se debe sospechar de NAFLD. Con la presencia o no de NAFLD el médico debe buscar los componentes del síndrome metabólico que son: sobrepeso, intolerancia a la glucosa, aumento de triglicéridos, baja de HDL, hipertensión y microalbuminuria. De encontrarse 3 o más de estos factores se diagnostica síndrome metabólico. La presencia de microalbuminuria es importante, porque es el primer síntoma de daño renal y es un factor de riesgo y muerte cardiovascular. Al igual que el NAFLD, el daño renal puede ser asintomático, pero es progresivo y provoca enfermedad renal crónica renal de manera silenciosa y solamente hasta que la pérdida de masa renal sea profunda se manifiesta en un leve aumento de la creatinina sérica. La microalbuminuria es en ocasiones el único síntoma que refleja daño renal lo cual puede llevar a insuficiencia renal a largo plazo si no se la controla. Por lo tanto, es obligación del médico tratar la microalbuminuria, con mayor razón si se considera que éste es un factor que puede ser modificable con tratamiento adecuado. Si la microalbuminuria está presente se deberá evaluar la función renal a través del Índice del Filtrado Glomerular (IFG). En la práctica el clearance de creatinina es una buena aproximación del IFG, por lo que la medición del clearance de creatinina estima el IFG y por ende la función renal.

7.2. PREVALENCIA: La prevalencia exacta de la enfermedad se desconoce por ser generalmente asintomática, pero se estima que el 20-35% de la población general presenta esteatosis, de los cuales el 10% desarrollará NASH con un riesgo significativamente mayor de enfermedad cardiovascular y mortalidad por enfermedad hepática. La prevalencia de NAFLD se incrementa a 57%-74 % en personas obesas.

7.3. PATOGENIA: La presencia de insulino-resistencia es un factor central para la patogénesis de NAFLD. La obesidad, diabetes, hipertrigliceridemia y el síndrome metabólico están frecuentemente asociados a la enfermedad.

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7.4. MANIFESTACIONES CLÍNICAS: La presentación habitual es el hallazgo de anormalidades en un hepatograma de rutina. Los más comunes son el aumento leve/moderado de la alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) de 2 a 5 veces por encima del valor normal. La relación AST/ALT es generalmente > 1, al contrario que la enfermedad alcohólica. La albúmina y la bilirrubina suelen mantenerse en valores normales, los lípidos suelen estar alterados y la glucosa, aumentada.

7.5. DIAGNÓSTICO: Para hacer el diagnóstico de NAFLD es necesario descartar otras entidades, como ser enfermedad alcohólica (ingesta de alcohol >10gr/día en mujeres y >20gr/día en hombres), hepatitis C, enfermedad de Wilson, enfermedades autoinmunes del hígado, etc. Los métodos de imagen para detectar esteatosis incluyen ecografía, tomografía y resonancia magnética, aunque no sirven para diferenciar NAFLD de NASH. El “gold standard” para el diagnóstico de NAFLD y la determinación del grado de daño histológico es, sin duda alguna, la biopsia hepática. No obstante, debido al alto costo y a las eventuales complicaciones del procedimiento, resulta un método diagnóstico poco práctico para un uso generalizado. La decisión de biopsiar estará entonces en función del riesgo del paciente de desarrollar fibrosis y cirrosis. Por este motivo se han realizado varios esfuerzos por determinar potenciales indicadores de progresión a fibrosis, sensibles y no invasivos que permitan la detección temprana, la evaluación del NALFD/NASH y que también puedan ser utilizados para monitorear la respuesta al tratamiento. La edad y la presencia de inflamación en la biopsia inicial fueron predictores independientes de progresión a fibrosis avanzada (6). Otros parámetros tradicionales (obesidad, diabetes, hipertensión) no fueron predictores estadísticamente significativos.

7.6. CONSIDERACIONES SOBRE LA VALORACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL La forma clásica de valorar la función renal a través de las concentraciones séricas de creatinina en la sangre no es del todo confiable pues tiene sus limitaciones ya que una disminución del filtrado apenas produce un ligero aumento de la creatinina plasmática debido a que se eleva su excreción tubular como medida compensatoria. Solamente una concentración de creatinina por sobre los 2mg/dl satura este mecanismo y refleja mejor el filtrado glomerular. Esto significa que sea muy probable que pacientes con valores normales de creatinina ya tengan déficit en la filtración glomerular. Para evitar esta baja sensibilidad de la creatinina plasmática en detectar enfermedad crónica renal se han desarrollado fórmulas que valoran el filtrado glomerular con mayor sensibilidad. Una de estas fórmulas es la llamada de Cockcroft-Gault que utiliza como parámetros solamente la creatinina sérica y otros datos antropométricos. La importancia de la valoración de la filtración glomerular con la fórmula de Cockcroft-Gault se pone de manifiesto en varios estudios que demuestran que cuando se usa exclusivamente la creatinina sérica se logra identificar insuficiencia renal en el 4% de los casos, pero, si se usa la formula antes mencionada se lo hace en el 18% de casos. En una serie de pacientes con creatinina sérica normal, la fórmula de Cockcroft-Gault descubrió enfermedad renal crónica moderada en el 22% de mujeres de edades entre 60 a 69 años y en el 45% de mujeres sobre los 80 años a pesar de que todas ellas tenían creatinina plasmática inferior a 1.1mg/dl. La fórmula de Cockcroft-Gault es la siguiente: IFG= (140-edad) x peso (en kilogramos) 72 x creatinina en plasma (en mg/100ml)

(1)

En esta fórmula, si la paciente es mujer el resultado se multiplica por 0.85. Los valores de IFG que se mantienen por tres meses y que definen enfermedad renal crónica son: Normal: 100-140 ml/min Enfermedad renal crónica leve: < 90 ml/min Enfermedad renal crónica moderada: < 60ml/min

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Enfermedad renal crónica grave: < 30ml/min Enfermedad renal crónica terminal: < 15ml/min, lo cual es incompatible con la vida si no se realizan diálisis o un trasplante renal. Estos valores corresponden a personas normales con una superficie corporal ideal de 1.73m2, pero si la persona es muy obesa o muy delgada se debe multiplicar el resultado por un factor de corrección que resulta de dividir 1.73/la superficie corporal real del paciente. El resultado es un filtrado glomerular corregido para la superficie corporal. El apéndice 7 nos da una tabla para calcular superficie corporal y las siguientes son las fórmulas más usadas para este cálculo. Área superficie corporal: =

√𝑝𝑒𝑠𝑜 (𝑘𝑔)𝑥 𝑎𝑙𝑡𝑢𝑟𝑎 (𝑐𝑚)

(2)

3600

En niños: Área superficie corporal= 0.024265 x peso (kg)0.5378 x altura (cm)0.3964

(3)

Existen fórmulas más precisas que miden el índice de filtrado glomerular. En niños la fórmula de CockcroftGault no se aplica pero en su reemplazo se ha desarrollado la denominada formula de Schwartz. IFG= K x altura (cm) Creatinina en suero (mg/dl)

(4)

Donde K es una constante: Para niños de 1 a 2 años K= 0.55 Para niños menores a 1 año K=0.45

Los factores de riesgo que ameritan valorar la función renal más profundamente son: NAFLD, obesidad, hipertensión, diabetes, estrés oxidativo, hiperinsulinismo, resistencia a la insulina, edad sobre los 60 años y presencia de microalbuminuria.

7.7. TRATAMIENTO Si finalmente se diagnostica NAFLD, el médico debe estar consciente de que el paciente tiene riesgo de desarrollar a mediano o largo plazo cirrosis en el 5 – 9% de los casos o resistencia a la insulina, diabetes, enfermedad cardiovascular o coronaria, enfermedad renal crónica o algunas de ellas en el 100% de los casos en el futuro. Si el paciente es un niño de 10 años, corre el riesgo de que a temprana edad (30 o 40 años) padezca de estas enfermedades o sufra un infarto cardíaco. El tratamiento de NAFLD se ha centrado en mejorar la resistencia a la insulina y demás componentes del síndrome metabólico. El objetivo inicial debe estar orientado a la modificación de hábitos y del estilo de vida. La pérdida gradual de peso produce disminución del tejido adiposo, lo cual a su vez mejora la sensibilidad a la insulina. El ejercicio también mejora la insulino-resistencia, por lo que se recomiendan por lo menos 30 minutos de ejercicio aeróbico de 3 a 5 veces por semana. En obesos graves, la cirugía bariátrica se asocia con mejoría a largo plazo de la diabetes, hipertrigliceridemia e hipertensión arterial por lo que también puede considerarse una opción para NAFLD. Es importante destacar que el descenso de peso debe ser controlado, no excediendo 1,5 kg/semana. El tratamiento farmacológico está centrado en la mejoría de la resistencia a la insulina, de la dislipemia y en el control de la inflamación. El orlistat y la sibutramina han demostrado, a corto plazo, resultados positivos en la disminución del peso y una mejoría de los datos de laboratorio. El uso de agentes sensibilizadores de insulina (tiazolidinedionas: rosiglitazona, pioglitazona / biguanida: metformina) también son considerados efectivos. Agentes hipolipemiantes y la administración de vitamina E mostraron mejoría en parámetros de laboratorio. Sin embargo, ninguno de ellos hasta el momento ha podido demostrar cambios histológicos. El enfoque actual del tratamiento de NAFLD es multidisciplinario, encarado principalmente a modificar cada uno de los componentes del síndrome metabólico. En caso de microalbuminuria: los sensibilizadores de la insulina o los inhibidores de los receptores de la angiotensina II revierten la misma.

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Si el paciente no tiene NFLD según el ultrasonido pero se sospecha del mismo, una tomografía axial computarizada o una resonancia magnética son diagnósticos en el 100% de casos. Si aún se descarta NAFLD, pero el paciente tiene los factores de riesgo como consumo de alcohol, uso crónico de anticonceptivos, antihipertensivos, antipsicóticos, antiinflamatorios, consumo frecuente de gaseosas, baja de ejercicio, pacientes sobre los 60 años, se deberá realizar un régimen preventivo con sensibilizadores de la insulina + antioxidantes para evitar la resistencia a la insulina y el estrés oxidativo que promueven el desarrollo de NAFLD. Cabe mencionar que la dieta y ejercicio serían el tratamiento ideal pero debido a su abandono y como consecuencia su fracaso obliga al médico a buscar alternativas farmacológicas.

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CONCLUSIONES El objetivo general planteado es: Dar a conocer la importancia que tiene llevar el conocimiento de lo que es el Hígado graso no alcohólico, sus causas y las formas en que es posible prevenirla, ya que su detección y tratamiento a tiempo evitará que se convierta en una enfermedad letal, por lo tanto se concluye que: El hígado graso es el detonante de una serie de enfermedades metabólicas y cardiovasculares, su peligrosidad radica en que es muy común y no da síntomas de importancia sino hasta cuando ha evolucionado a cirrosis, su diagnóstico por ultrasonido ha hecho más fácil su identificación, el hígado graso no alcohólico comienza con una resistencia hepática a la insulina, también puede sospecharse en pacientes con triglicéridos altos, aumento del diámetro en la cintura, obesidad en personas con poca actividad física y consumo crónico de fármacos, y que la mejor forma de prevenir el NAFLD es cambiando el estilo de vida de las personas, recomendando el ejercicio y dieta normocalórica, evitando sustancias como el alcohol, el cigarrillo, el consumo de gaseosas, medicamentos de uso crónico como anticonceptivos, ante estos casos se necesita una alternativa terapéutica, la prevención del NAFLD es importante pues al hacerlo también evitamos que aparezca la resistencia periférica a la insulina, la diabetes y en especial enfermedades cardiovasculares. El primer objetivo específico fue: Definir que es el hígado graso no alcohólico partiendo de su etiología, causas, diagnóstico y tratamiento; de acuerdo a la investigación se concluye: Que el hígado graso no alcohólico se define como la acumulación de grasa en los hepatocitos, teniendo causas primarias como la dieta hipercalorica, obesidad, falta de ejercicio y envejecimiento, lo que conduce a una resistencia hepática a la insulina, y causas secundarias como abetalipoproteinemia, desnutrición, uso de fármacos, hepatitis B y C, hígado graso en el embarazo, cirrosis biliar primaria y enfermedades autoinmunes, perdida acelerada de peso, hepatotóxicos solventes orgánicos, polimorfismos genéticos, sobre crecimiento bacteriano intestinal, consumo de fructosa y trastornos del sueño, siendo otras causas de NAFLD nutrición parenteral, causas quirúrgicas, trastornos congénitos del metabolismo, fármacos y terapia por radicación. Además que su diagnóstico debe concluirse con una ecografía o en el mejor de los casos con un ultrasonido hepático. Al tener sospechas de hígado graso y predisposición a los factores de riesgo, como: intolerancia a la glucosa con valores de 100 a 125mg/ml, aumento de triglicéridos en la sangre, aumento del IMC, aumento del índice cintura/cadera: sobre 0.9 en hombres o 0.85 en mujeres, aumento del diámetro en la cintura sobre los 102 en hombres y 88 en mujeres, diabéticos, edad sobre los 50 años, aumento de las enzimas hepáticas sin causa aparente o de forma crónica, ingesta crónica de ciertos medicamentos, baja de ejercicio y familiares en primer grado de diabéticos. El segundo objetivo específico que planteé es: Dar a conocer la fisiopatología del hígado graso no alcohólico haciendo énfasis en su mecanismo molecular; de acuerdo a la investigación se concluye que: El hígado graso no alcohólico primario se produce por un aumento de ingesta calórica, la obesidad intraabdominal produce NAFLD y resistencia a la insulina por eso su extirpación mejora estos estados, el exceso de triglicéridos se deposita en el citoplasma del hepatocito y cuando alcanza el 5% del volumen de la célula se produce la esteatosis y que la resistencia a la insulina produce un aumento de ácidos grasos circulantes, los cuales son una sobrecarga para las mitocondrias y se produce estrés oxidativo.

El tercer objetivo específico planteado es: Manifestar la relación que existe entre el hígado graso no alcohólico con la producción a la resistencia a la insulina y el estrés oxidativo tomando como referencia su mecanismo molecular; de acuerdo a la investigación se concluye que: El desarrollo del hígado graso no alcohólico y la resistencia a la insulina están ligados tan íntimamente y estos a su vez al estrés oxidativo, el aumento del TNF alfa e IL-6 en sangre produce resistencia a la insulina al bloquear sus señales de transmisión, el TNF alfa produce resistencia a la insulina al activar la enzima IKKB, por lo tanto el bloque de esta enzima impide la resistencia a la insulina, está a su vez produce estrés oxidativo sistémico lo que conduce a inflamación por lo que se produce la esteatohepatitis, la enzima gama GT elevada refleja un estado de estrés oxidativo.

El cuarto objetivo específico fue: Enumerar las complicaciones hepáticas a las que conlleva el hígado graso no alcohólico enfocando la evolución a diferentes cuadros patológicos además de las complicaciones extrahepáticas que produce, por lo tanto se concluye que: El 33% de pacientes con hígado no alcohólico se complican con esteatohepatitis que puede llevar a cirrosis, hepatocarcinoma o insuficiencia hepática, además que el hígado se daña en dos fases: 1.- Debido a la

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acumulación de grasas, 2.- Estrés oxidativo, de aquí se produce inflamación, fibrosis, necrosis, apoptosis y finalmente cirrosis y hepatocarcinoma. Además que las complicaciones estrahepaticas del hígado son más frecuentes que la hepáticas, luego la resistencia periférica a la insulina valorada por el test de HOMA es producida por el NAFLD y origina el síndrome metabólico que puede llevar a hiperinsulinismo causante de algunas complicaciones, obesidad, hipertensión, síndrome de ovario poloquistico, las complicaciones más frecuentes de NAFLD son los problemas cardiovasculares, además la microalbuminuria es un predictor de enfermedad y muerte cardiovascular.

El quinto objetivo específico es: Exponer los tratamientos del hígado graso no alcohólico dando importancia a cómo evitar la primera, segunda y tercera fase de la enfermedad así como también el tratamiento con dos o más fármacos y el tratamiento de la resistencia a la insulina, se concluye que: La dieta y el ejercicio como tratamiento del NAFLD son n fracaso hasta en el 90%, los sensibilizadores de la insulina disminuyen la lipogenesis de novo y mejoran el NAFLD en su primera fase, los antioxidantes como la coenzima Q10 son útiles para neutralizar la segunda fase y la curcumina disminuye la fibrosis hepática.

El sexto objetivo específico planteado es: Mencionar la acción terapéutica de algunos fármacos usados en tratamiento del hígado graso no alcohólico, se concluye que: El mecanismo de acción de la silimarina es bloquear la IKKB que la coenzima Q10 regenera la vitamina E oxidada y evita la disfunción endotelial, y que el resveratrol mejora la resistencia a la insulina al activar la AMPK.

El séptimo objetivo específico planteado es: Informar cómo se puede diagnosticar el NAFLD si es una enfermedad asintomática, se concluye que: El diagnostico de NAFLD se debe sospechar en todo paciente con sobrepeso, dislipidemia o intolerancia a la glucosa, concomitantemente con la sospecha o el diagnostico de NAFLD se debe buscar los componentes de síndrome metabólico, el ultrasonido en el 85 a 90% de casos diagnostica el NAFLD, la TAC y mejor aún la resonancia magnética nuclear son diagnostico en el 100% de los casos.

BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3.

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