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UNIVERSIDAD DE SALAMANCA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA
TESIS DOCTORAL EFECTIVIDAD CLÍNICA Y HEMODINÁMICA DE LA TROMBOENDARTERECTOMÍA PULMONAR EN PACIENTES CON HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA
José Antonio Blázquez González 2013 Salamanca
UNIVERSIDAD DE SALAMANCA FACULTAD DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA
TESIS DOCTORAL
EFECTIVIDAD CLÍNICA Y HEMODINÁMICA DE LA TROMBOENDARTERECTOMÍA PULMONAR EN PACIENTES CON HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA
DOCTORANDO: José Antonio Blázquez González
DIRECTOR: Dr. D. Marcelo Fernando Jiménez López Profesor Asociado del Departamento de Cirugía Facultad de Medicina Universidad de Salamanca
DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA FACULTAD DE MEDICINA
Campus Miguel de Unamuno 37007 Salamanca
PROF. DR. D. CLEMENTE MURIEL VILLORIA. DIRECTOR DEL DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE SALAMANCA
CERTIFICA: Que la presente Tesis Doctoral, titulada “EFECTIVIDAD CLÍNICA Y HEMODINÁMICA DE LA TROMBOENDARTERECTOMÍA PULMONAR EN PACIENTES CON HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA” ha sido realizada por D. JOSÉ ANTONIO BLÁZQUEZ GONZÁLEZ, en el Departamento de Cirugía de la Universidad de Salamanca, cumpliendo todos los requisitos necesarios para su presentación y defensa ante el Tribunal Calificador.
Y para que así conste y obre los efectos oportunos, firma el presente certificado en Salamanca a veintiséis de Marzo de dos mil trece.
Fdo.: Prof. Dr. D. Clemente Muriel Villoria
DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA FACULTAD DE MEDICINA
Campus Miguel de Unamuno 37007 Salamanca
DR. D. MARCELO FERNANDO JIMÉNEZ LÓPEZ. PROFESOR ASOCIADO DEL DEPARTAMENTO DE CIRUGÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE SALAMANCA.
CERTIFICA: Que la presente Tesis Doctoral, titulada “EFECTIVIDAD CLÍNICA Y HEMODINÁMICA DE LA TROMBOENDARTERECTOMÍA PULMONAR EN PACIENTES CON HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA” que para optar al grado de Doctor presenta D. JOSÉ ANTONIO BLÁZQUEZ GONZÁLEZ, ha sido realizada en el Departamento de Cirugía de la Universidad de Salamanca bajo mi dirección, cumpliendo todos los requisitos necesarios para su presentación y defensa ante el Tribunal Calificador.
Considerando que constituye un trabajo de Tesis, autorizo su presentación ante la Comisión de Tercer Ciclo de la Universidad de Salamanca.
Y para que así conste y obre los efectos oportunos, firmo el presente certificado en Salamanca a veintiséis de Marzo de dos mil trece.
Fdo.: Dr. D. Marcelo F. Jiménez López
__________________________________________________________________________Agradecimientos
AGRADECIMIENTOS
__________________________________________________________________________Agradecimientos
Al Dr. Marcelo Fernando Jiménez López, Director de esta Tesis Doctoral, por su incondicional disponibilidad, accesibilidad y estímulo constantes durante la realización de esta Tesis Doctoral. Al Dr. José María Cortina Romero, Jefe del Servicio de Cirugía Cardiaca del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid y responsable del programa de tromboendarterectomía pulmonar, por despertar mi interés en el ámbito del tratamiento quirúrgico de la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. A la Unidad Multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, por su imprescindible colaboración en la facilitación de los datos de seguimiento de la serie analizada en esta Tesis Doctoral, con especial implicación en este aspecto de la Dra. María José Ruiz Cano. A la Dra. Carmen Jiménez López-Guarch, por su colaboración en los aspectos técnicos de la valoración ecocardiográfica de los pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica. A la Dra. María Teresa Velázquez Martín, por su valiosa aportación en los aspectos relacionados con las imágenes de arteriografía pulmonar. A la Dra. María Antonia Sánchez Nistal, por su contribución en los aspectos relacionados con las imágenes de tomografía computarizada. A la Dra. Mercedes Navarro, por su supervisión de los aspectos anestésicos específicos. Al Dr. Jorge Centeno Rodríguez, por su disponibilidad para colaborar en todo cuanto precisé durante la elaboración de esta Tesis Doctoral. A todos los miembros que integran e integraron el Servicio de Cirugía Cardiaca, la Unidad de Anestesiología Cardiaca y la Unidad de Cuidados Postoperatorios (UCP) del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid, pues su espíritu de superación y su interés por proporcionar una opción terapéutica efectiva a los pacientes con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica han permitido optimizar
los
resultados
de
la
tromboendarterectomía
pulmonar.
A Belén, por tu tiempo, por nuestro tiempo, por tanto… A mis padres, por la vida, la mía y la suya
___________________________________________________________________________________Índice
ÍNDICE
12
___________________________________________________________________________________Índice
INTRODUCCIÓN
19
1.- ESTADO ACTUAL DEL TEMA
20
2.- INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD PULMONAR TROMBOEMBÓLICA
21
CRÓNICA:
RELACIÓN ENTRE ENFERMEDAD TROMBOEMBÓLICA
VENOSA, TROMBOEMBOLISMO PULMONAR AGUDO E HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA 3.- ANATOMÍA PATOLÓGICA, PATOGÉNESIS Y FACTORES DE RIESGO
25
4.- PROTOCOLO DIAGNÓSTICO
38
4.1.- Presentación clínica, historia clínica y examen físico
38
4.2.- Estudios complementarios
41
4.2.1.- Radiografía de tórax
41
4.2.2.- Electrocardiograma
41
4.2.3.- Ecocardiografía
42
4.2.4.- Pruebas de función respiratoria
46
4.2.5.- Gammagrafía de perfusión pulmonar
47
4.2.6.- Tomografía computarizada
49
4.2.7.- Resonancia magnética
59
4.2.8.- Cateterismo cardiaco derecho
62
4.2.9.- Angiografía pulmonar
65
4.2.10.- Angioscopia pulmonar
72
4.2.11.- Coronariografía
73
4.3.- Valoración de la capacidad funcional: Test de la marcha de 6
74
minutos 5.- HISTORIA NATURAL
76
13
___________________________________________________________________________________Índice
6.- TRATAMIENTO MÉDICO
77
7.- TROMBOENDARTERECTOMÍA PULMONAR
79
7.1.- Indicaciones
79
7.2.- Objetivos
82
7.3.- Contraindicaciones
82
7.4.- Técnica quirúrgica
83
7.5.- Manejo postoperatorio
86
7.6.- Complicaciones específicas
89
7.6.1.- Persistencia de la hipertensión pulmonar
90
7.6.2.- Edema de reperfusión
92
7.7.- Efectividad
94
7.7.1.- Parámetros hemodinámicos
94
7.7.2.- Parámetros ecocardiográficos
95
7.7.2.1.- Remodelado inverso del ventrículo derecho
95
7.7.2.2.- Regresión de la insuficiencia tricúspide
97
7.7.3.- Parámetros clínico-funcionales
97
7.7.3.1.- Clase funcional
97
7.7.3.2.- Test de la marcha de los 6 minutos
98
7.7.4.- Hipertensión pulmonar persistente: papel de los
99
fármacos vasodilatadores pulmonares 7.8.- Mortalidad
100
7.9.- Supervivencia
103
7.10.- Alternativas terapéuticas
104
14
___________________________________________________________________________________Índice
7.10.1.- Trasplante pulmonar
104
7.10.2.- Angioplastia pulmonar
105
HIPÓTESIS DE TRABAJO
108
OBJETIVOS
110
1.- OBJETIVO PRINCIPAL
111
2.- OBJETIVOS ESPECÍFICOS
111
MATERIAL Y MÉTODOS
114
1.- POBLACIÓN Y CRITERIOS DE SELECCIÓN DE LOS PACIENTES
115
2.-EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA: PROTOCOLO GENERAL DE HIPERTENSIÓN
116
PULMONAR
Y
ESPECÍFICO
DE
HIPERTENSIÓN
PULMONAR
TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA 3.- VALORACIÓN FUNCIONAL 4.-CARACTERIZACIÓN
DE
131 LA
ENFERMEDAD
PULMONAR
133
TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA 5.- TÉCNICA QUIRÚRGICA Y CONSIDERACIONES ANESTÉSICAS
135
6.- MANEJO POSTOPERATORIO
142
7.-CRITERIOS DE EFECTIVIDAD DE LA TROMBOENDARTERECTOMÍA
147
PULMONAR 8.-PERSISTENCIA DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR Y EDEMA DE
147
REPERFUSIÓN 9.- MORTALIDAD HOSPITALARIA
148
15
___________________________________________________________________________________Índice
10.- SEGUIMIENTO
148
11.- ANÁLISIS ESTADÍSTICO
149
RESULTADOS
151
1.- CARACTERÍSTICAS PREOPERATORIAS CLÍNICO-DEMOGRÁFICAS
152
2.- PARÁMETROS HEMODINÁMICOS PREOPERATORIOS
155
3.- FUNCIÓN DEL VENTRÍCULO DERECHO PREOPERATORIA
156
4.-VARIABLES
INTRAOPERATORIAS.
ANATOMÍA
PATOLÓGICA
158
INTRAOPERATORIA 5.- HEMODINÁMICA POSTOPERATORIA
160
6.- MORBILIDAD Y MORTALIDAD POSTOPERATORIAS
163
7.- SEGUIMIENTO
172
7.1.- Supervivencia
172
7.2.- Evolución clínica y funcional a largo plazo
178
7.3.- Evolución a largo plazo de la insuficiencia tricúspide, de la
180
función del ventrículo derecho y de la hemodinámica pulmonar
DISCUSIÓN
188
1.- PLANTEAMIENTO PRELIMINAR
189
2.-CARACTERIZACIÓN ANATÓMICA DE LA ENFERMEDAD PULMONAR
199
TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA 3.-CUÁNDO REALIZAR LA TROMBOENDARTERECTOMÍA PULMONAR:
202
ENFERMEDAD DE PEQUEÑO VASO Y OPERABILIDAD
16
___________________________________________________________________________________Índice
4.-EFECTIVIDAD HEMODINÁMICA DE LA TROMBOENDARTERECTOMÍA
208
PULMONAR 5.- EDEMA DE REPERFUSIÓN
210
6.- PERSISTENCIA DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR
222
6.1 Terapia médica específica en la hipertensión pulmonar
236
residual 7.- MORTALIDAD HOSPITALARIA
241
8.- REMODELADO INVERSO DEL VENTRÍCULO DERECHO Y REPARACIÓN
247
TRICÚSPIDE 9.- SUPERVIVENCIA Y RESULTADOS A LARGO PLAZO
254
9.1- Evolución a largo plazo de la clase funcional
259
9.2.- Evolución a largo plazo del test de la marcha de 6 minutos
261
9.3.- Evolución a largo plazo de la HP persistente
263
9.4.- Evolución a largo plazo de la función del ventrículo derecho
266
10.- APLICABILIDAD Y LIMITACIONES
270
CONCLUSIONES
276
BIBLIOGRAFÍA
280
17
________________________________________________________________________________________
18
______________________________________________________________________________Introducción
INTRODUCCIÓN
19
______________________________________________________________________________Introducción
INTRODUCCIÓN 1.- ESTADO ACTUAL DEL TEMA El tromboembolismo pulmonar (TEP) agudo y la hipertensión pulmonar tromboembólica
crónica
(HPTEC)
son
entidades
etiopatogénicamente
relacionadas que condicionan de forma independiente importantes tasas de morbilidad y mortalidad1. La HPTEC se origina a partir de eventos embólicos únicos o múltiples que permanecen atrapados en el sistema arterial pulmonar o del desarrollo in situ en las arterias pulmonares de trombos que evolucionarán hacia tejido fibroso y que se incorporarán a la pared arterial. Ello determina la obstrucción en grado variable de las arterias pulmonares, con el consecuente aumento de la resistencia vascular pulmonar (RVP) y el desarrollo de hipertensión pulmonar (HP)2. Esta forma tan específica de HP representa el grupo 4 de la nueva Clasificación Cínica de la Hipertensión Pulmonar presentada durante el Cuarto Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar celebrado en Dana Point, California3. La HPTEC se define como la elevación crónica de la de la presión arterial pulmonar media (PAPm) por encima de 25 mmHg debido a la resolución incompleta de trombos intravasculares y a la aparición de enfermedad vascular in situ3. En la definición de HPTEC consensuada en el Cuarto Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar celebrado en Dana Point, se consideró que la PAPm había de mantenerse elevada por encima de 25 mmHg transcurridos más de seis meses desde el diagnóstico de TEP agudo para poder realizar el diagnóstico de HPTEC3. En la gran mayoría de los pacientes que presentan HPTEC, el origen de la misma es un episodio de tromboembolismo pulmonar masivo en lugar de múltiples recurrencias de eventos embólicos. Una vez el trombo se integra en la pared arterial, la obstrucción de la luz vascular es un fenómeno progresivo, independientemente de que se produzcan o no recurrencias de eventos tromboembólicos agudos.
20
______________________________________________________________________________Introducción
La naturaleza progresiva y crónica de la instauración de la HP permite que inicialmente el desarrollo de hipertrofia ventricular derecha compense el aumento de la resistencia arterial pulmonar. No obstante, la trombosis progresiva del resto de lecho vascular y los cambios histopatológicos reactivos de los territorios vasculares no afectados por la obstrucción dan lugar al fracaso ventricular derecho4-6. Estas características determinan que la HPTEC sea una enfermedad de pronóstico vital infausto, con una morbilidad y mortalidad elevadas cuando no es sometida a tratamiento específico7. Históricamente se ha considerado que la mortalidad a 3 años de los pacientes con HPTEC era superior al 90% en los casos en que la presión arterial pulmonar media era mayor de 50 mmHg8. A pesar de presentar una historia natural de mal pronóstico en su libre evolución, la HPTEC es una de las formas de HP con posibilidades terapéuticas curativas. La tromboendarterectomía pulmonar representa el tratamiento potencialmente curativo de los pacientes afectos de esta forma de HP9, concepto que se ha reafirmado categóricamente en el 4º Simposio Mundial sobre Hipertensión Pulmonar celebrado en Dana Point (California, EE.UU.) en 2008.
2.- INCIDENCIA DE LA ENFERMEDAD PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA: RELACIÓN
ENTRE
ENFERMEDAD
TROMBOEMBÓLICA
VENOSA,
TROMBOEMBOLISMO PULMONAR AGUDO E HIPERTENSIÓN PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA Determinar la incidencia de la HP de origen tromboembólico es complejo. La incidencia de la oclusión trombótica crónica de las arterias pulmonares depende del porcentaje de pacientes en los que no se resuelven los episodios agudos de TEP. A pesar de que parece obvio que el desarrollo de HPTEC es la extensión temporal y evolutiva del TEP agudo, ello sólo ocurre en una minoría de pacientes1.
Clásicamente se ha considerado que en el 0.1%-0.5% de los
pacientes que sufren un episodio de TEP agudo clínicamente documentado, el sistema fibrinolítico fracasa y el trombo se organiza y fibrosa, recanalizándose parcialmente e integrándose en la pared vascular del sistema arterial
21
______________________________________________________________________________Introducción
pulmonar2,8,10. Investigaciones más recientes han evidenciado que este porcentaje es mayor11, y se estima que el 3.8% de los pacientes que sobreviven a un episodio de TEP agudo desarrollan HPTEC12,13. Se estima que cada año se producen 2500 casos nuevos HPTEC en Estados Unidos1. Los pacientes que sufren un episodio de TEP son tratados con fármacos anticoagulantes durante 6-12 meses, y actualmente las guías de práctica clínica no establecen la necesidad de seguimiento con el objetivo de detectar el desarrollo de HPTEC14. En la gran mayoría de los pacientes que sufren un episodio de TEP agudo, la historia natural se caracteriza por la recuperación hasta la normalidad de los parámetros hemodinámicos y de intercambio gaseoso, y por la resolución total o prácticamente total del material tromboembólico en 30 días mediante mecanismos mecánicos de cambio en la localización de los trombos y la trombolisis endógena15,16. La tolerancia al ejercicio también regresa a su estado basal o próximo a este en la mayoría de los pacientes
17
. La medición de las
presiones del corazón derecho durante la cateterización de los pacientes en el seguimiento tras el episodio de TEP agudo evidencia el restablecimiento de la función normal del corazón derecho en 90% de los pacientes dentro de los 10-21 días tras dicho episodio de TEP agudo18. Sin embargo, varios grupos de trabajo han demostrado la recuperación incompleta tras un episodio de TEP en una proporción sustancial de pacientes. El seguimiento de los pacientes tras un episodio de TEP suele hacerse con tomografía computarizada (TC) torácica. Los vasos pulmonares pueden reperfundirse incluso cuando apenas el 20% del diámetro luminal total del vasos es permeable y por lo tanto la perfusión de las arterias pulmonares puede parecer normal en el estudio de imagen, aunque la realidad es que siguen comportándose como vasos de alta resistencia, contribuyendo
a
una
mayor
resistencia
vascular
pulmonar19.
Datos
ecocardiográficos y de perfusión pulmonar indican que un 25% de los pacientes muestran hipertensión pulmonar persistente y/o patrones de perfusión pulmonar anormales hasta varios meses después del episodio de TEP agudo20-22. Esto indica que la recuperación incompleta anatómica y hemodinámica tras un
22
______________________________________________________________________________Introducción
episodio de TEP agudo es más frecuente que lo que habitualmente se considera, lo que determina la existencia de pacientes con HP postembólica subclínica que podrían estar en riesgo de desarrollar HPTEC15. Ribeiro et al.20 presentaron los datos de una serie de 78 pacientes supervivientes a un episodio de TEP agudo que siguieron prospectivamente durante 5 años. La HP persistente y/o la disfunción ventricular derecha se objetivaron en el 44% de los pacientes después de 1 año. Cuatro pacientes (5,1%) desarrollaron definitivamente HPTEC, y tres pacientes (3.8%) fueron sometidos a tromboendarterectomía pulmonar. Un hallazgo importante fue que una PSP > 50 mmHg, documentada por ecocardiografía en el momento del diagnóstico del episodio de TEP agudo, se asoció con un riesgo tres veces mayor de presentar HP persistente al año del seguimiento. Pengo et al.12 desarrollaron un estudio longitudinal prospectivo a largo plazo en el que evidenciaron que la incidencia de HP residual tras un episodio de TEP agudo podría ser mayor que la que otros grupos de trabajo habían publicado previamente8,18. Pengo et al.12 evaluaron la incidencia de HPTEC sintomática en pacientes consecutivos diagnosticados de TEP agudo pero sin evidencia de trombosis venosa profunda (TVP) previa, con una mediana de seguimiento de casi 8 años. En los pacientes con disnea persistente inexplicable se realizó ecocardiografía transtorácica seguida de gammagrafía de ventilación/perfusión y de angiografía pulmonar. Se demostró la existencia de HPTEC sintomática en el 4% de los pacientes dentro de los 2 años subsiguientes al primer episodio de TEP agudo sintomático. La incidencia acumulada de HPTEC sintomática entre los pacientes con el antecedente de TEP sintomático fue 1,0% a los 6 meses, 3,1% al año y 3,8% a los 2 años. En términos generales, los estudios prospectivos ofrecen mayores valores de incidencia de HPTEC tras episodios de TEP agudo en comparación con estudios retrospectivos1. Son varias las razones por las que la incidencia de HPTEC ha sido subestimada en el pasado, y ello está íntimamente relacionado con la proporción
23
______________________________________________________________________________Introducción
de pacientes que desarrollan HPTEC a partir de episodios de TEP silentes. Lang et al.16 demostraron en 142 pacientes consecutivos con HPTEC la ausencia de antecedentes de enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) sintomática en 90 de estos pacientes (63%). Los estudios necrópsicos frecuentemente muestran que la mayoría de los casos de TEP con resultado fatal, este no es diagnosticado premortem23. Passarino et al.24 informaron que de 546 autopsias que confirmaron el TEP como causa de muerte, sólo en el 8.4% de los casos el diagnóstico de TEP se había establecido premortem. Otro hecho contrastado a partir de los estudios de screnning de TEP en pacientes con trombosis venosa profunda y en pacientes postoperatorios es que en un porcentaje importante de pacientes el TEP presenta un curso asintomático, lo que condiciona el infradiagnóstico de los episodios de TEP25. Meignan et al.26 realizaron una gammagrafía de perfusión pulmonar en 622 pacientes ambulatorios sin datos clínicos de TEP pero con TVP proximal confirmada por venografía; en el 50% de los pacientes se demostró la existencia de TEP silente. Estos hallazgos proporcionan evidencia convincente que la ETEV es ampliamente ignorada y que el TEP es frecuentemente infradiagnosticado. Entre los pacientes con antecedente de TEP clínicamente documentado que desarrollan ulteriormente HPTEC, son factores de riesgo para que el episodio de TEP evolucione hasta la instauración de HPTEC el antecedente de episodios previos de TEP, la existencia de un defecto de perfusión grande asociado al TEP y la etiología idiopática del TEP12,27. No
obstante,
existe
un
porcentaje
importante
de
pacientes
diagnosticados de enfermedad pulmonar tromboembólica crónica que
no
presenta el antecedente de TEP agudo clínicamente documentado, por lo que la incidencia de esta enfermedad probablemente sea mayor que la que se puede estimar a partir de la incidencia del TEP agudo1,28,29. En las series publicadas, este porcentaje de pacientes con HPTEC que no presentan el antecedente de TEP clínicamente documentado se informa entre el 25% y el 63%16,30-33.
24
______________________________________________________________________________Introducción
El Registro Español de Hipertensión Arterial Pulmonar (REHAP) señala que la incidencia de HPTEC en España es 0.9 casos/millón de habitantes y año, y la prevalencia 3.2 casos/millón de habitantes adultos, e informa que la HPTEC en la población española es mucho menos prevalente que la hipertensión arterial pulmonar (HAP) (incidencia 3.7 casos/millón de habitantes y año, y prevalencia 16 casos/millón de habitantes adultos)34. Independientemente de la incidencia exacta de la HPTEC, es un hecho contrastado a partir de las oclusiones trombóticas pulmonares objetivadas en los estudios necrópsicos, que esta es una enfermedad infradiagnosticada9,29,35-42. Este aspecto del infradiagnóstico de la HPTEC es de suma importancia, dado que existe la posibilidad de curación de estos pacientes afectos de esta forma específica de HP mediante la realización de una intervención quirúrgica: la tromboendarterectomía pulmonar9,28,43-51.
3.- ANATOMÍA PATOLÓGICA, PATOGÉNESIS Y FACTORES DE RIESGO Característicamente la enfermedad pulmonar tromboembólica crónica afecta a los territorios arteriales pulmonares proximales, desde el tronco de la arteria pulmonar hasta las arterias segmentarias52. Tras la impactación del material tromboembólico en la arteria pulmonar existen dos posibilidades evolutivas: el trombo se organiza y se recanaliza en forma de canales endotelizados separados por tractos fibrosos, o bien el trombo se organiza y fibrosa sin recanalizarse y obstruyendo totalmente el lumen arterial. Una vez el trombo se fibrosa y endoteliza no es sensible a la terapia trombolítica o anticoagulante. Histopatológicamente el trombo organizado está constituido por material fibroso bien estructurado, fibras elásticas y presenta vasos sanguíneos penetrantes. Las arterias pulmonares no obstruidas por el material tromboembólico están expuestas de forma crónica a alto flujo y, circunstancialmente, a alta 25
______________________________________________________________________________Introducción
presión. En los pacientes con enfermedad pulmonar tromboembólica crónica se desarrolla HP con oclusiones del lecho arterial pulmonar inferiores al 50%. Es por ello, que además del mecanismo hemodinámico de redistribución del flujo sanguíneo se ha propuesto la existencia de mecanismos de estimulación neuronal simpática y hormonales que afectarían también al lecho arterial pulmonar inicialmente no ocupado por material tromboembólico y contribuirían al establecimiento de la HP40,53. Modelos experimentales de hiperaflujo sanguíneo
pulmonar
establecido
mediante
la
creación
de
fístulas
aortopulmonares en cerdos54 han permitido demostrar que el hiperaflujo sanguíneo pulmonar determina el engrosamiento de la capa media de las arterias pulmonares distales (55.6% ± 1.2% vs. 35.9% ± 0.8%; p < .0001), debido a un incremento proliferativo de las células de músculo liso, así como una alteración en los mecanismos de relajación dependientes del endotelio asociada a una sobreexpresión de endotelina-1 (ET-1), del receptor A de endotelina, de la angiopoyetina 1 y del receptor tirosinquinasa Tie-2 (p < 0,05). Mercier et al.54 demostraron que transcurrida una semana tras la oclusión de la fístula aortopulmonar, la sobreexpresión de los genes retorna a valores normales, la proliferación de las células musculares lisas se detiene y aumenta la apoptosis de estas, y transcurridas cinco semanas desde la oclusión de la fístula aortopulmonar demostraron la normalización del espesor de la capa media de las arterias pulmonares y de la vasorreactividad pulmonar. Hallazgos como los anteriores han permitido establecer que la HPTEC es una forma dual de HP, en la que en el aumento de la RVP participan el mecanismo obstructivo central y el mecanismo reactivo de la microvasculatura pulmonar. En los pacientes con HPTEC la vasculatura arterial pulmonar distal desarrolla los cambios característicos de la HAP idiopática, incluyendo lesiones plexogénicas55-57. Biopsias pulmonares obtenidas en el momento de la realización de la tromboendartectomía pulmonar en pacientes afectos de HPTEC demuestran la presencia de cambios histopatológicos en la microvasculatura pulmonar similares a aquellos objetivados en otras formas de HP de pequeño
26
______________________________________________________________________________Introducción
vaso56. La progresión de la HP como consecuencia de los cambios histopatológicos secundarios reactivos en el lecho vascular inicialmente no afectado por el material tromboembólico puede llegar a contraindicar la tromboendarterectomía pulmonar, por lo que la indicación de la intervención quirúrgica ha de ser precoz una vez establecido el diagnóstico de HPTEC7,49,50. Existen varios factores que contribuyen a que a los eventos tromboembólicos agudos no se resuelvan y se establezca la enfermedad pulmonar tromboembólica crónica31,58-61: •
Factores mecánicos/organolépticos: El volumen del material embólico del episodio agudo de embolismo pulmonar puede ser de una magnitud tal que se sobrepase la efectividad de los mecanismos de trombolisis, produciéndose la evolución hacia una situación de HPTEC. De igual modo, la oclusión total de una rama arterial pulmonar protege a la porción distal del trombo de la exposición a las sustancias trombolíticas, lo que provoca trombosis secundaria progresiva y cronificación de esta. Otro aspecto que puede determinar la progresión hacia HPTEC es la naturaleza del émbolo, cuando esta determina que el material embólico no sea susceptible de ser disuelto por los mecanismos convencionales de trombolisis (trombo fibroso organizado, grasa o material neoplásico).
•
Factores trombofílicos La trombofilia hereditaria se define como la tendencia genéticamente determinada para el desarrollo de trombosis. Dentro de la trombofilia hereditaria destacan la mutación R506Q del Factor V Leiden, la mutación G20210A del gen de la protrombina (factor II), el polimorfismo homocigótico C677T del gen de la metilentetrahidrofolato-reductasa (MTHR), la deficiencia de antitrombina III (AT-III), la deficiencia de proteína C, la deficiencia de proteína S, la deficiencia de plasminógeno y la homocistinuria62. Aunque la trombofilia hereditaria puede ser
27
______________________________________________________________________________Introducción
encontrada en aproximadamente 70% de los pacientes que han experimentado un episodio de trombosis venosa, sorprendentemente su prevalencia en pacientes con HPTEC no difiere de la objetivada en los pacientes con HP idiopática o en los sujetos sanos59,63. Sin embargo, se han identificado un grupo numeroso de proteínas procoagulantes y otros factores hemostáticos al margen de los considerados clásicamente como determinantes de trombofilia hereditaria que están íntimamente asociados con un riesgo aumentado de desarrollo de HPTEC. Ante la presencia de un episodio de TEP, estos factores favorecen el desarrollo de trombosis secundaria in situ64. Varios grupos de trabajo han informado la presencia de niveles séricos elevados de factor VIII en los pacientes con HPTEC con respecto a los pacientes con HP no tromboembólica y con respecto a controles sanos65,66, así como en la superficie de los vasos neoformados en las áreas de trombos no resueltos67. Un grupo de investigación ha informado que tras la tromboendarterectomía pulmonar, los niveles de factor VIII permanecen elevados de forma estable, lo que sugiere que tal alteración en los niveles séricos de factor VIII podría tener una base genética65. También se han objetivado niveles significativamente elevados del factor de von Willebrand (FvW) en los pacientes afectos de HPTEC, en comparación con pacientes afectos de otras formas de HP y con controles sanos65,66. El análisis del material trombótico de los pacientes afectos de HPTEC no ha evidenciado desequilibrio entre la expresión del activador del plasminógeno y la del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1)10,68. Sin embargo, se ha objetivado la expresión elevada del inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) en la superficie de neoangiogénesis de las áreas de trombos no resueltos67, lo cual podría estar implicado en la disolución subóptima del material
28
______________________________________________________________________________Introducción
trombótico. Con respecto a los niveles séricos de PAI-1 en los pacientes con HPTEC no difieren de los de controles sanos, lo que podría sugerir que la modificación en los niveles de expresión de PAI-1 acontece localmente en las superficies de neoangiogénesis asociadas al material tromboembólico de los pacientes con HPTEC68. También se han objetivado alteraciones en la estructura y función del fibrinógeno en los pacientes diagnosticados de HPTEC. Morris et al.69 analizaron las mutaciones del fibrinógeno en 33 pacientes con HPTEC y las compararon con las de 474 controles con tromboembolismo venoso. En 5 pacientes con HPTEC encontraron 5 variantes del fibrinógeno correspondientes a mutaciones heterocigotas de los genes: Bβ P235L/γ R375W, Bβ P235L/γ Y114H, Bβ P235L, Aα L69H y Aα R554H (fibrinógenos San Diego I-V), mientras que no se identificó ninguna de estas mutaciones entre los controles con enfermedad tromboembólica venosa. Los análisis funcionales realizados en los pacientes con mutaciones del fibrinógeno demostraron anomalías en la estructura de la fibrina y/o en la lisis. Estos resultados sugieren que, en algunos pacientes, las anomalías en la estructura molecular de la fibrina podrían estar implicadas en el desarrollo de la HPTEC, siendo conceptualmente esta una forma de trombofilia hereditaria asociada a la HPTEC. Los valores plasmáticos elevados de lipoproteína(a) también contribuyen a un estado de hipercoagulabilidad, y se han encontrado significativamente elevados en los pacientes con HPTEC, en comparación con pacientes afectos de HAP idiopática y con controles sanos (concentraciones medianas 26,6 mg/dl, 9,6 mg/dl y 7,2 mg/dl, respectivamente)70. Ello indica que los niveles elevados de lipoproteína(a) podrían estar involucrados en los mecanismos de inicio y progresión de la trombosis y de la organización de los trombos en la HPTEC.
29
______________________________________________________________________________Introducción
•
Factores genéticos El hallazgo de niveles de FvW elevados en la HPTEC y la observación de que las estructuras de oligosacáridos del grupo sanguíneo de la molécula del FvW informan del aclaramiento y de los niveles plasmáticos del complejo FVIII/FvW71, han determinado el interés por el análisis de la distribución del grupo sanguíneo entre los pacientes con HPTEC64. Bonderman et al.65 han informado que el grupo sanguíneo distinto al 0 se encontró en el 88% de los pacientes con HPTEC, comparado con el 56% en pacientes con HP idiopática. Los datos publicados del registro europeo que analizó las características de 687 pacientes con HPTEC y las comparó con las de pacientes afectos de otras formas de HP, muestran que los grupos sanguíneos distintos al 0 fueron 2 veces más frecuentes en los pacientes con HPTEC, respecto a los pacientes con HP de otras etiologías (OR: 2,09; IC 95%, 1,12-3,94)31. Determinados polimorfismos de los antígenos leucocitarios humanos (HLA) se han relacionado con el desarrollo de HPTEC. Un estudio japonés encontró un aumento de la frecuencia de polimorfismos de los antígenos leucocitarios humanos HLA-B*5201 (el 40% frente al 24%) y DPB1*0202 (el 19% frente al 6%) en pacientes con HPTEC respecto a los controles72. En los pacientes portadores de HLA-B*5201 y/o DPB1*0202, la frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) fue significativamente menor que en los otros pacientes. Estas observaciones sugieren que la susceptibilidad y las características clínicas de la HPTEC están determinadas, en parte, por los loci HLA-B y HLA-DPB1. En esta misma línea de investigación sobre la influencia de los genes ligados a HLA en la susceptibilidad para desarrollar HPTEC, recientemente Kominami et al.73 han analizado los polimorfismos en 15 marcadores de microsatélites y en 5 genes de la región que determina el HLA. Estos autores han informado que existe una fuerte
30
______________________________________________________________________________Introducción
asociación entre el desarrollo de HPTEC sin antecedente de TVP en los pacientes con genotipos HLA-DPB1*0202, HLA-IKBL-p*03 y HLAB*5201,
no
evidenciándose
asociación
significativa
de
tales
polimorfismos con los pacientes afectos de HPTEC con antecedente de TVP. La comparación de las características clínicas de los pacientes estratificados en función de la presencia de los genes determinantes de la susceptibilidad para el desarrollo de HPTEC, determinó que el gen DPB1 controla la gravedad de la lesión vascular, mientras que le gen IKBL se asocia con un fenotipo relativamente más leve. •
Factores clínicos/condiciones médicas asociadas El tromboembolismo pulmonar agudo constituye una condición clínica íntimamente relacionada con el desarrollo ulterior de HPTEC20,74. El único estudio epidemiológico existente sobre HPTEC es un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico que incluye una población de 223 pacientes con episodio de TEP sintomático, con una mediana de período de observación de 8 años12. Este estudio demostró que la incidencia acumulada de HPTEC sintomática fue del 1% (IC 95%, 0,0-2,4%) a los 6 meses, del 3,1% (IC 95%, 0,7-5,5%) a los 12 meses, y del 3,8% (IC 95%, 1,1-6,5%) a los 2 años. El embolismo pulmonar previo, la edad joven, los grandes defectos de perfusión y la presentación idiopática se asociaron independientemente con el desarrollo de HPTEC12. El TEP masivo (definido por una obstrucción del árbol vascular pulmonar mayor del 50%)75 y la persistencia de defectos grandes de perfusión en las gammagrafías seriadas76 también se han asociado a la aparición de HPTEC; en los pacientes con TEP masivo se ha descrito una incidencia de HPTEC del 20,2%, a pesar del uso de tratamiento trombolítico75. La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) ha evidenciado asociación con el desarrollo de HPTEC. Bonderman et al.
31
han
publicado un registro retrospectivo de pacientes diagnosticados de
31
______________________________________________________________________________Introducción
HPTEC en tres centros europeos de referencia para la realización de tromboendarterectomía
pulmonar,
y
han
demostrado
que
antecedente de ETEV (OR: 4,52; IC 95%, 2,35-9,12), y la presencia de ETEV recurrente (OR: 14,49; IC 95%, 5,40-43,08) son variables asociadas a HPTEC. No obstante, un gran grupo de pacientes afectos de HPTEC carece de signos de TVP antigua en el momento del diagnóstico de HPTEC77. Algunos estudios han sugerido un predominio del sexo femenino en pacientes con HPTEC. Jamieson et al.78 informaron una frecuencia mayor de mujeres en la HPTEC de tipo III (afectación vascular distal). Este predominio del sexo femenino es especialmente evidente en los pacientes japoneses con diagnóstico de HPTEC72. La esplenectomía ha sido definida como factor de riesgo para el desarrollo de HPTEC por varios grupos de trabajo. En un estudio publicado en el año 200931, el 5,5% de los pacientes con HPTEC presentaban el antecedente de esplenectomía, mientras que en el grupo de pacientes con HP de otras etiologías ningún paciente presentaba este antecedente (p 21 mm347. Interdependencia ventricular − Índice de excentricidad diastólico del VI: Mide el grado de aplanamiento y compresión del septo interventricular hacia el VI, que refleja el remodelado del VD y el gradiente de presión transeptal existente entre el VD y el VI. El índice de excentricidad se determinó en el eje corto paraesternal, determinando el ratio entre los diámetros paralelo y perpendicular al septo interventricular del VI en telediástole. Un valor > 1 informa de sobrecarga de presión y de volumen del VD132,348. Función sistólica del VD − TAPSE: Representa el acortamiento longitudinal de la pared libre del VD mediante la medida de la excursión sistólica del plano del anillo tricúspide hacia el ápex120. Se obtuvo en modo M, midiendo la distancia de la excursión sistólica del segmento anular del VD a lo largo del plano longuitudinal en la ventana ecocardiográfica apical de cuatro cámaras. La medida del TAPSE se informó en milímetros (mm). Se consideró normal un valor de TAPSE ≥ 20mm, definiéndose como valores de TAPSE en el límite bajo de la normalidad el rango 17-19 mm, y se consideró que un valor de TAPSE ≤ 16mm representa la existencia de disfunción ventricular sistólica del VD346,347. La correlación aproximada entre el valor de TAPSE y la fracción de eyección del VD (FEVD) es: TAPSE 20 mm
118
_______________________________________________________________________Material y Métodos
y FEVD 50%, TAPSE 15 mm y FEVD 40%, TAPSE 10 mm y FEVD 30%, TAPSE 5 mm y FEVD 20%. − El índice de performance miocárdico o Índice de Tei: es un índice no geométrico de contractilidad y evalúa de forma global la función sistólica y diastólica del VD
126,127
. El índice Tei se obtuvo a partir de
parámetros del Doppler pulsado convencional, y se define como el ratio entre la suma de los tiempos de contracción y relajación isovolumétricos del VD y el tiempo de eyección. Se consideró límite superior de la normalidad para el índice Tei 0.40. La correlación aproximada del índice de Tei con la fracción de eyección del VD (FEVD) es: Tei 50%, Tei 0.40-1 y FEVD 50-30%, y Tei >1 y FEVD < 30%. − Determinación cualitativa de función del VD: La compleja estructura tridimensional del VD y la facilidad con la que ésta se modifica en el contexto de sobrecarga de volumen y/o presión, determinan que el estudio cuantitativo de su morfología, volúmenes y función sea difícil. La funcionalidad del VD se analizó mediante la integración de los parámetros
señalados
ecocardiográficas,
y
con
anterioridad
finalmente
el
y
cardiólogo
múltiples
vistas
ecocardiografista
responsable del estudio emitió un informe de categorización cualitativa de la función del VD. La función ventricular derecha se categorizó en función ventricular normal, disfunción ventricular derecha leve, disfunción ventricular derecha moderada y disfunción ventricular derecha grave. Insuficiencias valvulares − Regurgitación tricúspide: la presencia de insuficiencia tricúspide se valoró en el plano apical cuatro cámaras y en el paraesternal eje largo. La estimación inicial de la gravedad de la insuficiencia tricúspide se realizó mediante el área regurgitante determinada mediante Doppler-color: leve < 4 cm2, moderada 4-8 cm2, y grave > 8 cm2. La estimación más exacta del grado de IT se realizó integrando medidas semicuantitativas
119
_______________________________________________________________________Material y Métodos
(anchura de la vena contracta, radio de PISA, flujo invertido en las venas hepáticas y flujo tricuspídeo) y cuantitativas (orificio regurgitante efectivo y volumen regurgitante)349,350. Parámetros hemodinámicos: − Gradiente transtricuspídeo: calculado a partir de la obtención de velocidad pico de regurgitación tricúspide mediante Doppler continuo, aplicando la ecuación modificada de Bernouilli (Gradiente VD-Ad = 4V2, donde V representa la velocidad máxima de regurgitación tricúspide, y Ad representa aurícula derecha)351. El gradiente VD-Ad se expresó en mmHg. − Presión en la aurícula derecha: la presión en la aurícula derecha se estimó a partir del diámetro de la vena cava inferior (VCI) y la presencia de colapso inspiratorio de esta352. Para la visualización de la vena cava inferior se empleó la vista subcostal, evidenciando el eje largo de la vena cava inferior. La medida del diámetro de referencia de la VCI se efectuó al final de la inspiración y se expresó en milímetros (mm). La medida del cambio de diámetro espiratorio de la VCI se realizó prestando especial atención a que el cambio en el diámetro no reflejaba el desplazamiento de la VCI a otro plano 353-355. Se consideró normal un diámetro de VCI ≤ 21 mm, y se siguieron los siguientes criterios para la determinación de la PADm346,347: (1) si el diámetro de la VCI es ≤ 21 mm y el colapso inspiratorio de la VCI es ≥ 50%, ello sugiere una PAD normal de 3 mmHg (rango, 0-5 mmHg), (2) si el diámetro de la VCI es > 21 mm y el colapso inspiratorio de la VCI es ≥ 50%, ello sugiere una PAD levemente elevada de 8 mmHg (rango, 6-10 mmHg), (3) si el diámetro de la VCI es ≤ 21 mm y el colapso inspiratorio de la VCI es < 50%, ello sugiere una PAD levemente elevada de 8 mmHg (rango, 6-10 mmHg) (4) si el diámetro de la VCI es > 21 mm y el colapso inspiratorio de la VCI es < 50%, ello sugiere una PAD elevada de 15 mmHg (rango, 11-20 mmHg). En los casos indeterminados se consideró la integración de otros índices
120
_______________________________________________________________________Material y Métodos
secundarios de elevación de la presión en la aurícula derecha (patrón de llenado diastólico derecho restrictivo, flujo diastólico predominante en las venas hepáticas)347. Si ninguno de ellos está presente, se redujo el valor de PADm a 3 mmHg. Si el colapso inspiratorio de la VCI fue menor de 35% y se demostraron los índices secundarios de aumento de presión en la aurícula derecha, se consideró que la PAD era 15 mmHg; de igual modo, en los casos en que no se realiza adecuadamente la maniobra inspiratoria, cuando el colapso de la VCI es < 20% en el ciclo respiratorio normal, se consideró que la presión en la aurícula derecha se encontraba elevada. − Presión sistólica pulmonar: La estimación de la PSP se realizó a partir de los dos parámetros anteriormente expuestos,
determinando la
velocidad pico del jet de regurgitación transtricuspídea con Doppler continuo mediante la fórmula simplificada de Bernouilli y sumando la PAD estimada: PSP= 4V2 + PAD, donde V es la velocidad pico (en metros por segundo) del jet de regurgitación de la válvula tricúspide, y la PAD se estimó a partir del diámetro de la VCI y los cambios respiratorios experimentados por esta, tal y como ha quedado descrito anteriormente351,356. La medida de la PSP se expresó en mmHg. Se establecieron los siguientes grados de gravedad para la HP en función de los valores de PSP: (1) HP leve 36-44 mmHg, (2) HP moderada 45-59 mmHg , (3) HP grave ≥ 60 mmHg.
Otros parámetros −
Espesor de la pared del VD: el espesor de la pared del VD se determinó a partir de la vista ecocardiográfica subcostal en modo M. Se consideró la existencia de hipertrofia ventricular derecha cuando el espesor de la pared del VD era mayor de 5 mm346,347.
121
_______________________________________________________________________Material y Métodos
− Fracción de eyección del VI: La fracción de eyección del VI se determinó por la regla de Simpson 2D monoplano modificada en la proyección apical de cuatro cámaras. Se consideraron las siguientes categorías: Fracción de eyección normal (FEVI ≥ 55%), disfunción sistólica leve (FEVI 45-54%), disfunción sistólica moderada (FEVI 30-45%), y disfunción sistólica grave (FEVI < 30%)346.
La gammagrafía de perfusión pulmonar es una prueba de imagen fundamental en el diagnóstico de HPTEC142,143. La gammagrafía de perfusión pulmonar fue la prueba de screnning que distinguió a los pacientes en los que la HP podría ser de etiología tromboembólica a partir de la presencia de defectos de perfusión lobares, segmentarios o subsegmentarios. La gammagrafía pulmonar de ventilación se realizó mediante la inhalación de aerosoles de micropartículas de ácido pentaacético de dietilenetriamina (DTPA) marcadas con tecnecio (99mTc), que al impactar en los bronquiolos terminales permitieron obtener la imagen de la ventilación por la radioactividad emitida. Las partículas de
99m
Tc-DTPA posteriormente difunden a través de la
membrana alveolo-capilar con un T1/2 de una hora. El paciente se posicionó en decúbito supino. Se administró el radiofármaco mediante inhalación del aerosol generado por corriente de oxígeno en sistema cerrado de respiración y durante cinco minutos. La dosis administrada del radiofármaco
99m
Tc-DTPA fue de 0.42 mCi/Kg en la cubeta de nebulización y
se ajustó el caudalímetro a un flujo de 8-10 litros/minuto. La exploración se realizó centrando el campo de la gammacámara en el tórax del paciente y se realizó una adquisición multiestática planar. La adquisición de las imágenes se realizó inmediatamente después de la inhalación del radiofármaco. Se obtuvieron al menos seis proyecciones: anterior, posterior,
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_______________________________________________________________________Material y Métodos
oblicuas anteriores y oblicuas posteriores. Opcionalmente se obtuvieron también proyecciones laterales. La gammagrafía de ventilación informó sobre el grado de distribución relativa del aire en los pulmones y evidenció los sectores que están hipoventilados o no ventilados. En los pacientes con HPTEC presentan habitualmente un patrón gammagráfico con alteración de la perfusión y ventilación conservada. Es por ello que el estudio ventilatorio aporta especificidad a la exploración de la perfusión, por lo que ambos han de ser realizados conjuntamente. La gammagrafía de perfusión reflejó el grado y distribución del flujo sanguíneo pulmonar a partir de la distribución de macroagregados de albúmina marcados con
99m
Tc (99mTc-MAA) que quedan atrapados en el lecho vascular
arteriolo-capilar pulmonar, con distribución periférica proporcional al flujo sanguíneo regional. Las partículas son biodegradables, el bloqueo es transitorio y se administró una cantidad tal de macroagregados que la obstrucción afecto a una de cada mil arteriolas pulmonares. La gammagrafía de perfusión se realizó tras la conclusión del estudio de ventilación. La gammagrafía de perfusión se inició después de la administración del trazador vía endovenosa, con el paciente en decúbito supino para minimizar el gradiente de distribución ápico-caudal del radiofármaco. La inyección del radiotrazador se efectuó en 5-10 segundos mientras el paciente realizaba unas inspiraciones profundas, lo que facilita la distribución homogénea de las macropartículas. La dosis de radiación administrada fue 4-6 mCi (148-222 MBq). La exploración se realizó centrando el campo de la gammacámara en el tórax del paciente y se realizó una adquisición multiestática planar. La adquisición de las imágenes se realizó inmediatamente después de la administración del radiofármaco. Durante y tras finalizar la inyección del radiofármaco, el paciente efectuó inspiraciones profundas hasta la desaparición de la actividad del radiotrazador de las cámaras cardiacas. Se obtuvieron
123
_______________________________________________________________________Material y Métodos
proyecciones anterior, posterior, oblicuas anteriores, oblicuas posteriores y laterales. Las regiones hipoperfundidas, ya sea por una eventual embolia o por procesos parenquimatosos, se observan como áreas fotopénicas. En estos pacientes en los que se objetivó defectos de perfusión lobares, segmentarios o subsegmentarios en la gammagrafía de perfusión sin alteración en la ventilación (defectos discordantes) se aplicó la parte específica del protocolo diagnóstico para confirmar la presencia HPTEC.
b) Protocolo diagnóstico específico de HPTEC: En estos pacientes con defectos de perfusión lobares, segmentarios o subsegmentarios en la gammagrafía de perfusión se aplicó el protocolo diagnóstico específico para la confirmación de HPTEC, que incluye la realización de tomografía computarizada multidetector torácica y arteriografía pulmonar. Tomografía computarizada multidetector: Se emplearon TC de 16 y 64 detectores. La exploración se realizó en apnea (8-12 segundos) y dirección de la hélice caudo-craneal, con objeto de obtener la visualización de los trombos segmentarios y subsegmentarios en las bases pulmonares sin el riesgo de que el paciente no soporte la apnea hasta el final de la exploración. La dosis de radiación fue 120 kv y 200 mAs con modulación automática de dosis. La amplitud de la ventana de estudio incluyó desde los troncos supraaórticos hasta la desembocadura de las venas suprahepáticas en la vena cava inferior. La colimación empleada fue 16 x 0,75 para el TC de 16 detectores y 64 x 0,625 para el TC de 64 detectores, para reconstrucción de 1 mm con intervalo o solapamiento del 50% (0,5mm). El tiempo de rotación del gantry fue 0,5 segundos en el TC de 16 detectores, y 0.75 segundos en el TC de 64 detectores. Se emplearon 80-100 cc de contraste endovenoso no iónico con una concentración de iodo de 350 mg/cc. El contraste se inyectó a través de la vena antecubital a razón de 4 cc/s, seguido de un bolo 124
_______________________________________________________________________Material y Métodos
de 20-40 ml de suero salino con el mismo ritmo de inyección para facilitar la progresión uniforme de este. El tiempo óptimo de adquisición de las imágenes se calculó con el método de “bolus-tracking”, situando el cursor en el tronco de la arteria pulmonar con un umbral de disparo automático de la hélice en 180 unidades Hounsfield. El estudio de las imágenes se realizó en la consola de trabajo con ventanas de parénquima pulmonar (W 1.600/L –600), partes blandas (W 500/L 35) y angiográfica (W 700/L 100). Se realizaron reconstrucciones multiplanares con técnica de Máxima Intensidad de Proyección (MIP) y Mínima Intensidad de Proyección (minIP) de distintos grosores, y reconstrucciones volumétricas206,357(figuras 16 y 17). Las imágenes obtenidas en los estudios de TCMD fueron analizadas e informadas por radiólogos con dedicación especial al estudio de los pacientes con HPTEC.
Figura 16. Reconstrucción MIP coronal oblicua para demostrar la relación de los infartos pulmonares con la obstrucción crónica de las ramas segmentarias de la arteria lobar superior derecha. Se aprecia también hipertrofia de arterias bronquiales.
125
_______________________________________________________________________Material y Métodos
Figura 17. Dos ejemplos distintos con reconstrucción en VR (Volume Rendering) de enfermedad pulmonar tromboembólica crónica de la arteria pulmonar derecha: los vasos arteriales pulmonares muestran amputaciones en fondo de saco múltiples y cambios de calibre por bandas transversales o estenosis, con dilataciones postestenóticas y afilamientos bruscos. ALMD: arteria lobar media derecha; ALID: arteria lobar inferior derecha.
Cateterismo cardiaco derecho y arteriografía pulmonar: El ecocardiograma transtorácico permitió detectar y estimar de forma indirecta la presencia de HP, analizar algunas variables de interés pronóstico y realizar el seguimiento de los pacientes tras la tromboendarterectomía pulmonar. Sin embargo, el diagnóstico de HP sólo es posible mediante la realización
de
un
estudio
hemodinámico
con
cateterismo
cardiaco
derecho142,345,358. El cateterismo cardiaco derecho se realizó en una de las salas de hemodinámica del Servicio de Cardiología del Hospital Universitario 12 de
126
_______________________________________________________________________Material y Métodos
Octubre de Madrid. Los pacientes permanecieron en ayunas al menos 3 horas y permanecieron despiertos durante el procedimiento. Para la realización del cateterismo cardiaco derecho se canalizó una vena central. Habitualmente se utiliza la vena yugular interna derecha para la inserción del catéter de Swan-Ganz, pero debido a que en los pacientes con HPTEC tras la conclusión del cateterismo cardiaco derecho se realizó la arteriografía pulmonar, se realizó a través de la vena femoral común derecha (con excepción de aquellos pacientes con el antecedente de implante de filtro de vena cava inferior). Si se precisó excluir enfermedad cardiaca izquierda se canalizó durante el mismo procedimiento la arteria femoral o la arteria radial para determinar la presión telediastólica de ventrículo izquierdo. En los pacientes en tratamiento con anticoagulantes orales, estos se suspendieron 72 horas antes del procedimiento. En los pacientes tratados con heparina intravenosa esta se suspendió 6 horas antes del procedimiento. En el caso de pacientes que recibían anticoagulación profiláctica con heparina subcutánea, esta no se administró el día del procedimiento. El cateterismo cardiaco derecho se realizó con el catéter de Swan-Ganz, que es un catéter flexible de flotación. Se emplearon catéteres con una longitud estándar para adultos de 110 cm y un diámetro de 7 French. El catéter femoral empleado tenía forma de “S” y el de yugular forma de ”J”. Se infló el balón del extremo distal con aire (1,5 cm3) para disminuir el riesgo de inducción de arritmias durante el paso del catéter por las cavidades derechas y facilitar la progresión del catéter en la dirección del flujo sanguíneo hasta la arteria pulmonar, deteniéndose cuando se enclavó en una rama de la arteria pulmonar. En algunos casos fue preciso introducir por la luz distal del catéter de Swan-Ganz una guía de 0.025-0.028 pulgadas que le confirió rigidez para conseguir un mejor soporte y poder avanzar el catéter a través del ventrículo derecho dilatado en presencia de insuficiencia tricúspide significativa, de una presión arterial pulmonar gravemente elevada o de gasto cardíaco bajo, situaciones habituales en los pacientes con HPTEC.
127
_______________________________________________________________________Material y Métodos
Durante la realización del cateterismo cardiaco derecho se registraron las siguientes variables: -
Presión auricular derecha (PAD): medida en mmHg.
-
Presión arterial pulmonar (PAP): sistólica, diastólica y media. La medida de la PAP se expresó en mmHg.
-
Presión de enclavamiento pulmonar (PCP): La medida de la PCP se expresó en mmHg. La determinación de la PCP discriminó si la elevación de la PAP era secundaria a un aumento en las resistencias vasculares pulmonares (PCP ≤ 15 mmHg) o se debía a hipertensión venosa pulmonar (PCP > 15 mmHg). Los valores de PCP > 15 mmHg excluyen el diagnóstico de HP precapilar. En los casos en que la PCP fue > 15 mmHg sin que existiera sospecha de cardiopatía izquierda, se realizó cateterismo cardiaco izquierdo para obtener el cálculo directo de la presión telediástolica del ventrículo izquierdo.
-
Gasto cardiaco (GC) e índice cardiaco (IC): el GC se determinó por termodilución (obteniendo la media de tres medidas) o por el método de Fick. En situaciones de muy alto o bajo GC, en presencia de insuficiencia tricuspídea o pulmonar significativas y en presencia de un cortocircuito intracardiaco el cálculo del GC por termodilución puede ser inexacto al artefactarse la velocidad de lavado del trazador, por lo que en estas situaciones el GC se calculó mediante el método de Fick. El GC se expresó en l/min, y se obtuvo también el índice cardiaco, que se expresó en l/min/m2.
-
Gradiente transpulmonar (GTP): Se calculó a partir de la siguiente fórmula: GTP = PAP media – PCP media. El GTP permite distinguir entre HP “pasiva” (GTP ≤ 12 mmHg) e HP “reactiva o desproporcionada” (GTP > 12 mmHg). El GTP se expresó en mmHg.
-
Resistencia pulmonar total (RPT): Se calculó mediante la siguiente fórmula: RPT = PAPm / GC. Representa la resistencia de todo el
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_______________________________________________________________________Material y Métodos
circuito de la circulación pulmonar. La medida se expresó en mmHg/l/min o unidades Wood (UW). También se expresó la medida de la RPT en unidades del sistema cegesimal (din∙s∙cm-5) aplicando como factor de conversión 80: RPT = (PAPm / GC) x 80. -
Resistencia vascular pulmonar (RVP) o resistencia arterial pulmonar (RAP): Representa la resistencia existente en la porción arterial de la circulación pulmonar. Se calculó mediante la siguiente fórmula: RVP = (PAP media – PCP media) / GC. La medida se expresó en mmHg/l/min o unidades Wood. También se expresó la medida de la RVP en unidades del sistema cegesimal (din∙s∙cm-5) aplicando como factor de conversión 80: RVP = [(PAP media – PCP media) / GC] x 80.
-
Saturación venosa mixta o saturación de oxígeno en la arteria pulmonar (SatO2AP): es la saturación de oxígeno medida en la arteria pulmonar. Ante la sospecha de la existencia de un cortocircuito intracardiaco se realizó una serie oximétrica completa (saturación de vena cava superior, vena cava inferior, aurícula derecha, ventrículo derecho y arteria pulmonar).
Durante la realización del cateterismo cardiaco derecho se estableció monitorización continua electrocardiográfica, de la presión arterial sistémica y de la saturación de oxígeno. Tras completar el cateterismo cardiaco derecho que confirmó el diagnóstico de hipertensión arterial pulmonar de forma invasiva y valoró su gravedad, se realizó la arteriografía pulmonar. Para la realización de la arteriografía pulmonar se empleó el mismo introductor que para el cateterismo cardiaco derecho. Se introdujo un catéter multipropósito con orificios laterales de 6 French para inyectar contraste con bomba. La vía de acceso habitual fue la vena femoral derecha. Aunque el catéter habitualmente utilizado para angiografías derechas es el catéter Berman (catéter con balón hinchable en la punta), se consideró una alternativa más adecuada el emplear un catéter multipropósito de 6 French con orificios laterales, ya que este tipo de catéter se
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_______________________________________________________________________Material y Métodos
dirige más fácilmente a las diferentes arterias lobares para realizar angiografías selectivas, manteniéndose además muy estable en la posición elegida durante la inyección de contraste con bomba. Si no se conseguía estabilidad con este catéter durante la inyección con bomba, se intercambió por un pig-tail con guía de intercambio de 260 cm, ya que con este catéter se suele conseguir una mayor estabilidad sin desplazamientos del catéter durante la inyección. Antes de realizar la inyección de contraste con bomba se realizó un test con jeringa manual para evitar el riesgo de perforación de las ramas segmentarias y subsegmentarias al inyectar contraste con bomba a alta presión. Se empleó contraste no iónico de baja osmolaridad con concentración de iodo de 300 microgramos/l, con un volumen en cada inyección de 12-40 ml a una velocidad de 8-20 ml/s, adecuando estos parámetros al gasto cardíaco, la presión arterial pulmonar y la situación del lecho vascular pulmonar de cada paciente. Habitualmente se realizaron las inyecciones con 10-12 ml de contraste a 6-8 ml/s en las arterias lobares superiores y con 20-25 ml a 10-12 ml/s en las arterias lobares inferiores. Se realizaron inyecciones secuenciales unilaterales en las arterias lobares superiores y en las arterias lobares inferiores de ambos pulmones, con objeto de conseguir una opacificación adecuada de ambas arterias pulmonares. Para evitar la superposición de ramas en la adquisición de imágenes de las arterias lobares inferiores (en el lado derecho superposición de la rama del lóbulo medio con las ramas de la pirámide basal del lóbulo inferior y con la rama segmentaria superior del lóbulo inferior, y en el lado izquierdo de las ramas de la pirámide basal del lóbulo inferior con la língula y con la rama segmentaria superior del lóbulo inferior), se obtuvieron proyecciones biplanares: proyección anteroposterior y lateral en ambas arterias lobares inferiores. Así pues, se realizaron un mínimo de seis filmaciones: ambas arterias lobares superiores en proyección anteroposterior y ambas arterias lobares inferiores en proyección anteroposterior y en proyección lateral. Durante las inyecciones de las arterias lobares inferiores se visualizaron las ramas de la língula en el lado izquierdo y del lóbulo medio en el lado derecho. Además de estas proyecciones señaladas, se realizaron tantas inyecciones de contraste y se obtuvieron tantas proyecciones adicionales como fue preciso para obtener imágenes ilustrativas de
130
_______________________________________________________________________Material y Métodos
las arterias principales, las arterias lobares y las ramas segmentarias, con objeto de
categorizar la localización de la enfermedad (central o distal) y su
accesibilidad quirúrgica184,206. Durante la realización de la arteriografía pulmonar se administró oxígeno con objeto de mantener una saturación arterial de oxígeno adecuada. Durante el procedimiento se estableció monitorización continua electrocardiográfica, de la presión arterial sistémica y de la saturación de oxígeno. La realización de la arteriografía pulmonar y el análisis e informe de las imágenes fueron efectuados por cardiólogos hemodinamistas con especial dedicación al estudio de pacientes con HPTEC.
Tras la confirmación del origen tromboembólico de la HP los pacientes fueron sometidos a un exhaustivo estudio de trombofilia. El estudio de trombofilia incluyó la determinación cualitativa y cuantitativa de los distintos factores de coagulación, la determinación de la presencia de síndrome antifosfolípido
(estudio
de
anticoagulante
lúpico
y
de
anticuerpos
anticardiolipina), la presencia de disfibrinogenemia, de la mutación del Factor V Leiden, de la mutación G20210A del gen de la protrombina (factor II), del polimorfismo homocigótico C677T del gen de la metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR) en el estudio de la hiperhomocisteinemia , la deficiencia de antitrombina III (AT-III antigénica y AT-III funcional), la deficiencia de proteína C (proteína C antigénica y proteína C funcional), la deficiencia de proteína S (proteína S antigénica y proteína S funcional) , la deficiencia de plasminógeno y la sobreexpresión del inhibidor del plasminógeno tipo 1 (PAI-1).
3.- VALORACIÓN FUNCIONAL La valoración de la capacidad funcional se realizó mediante la modificación de la clasificación funcional de la NYHA específicamente adaptada a
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la fisiopatología y sintomatología de los pacientes con HAP: clasificación funcional de la WHO217,359. La clasificación funcional de la WHO para la HAP empleada para la estimación de la capacidad funcional de los pacientes se muestra en la siguiente tabla:
CLASE FUNCIONAL DE LA WHO
Clase I
II
III
IV
Descripción Pacientes con HP pero sin limitación de la actividad física. La actividad física cotidiana no causa disnea, fatiga, dolor torácico o presíncope. Pacientes con HP y limitación leve de la actividad física. Ausencia de síntomas en reposo. La actividad física cotidiana causa disnea o fatiga, dolor torácico o presíncope. Pacientes con HP con limitación marcada de la actividad física. Ausencia de síntomas en reposo. Actividad física menor que la cotidiana provoca disnea, fatiga, dolor torácico o presíncope. Pacientes con HP con imposibilidad de llevar a cabo cualquier actividad física sin síntomas. Estos pacientes manifiestan signos de insuficiencia cardiaca derecha. Disnea y/o fatiga pueden estar presentes en reposo. Los síntomas se incrementan con cualquier actividad física.
Además de emplear la clasificación funcional de la WHO, se realizó la valoración de la capacidad funcional de los pacientes con HPTEC mediante la aplicación del test de la marcha de seis minutos. Este test de la marcha de 6 minutos fue realizado siguiendo las recomendaciones de la American Thoracic Society218, y fue supervisado por personal de enfermería de la Unidad Multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid entrenado en la monitorización y valoración de dicho test. El test se realizó en un pasillo recto de 30 metros de longitud liso, llano y sin obstáculos, y se efectuaron recorridos de ida y vuelta. La localización del pasillo
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permitía localizar con inmediatez a un médico cardiólogo y adoptar medidas de asistencia cardiorrespiratoria ante la presencia de una situación de inestabilidad hemodinámica o respiratoria durante la realización de la prueba. Se recomendó al paciente el empleo de ropa y de calzado cómodos. A lo largo del recorrido se dispuso una silla para que el paciente pudiera hacer uso de ella durante la prueba si fuera necesario. El material precisado para realizar la prueba fue un esfigmomanómetro, un pulsioxímetro y un cronómetro. Antes de comenzar la prueba se determinaron la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y la saturación de oxígeno basales, y se instruyó al paciente sobre la realización del test (se le explicó que el test consistía en recorrer la mayor distancia posible durante seis minutos caminando, sin correr, con la posibilidad de pararse y/o sentarse para descansar durante la prueba, sin que el contador de tiempo se detenga, debiendo restaurar la marcha tan pronto como se sintiese capaz de reinstaurarla). El enfermero/a que monitorizó la prueba no empleó expresiones ni gestos de estímulo, no caminó junto al paciente y mantuvo vigilancia continuada de este. Tras la conclusión de la prueba se determinaron los metros recorridos por el paciente y se registraron de nuevo la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y la saturación de oxígeno. Los criterios para suspender el test de la marcha antes de la conclusión de los seis minutos fueron la presencia de disnea grave, dolor torácico, presíncope/síncope,
confusión, diaforesis
profusa, fatiga o claudicación muscular223. El test de la marcha de los 6 minutos se aplicó antes de la realización de la tromboendarterectomía pulmonar y, posteriormente, en cada una de las revisiones que siguieron postoperatoriamente los pacientes.
4.- CARACTERIZACIÓN DE LA ENFERMEDAD PULMONAR TROMBOEMBÓLICA CRÓNICA La enfermedad tromboembólica crónica pulmonar se clasificó en cuatro tipos en función de la localización y extensión del material tromboembólico objetivado78,253. Esta clasificación anatomopatológica asocia valor pronóstico en
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relación con el resultado de la tromboendarterectomía pulmonar253. En función de esta clasificación, se distinguieron cuatro tipos anatomopatológicos de enfermedad pulmonar tromboembólica crónica: tipo 1, consistente en trombos que ocupan las arterias pulmonares principales y que se objetivan inmediatamente tras la realización de la arteriotomía pulmonar; tipo 2 , en el que no se objetivan trombos en las arterias pulmonares principales
y se
caracteriza por evidenciarse engrosamiento intimal y fibrosis en las arterias pulmonares principales, lobares y segmentarias, y en ocasiones se evidencian membranas intraarteriales secundarias a la resolución incompleta de trombos obstructivos; tipo 3, consistente en afectación tromboembólica exclusiva de las arterias segmentarias distales y subsegmentarias; y tipo 4, que no representa una forma primaria de HPTEC y consiste en vasculopatía arteriolar distal sin enfermedad tromboembólica macroscópica, que es inoperable. Este tipo 4 de enfermedad pulmonar tromboembólica crónica se define por la presencia de enfermedad intrínseca de pequeño vaso, aunque existe la posibilidad de formación de trombos secundaria al estasis sanguíneo. La enfermedad de pequeño vaso puede no estar relacionada con eventos tromboembólicos (HAP idiopática) o aparecer en el seno de la enfermedad tromboembólica crónica como resultado de cambios arteriopáticos secundarios reactivos de los lechos vasculares no afectados inicialmente por la obstrucción vascular, pero sometidos a sobrecarga de presión y de flujo debido a la derivación del flujo sanguíneo40,49,54. Además de esta clasificación anatomopatológica intraoperatoria, la enfermedad tromboembólica crónica también se categorizó en función de los hallazgos del escáner torácico preoperatorio en enfermedad proximal (afectación tromboembólica crónica proximal a las arterias segmentarias) y enfermedad distal (afectación tromboembólica crónica distal a las arterias segmentarias). De forma análoga a la clasificación anatomopatológica intraoperatoria, distintos grupos de trabajo han demostrado que los hallazgos objetivados en el escáner torácico preoperatorio permiten estimar la evolución
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hemodinámica de los pacientes tras la realización de la tromboendarterectomía pulmonar 153,164-166.
5.- TÉCNICA QUIRÚRGICA Y CONSIDERACIONES ANESTÉSICAS La tromboendarterectomía pulmonar se realizó según el protocolo descrito por el grupo de la Universidad de California (San Diego, EE.UU)265,360, que consiste en la realización de endarterectomía pulmonar bilateral mediante esternotomía media con soporte de circulación extracorpórea y períodos de parada circulatoria intermitente en hipotermia profunda. Previamente a la realización de la intervención quirúrgica se obtuvo el correspondiente consentimiento informado. El 90% de los procedimientos fueron realizados por el mismo cirujano cardiaco, y el 10% restantes por otro único cirujano. La preparación preoperatoria fue común a la de otras intervenciones de cirugía cardiaca mayor. La monitorización anestésica durante la fase de inducción incluyó electrocardiograma de superficie, oximetría cutánea y monitorización continua de la presión arterial mediante catéter introducido en la arteria radial. Tras la intubación orotraqueal y la conexión a ventilación mecánica, se insertaron un catéter venoso central de tres luces en una de las venas yugulares y un catéter de Swan-Ganz en la arteria pulmonar para monitorizar la presión en la arteria pulmonar y otros parámetros hemodinámicos. También se monitorizó la presión arterial sistémica mediante un catéter introducido en una de las arterias femorales, ya que proporciona una determinación más exacta de la presión arterial sistémica durante el recalentamiento tras la fase de hipotermia profunda que el catéter arterial radial, que tras periodos prolongados de hipotermia profunda
puede
infraestimar
significativamente
la
presión
arterial
sistémica281,361. Se realizó monitorización de la oximetría cerebral mediante espectrofotometría cercana al infrarrojo con objeto de confirmar la existencia de demanda metabólica mínima antes de iniciar la fase de parada circulatoria en hipotermia profunda. La temperatura fue medida mediante sondas de temperatura a nivel nasofaríngeo, a nivel vesical mediante la sonda urinaria, a
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nivel timpánico y a nivel sanguíneo central mediante el catéter de Swan-Ganz. Las sondas de temperatura vesical y nasoferíngea informaron de la temperatura corporal central, y el catéter de la arteria pulmonar de la temperatura sanguínea, lo que permitió determinar y controlar el gradiente de temperatura durante la fase de enfriamiento y la fase de recalentamiento. El abordaje quirúrgico para la realización de la tromboendarterectomía pulmonar es la esternotomía media, pues permite el acceso a ambas arterias pulmonares38,362. Tras la realización de la esternotomía media se realizó una pericardiotomía longitudinal en T invertida, y los bordes del pericardio se traccionaron y anudaron con puntos de seda en los bordes de la herida quirúrgica. Se evitó la manipulación innecesaria del corazón hasta el establecimiento de la circulación extracorpórea, debido a la inestabilidad hemodinámica que ello puede ocasionar por las características inherentes a la HPTEC, como son la disfunción ventricular derecha y las obstrucciones críticas de la circulación derecha. Se estableció anticoagulación sistémica con heparina sódica. El circuito de circulación extracorpórea se purgó con 10000 UI de heparina sódica. Se administraron 400 UI/Kg de heparina sódica vía intravenosa para mantener un tiempo de coagulación activado (TCA) superior a 480 segundos. Se suministró una dosis adicional de 100 UI/Kg de heparina sódica en bolo cuando antes del inicio de la circulación extracorpórea no se alcanzó el umbral de 480 segundos de TCA. Se canularon la aorta ascendente y ambas venas cavas para el establecimiento de la circulación extracorpórea, así como el seno coronario para la infusión de cardioplejia retrógrada. Una vez establecida la circulación extracorpórea, se inició el enfriamiento progresivo sistémico hasta alcanzar hipotermia profunda a 18 °C. En este momento se inició el enfriamiento tópico cerebral mediante la aplicación sobre la cabeza del paciente de una funda helada. El gradiente de temperatura entre la temperatura corporal y la temperatura de perfusión sanguínea nunca sobrepasó 10 °C, con objeto de garantizar un enfriamiento uniforme y minimizar el riesgo de formación y liberación de burbujas gaseosas durante el recalentamiento. El enfriamiento
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hasta alcanzar hipotermia profunda a 18 °C requirió 45-60 minutos, dependiendo de la superficie corporal del paciente y de las características de la perfusión. Durante la fase de enfriamiento se realizó la disección de las arterias pulmonares derecha e izquierda, de la aorta ascendente y de la vena cava superior. La vena cava superior fue movilizada completamente, y toda la disección de las arterias pulmonares fue intrapericárdica, sin penetrar en el espacio intrapleural. Se pasaron cintas para rodear la vena cava inferior, la vena cava superior y la aorta ascendente. Cuando se produjo la fibrilación ventricular se procedió al pinzamiento de la aorta ascendente y a la administración de cardioplejia de inducción (volumen: 1000 cc; temperatura: 4°C) por vía anterógrada a través de la raíz aórtica. Cada 20 minutos se administró una dosis de cardioplejia de mantenimiento por vía retrógrada a través del seno coronario (volumen: 500 cc; temperatura: 4°C). Se realizó protección miocárdica adicional mediante la aplicación tópica sobre la superficie miocárdica ventricular de suero salino helado. Ventricular. Cuando se alcanzaron los 18 °C de temperatura timpánica, las cintas que rodeaban la vena cava superior y la vena cava inferior se aseguraron con torniquetes, lo que optimizó el drenaje venoso y evitó la entrada de aire en las cánulas venosas durante las fases de parada circulatoria. En primer lugar se realizó la endarterectomía de la arteria pulmonar derecha. Para ello el cirujano principal se situó a la izquierda del paciente. La exposición del aspecto ventral de la arteria pulmonar derecha se realizó mediante la tracción lateral derecha de la cinta que rodeaba a la vena cava superior y la tracción lateral izquierda de la cinta que rodeaba a la aorta ascendente. Se realizó una incisión longitudinal en el centro de la arteria pulmonar derecha desde el límite medial impuesto por la aorta ascendente rechazada con la cinta, hasta el inicio de la arteria lobar inferior derecha, justo inmediatamente después del origen de la arteria del lóbulo medio. Tras la realización de la arteriotomía pulmonar derecha, si se objetivó material trombótico, este fue extraído, aunque en la mayoría de los casos de no se evidenció material tromboembólico libre.
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En los casos en que la circulación bronquial no estaba profusamente desarrollada, se pudo localizar el plano de endarterectomía en estas fases iniciales de la disección. No obstante, aunque la disección del plano de endarterectomía pudiera iniciarse antes de instaurar la parada circulatoria, no se progresó en la disección si la visibilidad no era absoluta, pues de la identificación adecuada del plano de endarterectomía depende la efectividad de la intervención quirúrgica. El plano correcto de endarterectomía presenta un aspecto blanco perlado y se sitúa entre la íntima y la capa media de la arteria pulmonar. La presencia de un color rojizo/rosado indica que se ha alcanzado la adventicia de la arteria pulmonar y que se ha de retornar a un plano de disección más superficial para evitar perforar la arteria. Cuando se consigue definir un plano adecuado de endarterectomía, la tracción suave de la capa de material tromboembólico crónico permite progresar en el plano adecuado hasta las localizaciones más distales y obtener un molde de las ramas lobares, segmentarias y subsegmentarias, en función de la extensión y tipo de HPTEC. Cuando el flujo sanguíneo dificultó la visualización adecuada el lumen arterial pulmonar, se procedió a establecer la situación de parada circulatoria. Se establecieron periodos de parada circulatoria en hipotermia profunda de 10 minutos de duración, con restablecimiento de la circulación durante 5 minutos entre los mismos. Antes de establecer la parada circulatoria se instauraron medidas farmacológicas adicionales de protección cerebral. Se administró manitol (14 g), para favorecer la diuresis osmótica y disminuir el edema cerebral; adicionalmente, el circuito de circulación extracorpórea se purgó con 50 gramos de manitol. Durante la fase de inducción anestésica se administró dexametasona (1 mg/Kg), que teóricamente actúa como un estabilizador de la membrana celular y agente antiinflamatorio; la administración de dexametasona determinó la necesidad de un control glucémico estricto, que se realizó mediante protocolo de insulina en perfusión. Además, se administró una dosis en bolo de tiopental (6 mg/kg) para disminuir la tasa metabólica cerebral363-365. Una vez optimizada la visibilidad mediante el establecimiento de la parada circulatoria, se progresó en la endarterectomía mediante tracción
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proximal de la capa de material tromboembólico y eversión de las ramas distales de la arteria pulmonar (figura 18). Cada una de las ramas subsegmentarias fue seguida y liberada individualmente, hasta que la capa de material tromboembólico concluye en una especie de cola terminal a partir de la cual no existe más material obstructivo. La aplicación de esta técnica de tracción de la capa de material tromboembólico y eversión de las ramas vasculares, permitió la exéresis del espécimen en bloque a modo de molde del lumen vascular pulmonar (figura 19).
Figura 18. Espécimen quirúrgico de endarterectomía pulmonar. Se aprecia la exéresis en bloque de la pieza hasta las ramas subsegmentarias.
Figura 19. Aspecto del lumen de las arterias segmentarias tras la realización de la endarterectomía pulmonar. Se aprecia la permeabilidad de las arterias segmentarias desde el origen de las mismas.
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Tras la conclusión de la endarterectomía de la arteria pulmonar derecha y de sus ramas, se restableció la circulación sistémica y se procedió al cierre de la arteriotomía con sutura continua de polipropileno de 6/0. Tras la reparación de la arteriotomía de la arteria pulmonar derecha, el cirujano principal se situó en el lado derecho del paciente. Se realizó la arteriotomía de la arteria pulmonar izquierda desde la bifurcación del tronco de la arteria pulmonar hasta la reflexión pericárdica en la arteria pulmonar izquierda, sin alcanzar la porción intrapleural. La endarterectomía de la arteria pulmonar izquierda se realiza de modo análogo a la de la arteria pulmonar derecha. Del mismo modo que durante la realización de la endarterectomía pulmonar derecha, se establecieron periodos de parada circulatoria en hipotermia profunda de 10 minutos de duración, con restablecimiento de la circulación durante 5 minutos entre los mismos. Habitualmente se completó la tromboendarterectomía con un tiempo acumulado de parada circulatoria en cada arteria pulmonar inferior a 20 minutos, por lo que no fue preciso establecer sistemas de perfusión cerebral retrógrada/anterógrada debido al reducido tiempo de parada circulatoria. El acceso y visualización de las localizaciones más distales de la enfermedad tromboembólica se optimizó mediante el empleo de un angioscopio rígido HOPKINS II (KARL STORZ, Tuttlingen, Germany) de 5mm de diámetro con ópticas de 0°-30°-45° conectado a una videocámara TWINVIDEO (KARL STORZ, Tuttlingen, Germany). El empleo del angioscopio resultó especialmente útil para optimizar la luminosidad en el lumen de las ramificaciones más distales de las arterias pulmonares. Tras la conclusión de la endarterectomía de la arteria pulmonar izquierda y de sus ramas, se procedió al cierre de la arteriotomía con sutura continua de polipropileno de 6/0, se restableció la circulación sistémica y se inició el recalentamiento. Durante el recalentamiento se mantuvo un gradiente máximo de 10 °C entre la sangre perfundida y la temperatura corporal, y la temperatura de la sangre perfundida no sobrepaso los 37.5 °C. La fase de recalentamiento
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para alcanzar 36.5 °C de temperatura corporal duró entre 90 y 120 minutos, rango de tiempo que dependió de la masa corporal del paciente y las características de la perfusión. Se evitó un recalentamiento rápido para minimizar la formación de burbujas gaseosas y garantizar un recalentamiento uniforme. Durante la fase de recalentamiento se realizaron aquellos procedimientos adicionales que fueron precisados, tales como revascularización miocárdica, cirugía valvular, cierre de foramen oval permeable o corrección de comunicaciones interauriculares. La presencia de regurgitación tricúspide fue constante en los pacientes con HPTEC y en un porcentaje importante era de grado grave. No obstante, en la gran mayoría de los pacientes no se realizó reparación de la regurgitación tricúspide debido a que el remodelado inverso del ventrículo derecho tras la tromboendarterectomía pulmonar habría de determinar la recuperación de la competencia valvular tricúspide. Tras la terminación de todos los procedimientos cardiacos, concluyó el enfriamiento miocárdico, se realizaron maniobras para la extracción del aire de las cavidades cardiacas, se infundió cardioplejia de reperfusión y se despinzó la arteria aorta. Cuando se alcanzó la normotermia se iniciaron las maniobras para abandonar progresivamente la circulación extracorpórea, y tras comprobarse que las condiciones hemodinámicas permitían interrumpir el soporte de la circulación extracorpórea, se detuvo esta y se revirtió la heparina circulante con protamina en proporción 0,7:1 (0,7 mg de protamina por cada 100 UI de heparina administradas). Si el control de TCA tras la administración de protamina mostraba una prolongación superior al 10% con respecto del valor basal, se administraron 25 mg de protamina adicionales. Se implantaron 2 electrodos de marcapasos transitorios en el ventrículo derecho en todos los pacientes y otros 2 electrodos en la aurícula derecha en aquellos pacientes con ritmo sinusal preoperatorio, y se insertaron drenajes: uno en la cavidad pericárdica inferior y otro en el espacio mediastínico anterior. Si
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alguna cavidad pleural presentaba comunicación directa con el mediastino se insertó un drenaje en esta. Tras comprobar una hemostasia adecuada del campo quirúrgico se realizó el cierre esternal con puntos dobles de acero quirúrgico y el cierre de la herida de esternotomía media por planos según la técnica convencional.
6.- MANEJO POSTOPERATORIO Tras la intervención quirúrgica los pacientes fueron trasladados a una unidad de cuidados postoperatorios de cirugía cardiaca, y sometidos al protocolo de monitorización y manejo estándar para pacientes intervenidos de cirugía cardiaca, con especial atención a la identificación precoz y tratamiento del edema de reperfusión. Además de las alteraciones en la función respiratoria atribuibles al manejo anestésico, la esternotomía media y la circulación extracorpórea366, los pacientes con HPTEC sometidos a tromboendarterectomía pulmonar presentan alteraciones en la función respiratoria secundarias al fenómeno de robo arterial pulmonar o redistribución del flujo sanguíneo arterial pulmonar desde los segmentos preoperatoriamente bien perfundidos hacia los segmentos endarterectomizados367,368. Debido a que la enfermedad tromboembólica afecta preferencialmente a las arterias lobares inferiores, el flujo sanguíneo pulmonar tras la tromboendarterectomía pulmonar se dirige desproporcionadamente hacia los lóbulos pulmonares inferiores, por lo que es estrictamente necesario mantener una adecuada ventilación de los lóbulos pulmonares inferiores para evitar las consecuencias sobre el intercambio gaseoso de áreas altamente perfundidas y deficitariamente ventiladas276. Es por ello que el volumen corriente empleado para mantener un intercambio gaseoso adecuado en los pacientes sometidos a tromboendarterectomía pulmonar fue significativamente mayor que el recomendado para el resto de postoperados de cirugía cardiaca. El protocolo de ventilación seguido en la unidad de cuidados postoperatorios de cirugía cardiaca para los pacientes con HPTEC sometidos a tromboendarterectomía
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pulmonar se adaptó a las recomendaciones del grupo de la Universidad de California en San Diego276: volumen corriente inicial de 10-12 ml/kg, frecuencia respiratoria de 8-12 respiraciones/min, FiO2 50-100% en función de las gasometrías obtenidas de forma seriada, y PEEP de 5 cm
H20. La presión
inspiratoria máxima se mantuvo por debajo de 30 cmH20 para minimizar el riesgo de barotrauma. Si con la programación del respirador con estos parámetros no se conseguía una oxigenación adecuada, se aplicaron valores crecientes de PEEP. Se realizó una ventana de sedación en las primeras horas de estancia en la unidad de cuidados postoperatorios y se efectuó una exploración básica de la situación neurológica de los pacientes. Tras ello se estableció nuevamente sedación con propofol y analgésicos endovenosos. Se mantuvo la situación de intubación orotraqueal y conexión a ventilación mecánica durante la primera noche tras la intervención quirúrgica, ya que la mayor incidencia de edema de reperfusión acontece en las primeras 24 horas tras la tromboendarterectomía pulmonar. Cuando se comprobó la colaboración del paciente y la ausencia de complicaciones neurológicas, la presencia de estabilidad hemodinámica, la capacidad para mantener volúmenes corrientes y frecuencias respiratorias adecuadas, y la estabilización del sangrado mediastínico, se procedió a realizar la extubación reglada de los pacientes. Aunque se individualizó cada caso concreto, no se iniciaron las maniobras de desconexión de la ventilación mecánica hasta que la presión parcial de oxígeno en sangre arterial (PaO2) ≥ 70 mmHg con FiO2 ≤ 50%. Tras la extubación reglada de los pacientes, se estableció un control analgésico exhaustivo y se inició el programa de ejercicios de fisioterapia respiratoria con objeto de evitar la aparición de atelectasias y el consecuente deterioro del intercambio gaseoso276. Las primeras horas tras la extubación precoz constituyen un periodo crítico, pues el intercambio gaseoso puede verse seriamente afectado. En los pacientes con deterioro gasométrico tras la extubación, se emplearon sistemas
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no invasivos de presión positiva en la vía aérea como actuación previa a la reintubación orotraqueal, evitándose esta en un porcentaje importante de pacientes. Los pacientes permanecieron un tiempo mínimo de 48-72 horas en la unidad de cuidados postoperatorios de cirugía cardiaca, con objeto de estar sometidos a vigilancia estrecha durante el período de tiempo en que es mayor la probabilidad de aparición del edema de reperfusión. El edema de reperfusión se manifiesta
prioritariamente
en
las
primeras
24
horas
tras
la
tromboendarterectomía pulmonar, aunque puede aparecer hasta 72 horas después de la intervención quirúrgica276. El manejo del edema de reperfusión fue similar al de otras formas de lesión pulmonar aguda, priorizando fundamentalmente las medidas de soporte ventilatorio. Se empleó un régimen ventilatorio de protección pulmonar con niveles progresivamente crecientes de PEEP, lo que mejoró la relación ventilación/perfusión y el intercambio gaseoso y minimizó el riesgo de la lesión pulmonar asociada a ventilación mecánica. En los pacientes en que se desarrollaron edema de reperfusión, se aplicaron también medidas farmacológicas. En algunos casos se emplearon de forma empírica dosis altas de corticosteroides por su efecto modulador del componente inflamatorio del edema de reperfusión. No obstante, el tratamiento farmacológico de elección fue la administración de NO inhalado, que actúa directamente sobre la relación ventilación/perfusión alterada, por ser un potente vasodilatador pulmonar. La administración de NO inhalado persiguió un efecto dual: mejorar el intercambio gaseoso y reducir la PAP. El NO inhalado se administró de forma continua a través del respirador, y la dosis administrada fue 10-20 ppm. En aquellos pacientes con deterioro gasométrico grave y falta de respuesta al soporte ventilatorio mecánico se aplicaron sistemas de oxigenación extracorpórea veno-arterial (ECMO). El otro cambio fisiopatológico abrupto que acontece tras la tromboendarterectomía pulmonar es una reducción aguda y marcada de la
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postcarga del ventrículo derecho77,260,313,369. La situación hemodinámica de los pacientes en el postoperatorio inmediato de la tromboendarterectomía pulmonar depende de la optimización de la función ventricular derecha, siendo factores determinantes de esta la precarga del ventrículo derecho, la funcionalidad de la aurícula derecha y la frecuencia cardiaca276. El mantenimiento de una precarga adecuada se confrontó con la necesidad de la restricción en el aporte de fluidos con objeto minimizar el edema pulmonar de reperfusión y la hemodilución. Se procuró mantener un hematocrito por encima del 30% para optimizar la capacidad de transporte de oxígeno y con ello reducir la repercusión sobre la oxigenación tisular del desarrollo potencial de edema pulmonar de reperfusión. Considerando todas estas circunstancias, el aporte de volumen se realizó preferencialmente con hemoderivados. Aún cuando la estrategia de aporte de fluidos fue restrictiva para minimizar las repercusiones del edema de reperfusión, el ritmo de diuresis espontánea en el postoperatorio inmediato tras la tromboendarterectomía pulmonar es muy elevado debido a la mejoría aguda y notoria del gasto cardiaco y a la administración de manitol durante la intervención quirúrgica, y ello determinó en gran medida la cuantía del aporte de fluidos. Este ritmo tan elevado de diuresis puede conllevar un descenso significativo de la precarga que condicione un descenso en el gasto cardiaco y la presión arterial sistémica. Es por ello que el aporte de fluidos se guió por los valores de la presión venosa central y el ritmo de diuresis con objeto de mantener los volúmenes telediastólicos ventriculares izquierdo y derecho en rangos adecuados. En el postoperatorio inmediato de los pacientes con HPTEC, el volumen latido es prácticamente constante debido a la restricción de llenado de un ventrículo derecho poco distensible115, por lo que la frecuencia cardíaca es un determinante fundamental del gasto cardiaco. Se estableció estimulación secuencial aurículo-ventricular a través de los cables de marcapasos temporales implantados durante la intervención quirúrgica, para mantener una frecuencia cardiaca de 80-100 latidos/min.
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En aquellos pacientes en que se evidenció HP persistente y disfunción ventricular derecha tras la tromboendarterectomía pulmonar se reforzaron las medidas orientadas a minimizar el consumo sistémico de oxígeno, a optimizar la precarga del ventrículo derecho, y se estableció soporte inotrópico agresivo. En este contexto, se empleó para reducir la postcarga del ventrículo derecho NO inhalado por su efecto vasodilatador selectivo sobre la circulación pulmonar, y en los casos con respuesta insuficiente al NO inhalado se empleó milrinona (inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III) por su efecto inotrópico positivo y vasodilatador arterial pulmonar directo. Los pacientes sometidos a tromboendarterectomía pulmonar presentan un alto riesgo de recurrencia de eventos tromboembólicos por haberse sometido a cirugía mayor, precisar encamamiento prolongado y las características inherentes a la HPTEC276. Se estableció un régimen de anticoagulación con heparina de bajo peso molecular a las 12 horas de la intervención quirúrgica si no existía contraindicación para ello. Tras la retirada de los drenajes endotorácicos se inició la anticoagulación oral con acenocumarol, que se mantuvo en rango de 2.5-3.5 de forma crónica. Cuando los pacientes reunieron las condiciones de estabilidad hemodinámica y respiratoria satisfactorias, fueron trasladados a la planta de hospitalización convencional de la Unidad Multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid. Su evolución fue supervisada
por
Multidisciplinar
médicos de
especialistas
Hipertensión
en
Pulmonar
cardiología y
por
de
cirujanos
la
Unidad cardiacos
especialmente vinculados al tratamiento quirúrgico de la HPTEC. Antes del alta hospitalaria se realizó una ecocardiografía transtorácica en la que se valoró específicamente la hemodinámica pulmonar, la función ventricular derecha y la regurgitación tricúspide.
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7.- CRITERIOS DE EFECTIVIDAD DE LA TROMBOENDARTERECTOMÍA PULMONAR Se ha evaluado la efectividad hemodinámica inmediata de la tromboendarterectomía pulmonar mediante la reducción de las cifras de presión pulmonar, la mejoría de los parámetros funcionales del ventrículo derecho y la optimización del gasto cardiaco. La efectividad hemodinámica de la tromboendarterectomía pulmonar a largo plazo se ha evaluado mediante la estimación ecocardiográfica de la presión sistólica pulmonar y mediante la determinación de parámetros funcionales del ventrículo derecho. La efectividad clínica de la tromboendarterectomía pulmonar se ha evaluado mediante la mejoría en la clase funcional de los pacientes y el incremento en la distancia recorrida en el test de los 6 minutos.
8.- PERSISTENCIA DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR Y EDEMA DE REPERFUSIÓN Las
dos
complicaciones
postoperatorias
específicas
de
la
tromboendarterectomía pulmonar son el edema de reperfusión y la persistencia de la HP281. El edema de reperfusión se definió como la presencia de hipoxemia (PaO2/FiO2 < 300) asociada a la presencia de imágenes de infiltrados en la radiografía de tórax en las áreas pulmonares reperfundidas, en ausencia de otras causas identificables de hipoxemia o de infiltrados pulmonares. La persistencia de la HP tras la tromboendarterectomía pulmonar se evaluó en el postoperatorio inmediato tras la tromboendarterectomía pulmonar y durante el seguimiento. En el periodo postoperatorio inmediato se consideró la existencia de persistencia de HP cuando se objetivó la concurrencia de los siguientes criterios: (1) ausencia de descenso clínicamente significativo de la PSP (descenso de la PSP ≥ 50% con respecto al valor preoperatorio), (2) ausencia de descenso clínicamente significativo de la PAPm (descenso de la PAPm ≥ 50% con respecto al valor preoperatorio), (3) PAPm postoperatoria mayor de 25 mmHg.
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Durante el seguimiento, dado que la única medida de la hemodinámica pulmonar fue la estimación de la PSP a partir del estudio ecocardiográfico, se consideró la existencia de persistencia de la HP cuando el valor de la PSP durante el seguimiento era > 50% del valor de la PSP preoperatoria.
9.- MORTALIDAD HOSPITALARIA Se consideró mortalidad hospitalaria la que aconteció en los 30 días subsecuentes a la intervención quirúrgica o durante el ingreso hospitalario directamente relacionado con la realización de la tromboendarterectomía pulmonar.
10.- SEGUIMIENTO El seguimiento postoperatorio se ha realizado mediante visita médica en la Unidad Multidisciplinar de Hipertensión Pulmonar del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid. El momento de inicio del seguimiento fue la fecha de la intervención quirúrgica. La periodicidad de las visitas fue cada tres meses en el primer año y posteriormente cada seis meses, con un cumplimiento del 100%. El protocolo de seguimiento incluyó la realización seriada en cada visita de ecocardiograma Doppler transtorácico y del test de los 6 minutos caminando. El ecocardiograma permitió estimar la PSP residual y analizar el remodelado geométrico y la recuperación funcional del ventrículo derecho tras la tromboendarterectomía pulmonar. La prueba de los 6 minutos caminando permitió valorar de forma objetiva la mejoría de la capacidad funcional de los pacientes tras la intervención quirúrgica.
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_______________________________________________________________________Material y Métodos
11.- ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se ha analizado la influencia de variables clínico-demográficas, operatorias y hemodinámicas sobre la mortalidad hospitalaria
y
la
supervivencia, y se ha realizado un análisis parcial de la mortalidad hospitalaria desde el año 2004. Las variables continuas son presentadas como media ± desviación estándar y las categóricas como frecuencias. La asociación entre variables categóricas se analizó mediante la prueba χ2 de Pearson o el estadístico exacto de Fisher . Las variables cuantitativas se analizaron aplicando la prueba t de Student o U de Mann-Whitney en función distribuciones
según
la
prueba
de
la
normalidad
de
las
de Shapiro-Wilk. La comparación de la
distribución de variables en muestras de casos apareados en dos momentos diferentes de tiempo se realizó aplicando la prueba t de Student para datos apareados para variables cuantitativas con distribución normal, y la prueba de Wilcoxon de los rangos con signo para variables cualitativas y variables cuantitativas de distribución no normal. La capacidad discriminativa de determinadas variables continuas se analizó mediante la construcción de curvas ROC. Las curvas de supervivencia fueron calculadas mediante el método de Kaplan-Meier
y para la comparación de la supervivencia entre grupos en
función de cada uno de los factores pronósticos considerados se empleó la prueba log-rank. Se consideró estadísticamente significativo un valor de p < 0,05.
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________________________________________________________________________________________
150
_______________________________________________________________________________Resultados
RESULTADOS
151
_______________________________________________________________________________Resultados
RESULTADOS 1.- CARACTERÍSTICAS PREOPERATORIAS CLÍNICO-DEMOGRÁFICAS La serie objeto de estudio está integrada por 46 pacientes consecutivos afectos de HPTEC sometidos a la realización de tromboendarterectomía pulmonar entre Febrero de 1996 y Diciembre de 2010 en el Servicio de Cirugía Cardiaca del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid (figura 20).
Figura 20. Distribución del número de casos anuales y frecuencia acumulada de los mismos.
Los criterios de inclusión para la realización de la tromboendarterectomía pulmonar fueron los siguientes: (1) HPTEC proximal sintomática, (2) presión arterial pulmonar media (PAPm) mayor de 25 mmHg, (3) resistencia vascular pulmonar (RVP) mayor de 300 dinas·s·cm-5, y (4) concordancia entre la magnitud de RVP y los defectos de perfusión objetivados en la gammagrafía y la arteriografía pulmonares. En los casos de coexistencia de HPTEC proximal y distal, la tromboendarterectomía pulmonar se realizó por considerarse a priori que la
152
_______________________________________________________________________________Resultados
resolución de la afectación proximal contribuiría de forma significativa a la mejoría de la hemodinámica pulmonar. El 54,3% (25/46) de los pacientes fueron hombres. La edad de los pacientes estuvo comprendida entre 23 y 74 años, mediana 50,1 años. La situación basal de la clase funcional de los pacientes fue la siguiente: 19,6% (9/46) NYHA/WHO IV, 73,9% (34/46) NYHA/WHO III, y el 6,5% (3/46) NYHA/WHO II (figura 21). La distancia preoperatoria recorrida por los pacientes en el TM6M fue 339 m ± 116 m (figura 22).
Figura 21. Distribución de la clase funcional preoperatoria.
153
_______________________________________________________________________________Resultados
Media 339 ± 116 m Mediana 352 m
Figura 22. Test de la marcha de los 6 minutos preoperatorio.
Presentaron criterios de insuficiencia cardiaca el 47,8% (22/46) de los pacientes, y en el preoperatorio inmediato precisaron soporte inotrópico el 17,4% (8/46). En relación con el empleo de fármacos específicos para la HAP como puente a la realización de la tromboendarterectomía pulmonar, el 65,2% (30/46) de los pacientes estaba siendo tratado con uno o más fármacos específicos en el momento de realizarse la intervención quirúrgica. 11 (23,9%) pacientes recibían tratamiento con epoprostenol, 12 (26,1%) con sildenafilo, 7 (15,2%) con bosentán, 2 (4,3%) con iloprost y 1 (2,2%) con teprostinil. Entre los pacientes que estaban recibiendo preoperatoriamente tratamiento específico para la HAP, el 93,3% (28/30) estaba en tratamiento con un único fármaco, el 3,3% (1/30) con dos fármacos y el 3,3% (1/30) con tres fármacos.
El 89,1% (41/46) de los pacientes presentaba el antecedente de TEP agudo, y en 58,7% (27/46) se constató la presencia de trastorno de hipercoagulabilidad. Entre los trastornos que condicionan la presencia de un
154
_______________________________________________________________________________Resultados
estado de hipercoagulabilidad se evidenciaron el síndrome antifosfolípido en 16 pacientes (34,8%) , la deficiencia de proteína S en 5 pacientes (10,9%), el polimorfismo homocigótico C677T del gen de la metilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR) en 4 pacientes (8,7%), la mutación G20210A del gen de la protrombina (factor II) en 3 pacientes (6,5%), la deficiencia de proteína C en 2 pacientes (4,3%) y la deficiencia de antitrombina III en 1 paciente (2,2%).
2.- PARÁMETROS HEMODINÁMICOS PREOPERATORIOS La PSP preoperatoria fue 93 ± 19 mmHg (rango: 146-53 mmHg), la PDP 28 ± 18 mmHg (rango: 48-11 mmHg) y la PAPm 53 ± 10 mmHg (rango: 82-29 mmHg) (figura 23). La RPT fue 1091 ± 440 dinas·s·cm-5 (rango: 2147-520 dinas·s·cm-5) y la RVP 857 ± 402 dinas·s·cm-5 (rango: 1800-312 dinas·s·cm-5) (figura 24). El GC preoperatorio fue 4,3 ± 1,1 l/m2 y e IC preoperatorio fue 2,3 ± 0,5 l/min/m2.
PDP
PAPm
Presión arterial pulmonar (mmHg)
PSP
Figura 23. Perfil hemodinámico pulmonar preoperatorio. PSP: presión sistólica pulmonar; PDP: presión diastólica pulmonar; PAPm: presión arterial pulmonar media.
155
_______________________________________________________________________________Resultados
RVP
Resistencia pulmonar (dinas·s·cm-5)
RPT
Figura 24. Perfil hemodinámico pulmonar preoperatorio. RPT: resistencia pulmonar total; RVP: resistencia vascular pulmonar.
Los pacientes que recibieron previamente a la tromboendarterectomía pulmonar tratamiento farmacológico específico para HAP, presentaron una menor RVP preoperatoria (755 ± 362 vs. 1069 ± 413 dinas·s·cm-5; p: 0,019), no existiendo diferencias en la PSP (p: 0,896) , PDP (p: 0,431), PAPm (p: 0,829) , RPT(p: 0,189), GC (p: 0,162) e IC (p: 0,088) preoperatorios en función de recibir o no tratamiento farmacológico específico para la HAP.
3.- FUNCIÓN DEL VENTRÍCULO DERECHO PREOPERATORIA El 89,1% (41/46) de los pacientes presentaba disfunción ventricular derecha, que era grave en el 80,5% (33/41) de los casos. El diámetro telediastólico
del
ventrículo
derecho
(DTDVD)
objetivado
mediante
ecocardiografía fue 46,4 ± 6,4 mm (figura 25). El 89,1 % (41/46) de la serie presentaba insuficiencia tricúspide. En el 26,1% (12/46) de los pacientes la insuficiencia tricúspide era grave, moderada en el 37% (17/46) y leve en el 26,1% (12/46) (figura 26).
156
Diámetro telediástólico del VD (mm)
_______________________________________________________________________________Resultados
Figura 25. Distribución preoperatoria del diámetro telediastólico del ventrículo derecho (VD).
Figura 26. Distribución preoperatoria del grado de insuficiencia tricúspide.
157
_______________________________________________________________________________Resultados
En el último tercio de la serie se analizaron sistemáticamente en la fase preoperatoria el TAPSE, el índice de Tei y el índice de excentricidad diastólico del VI. El valor de TAPSE preoperatorio fue 16,1 ± 4,7, el del índice de Tei 0,65 ± 0,15, y el del índice de excentricidad diastólico del VI 1,5 ± 0,5.
4.- VARIABLES INTRAOPERATORIAS. ANATOMÍA PATOLÓGICA El 93,5% (43/46) de los pacientes presentaba enfermedad pulmonar tromboembólica crónica proximal (tipos 1 y 2) y en los otros tres casos predominó
el
tipo
3.
La
distribución
pormenorizada
de
los
tipos
anatomopatológicos de enfermedad pulmonar tromboembólica crónica fue la siguiente:
el
10,9%
(5/46)
de
los
pacientes
presentó
enfermedad
tromboembólica crónica tipo 1, el 82,6% (38/46) tipo 2 y el 6,5% (3/46) tipo 3 (Figuras 27 y 28).
Figura 27. Espécimen quirúrgico de enfermedad pulmonar tromboembólica crónica tipo 1. Se aprecia la presencia de trombos en distinto estadio evolutivo que ocupan el lumen de las arterias pulmonares principales.
158
_______________________________________________________________________________Resultados
Figura 28. Espécimen quirúrgico de enfermedad pulmonar tromboembólica crónica tipo 2. Se evidencia engrosamiento intimal y fibrosis en las arterias pulmonares principales, lobares y segmentarias, y en ocasiones se aprecian membranas intraarteriales secundarias a la resolución incompleta de trombos obstructivos.
La tromboendarterectomía pulmonar se efectuó con un tiempo de pinzamiento aórtico de 127 ± 30 minutos, y se precisó un tiempo de parada circulatoria total de 38 ± 15 minutos. En 14 pacientes (30,4%) se realizaron procedimientos quirúrgicos adicionales: cierre de comunicación interauricular en 2 casos, cierre de foramen oval persistente en un caso, revascularización miocárdica en 3 casos, cierre de una fístula entre la arteria pulmonar y la arteria descendente anterior en un caso, y anuloplastia tricúspide en 8 casos. Estos casos en que se realizó reparación tricúspide concomitante se corresponden con pacientes con insuficiencia tricúspide grave del primer tercio de la serie.
159
_______________________________________________________________________________Resultados
5.- HEMODINÁMICA POSTOPERATORIA La evolución hemodinámica inmediata tras la tromboendarterectomía pulmonar fue satisfactoria. Se objetivó descenso significativo de la PSP (93 ± 19 mmHg vs. 51 ± 18 mmHg; p 509 dinas·s·cm-5 se asocia con una evolución clínica subóptima durante el seguimiento, y proponen desestimar la intervención quirúrgica en aquellos pacientes en los que no se espere alcanzar valores de RVP < 509 dinas·s·cm-5 tras la tromboendarterectomía pulmonar. No obstante, Thistlethwaite et al.284 analizaron los resultados de la tromboendarterectomía pulmonar en una serie de pacientes con HP preoperatoria extrema (PSP ≥ 100 mmHg), y los compararon con los resultados en pacientes con PSP preoperatoria menor de 100 mmHg. En los pacientes con PSP preoperatoria extrema (n= 65) se obtuvo una disminución significativamente mayor en la RVP y en la PAPm que en los pacientes con PSP preoperatoria < 100 mmHg (n= 678), aunque la incidencia de edema de reperfusión fue significativamente mayor en el grupo de PSP preoperatoria extrema y la mortalidad perioperatoria fue superior también en este grupo (10,8% vs. 3,5%). Estos autores concluyen que la magnitud de la presión sistólica pulmonar preoperatoria o de la RVP preoperatoria no han de representar una contraindicación para la realización de la tromboendarterectomía pulmonar, y que precisamente los pacientes con HP preoperatoria extrema posiblemente son los que más beneficio hemodinámico obtienen con la intervención quirúrgica.
235
________________________________________________________________________________Discusión
6.1 Terapia médica específica en la hipertensión pulmonar residual Varios factores paracrinos, como son el óxido nítrico, la prostaciclina y la endotelina-1, son sintetizados en el endotelio del sistema arterial pulmonar. El NO y la prostaciclina son vasodilatadores potentes que también inhiben la proliferación de las células de músculo liso y la agregación plaquetaria. La endotelina-1 es uno de los agentes vasoconstrictores más potentes conocidos. La disfunción endotelial que acontece en los pacientes con HPTEC determina el predominio de la vasoconstricción, favorece la agregación plaquetaria y el desarrollo de trombosis, y simultáneamente se dificulta la vasodilatación arterial pulmonar410. Distintos grupos de investigación han demostrado a nivel molecular la disfunción endotelial existente en los pacientes con HPTEC. La dimetilarginina asimétrica (ADMA) es un potente inhibidor endógeno de la sintetasa del óxido nítrico. Skoro-Sajer et al.411 midieron la ADMA en 135 pacientes con HPTEC, y objetivaron que los valores plasmáticos fueron significativamente mayores que en 40 controles sanos, y demostraron que los niveles plasmáticos de ADMA se correlacionan con la severidad de la afectación vascular pulmonar y predicen la evolución de los pacientes con HPTEC. Skoro-Sajer et al.411 señalan a partir de estos resultados que la determinación de los niveles plasmáticos de ADMA podría resultar útil en la estimación del grado de arteriopatía de pequeño vaso en los pacientes con HPTEC. Las terapias medicamentosas específicamente desarrolladas para la HAP idiopática actúan sobre distintas dianas terapéuticas de los mecanismos de modulación de la vasoconstricción/vasodilatación arterial pulmonar. Estos fármacos específicos para la HAP que incluyen los análogos de la prostaciclina, los antagonistas del receptor de la endotelina, y los inhibidores de la 5fosfodiesterasa, han sido estudiados en pacientes con HPTEC246. Las bases racionales sobre las que se han aplicado estos tratamientos a los pacientes con HPTEC son la eficacia de los mismos en HAP idiopática y las similitudes histopatológicas evidenciadas entre la HAP idiopática y la microvasculopatía reactiva objetivada en los pacientes con HPTEC.
236
________________________________________________________________________________Discusión
Existe una contrastada evidencia experimental de que la ET–1 derivada del endotelio desempeña un papel determinante en el desequilibrio vasodilatador/vasoconstrictor implicado en la fisiopatología de la HAP412,413. La ET–1 ejerce una acción vasoconstrictora y proliferativa sobre las células de músculo liso vascular,
promueve la producción de fibroblastos, modula la
síntesis de la matriz extracelular, causa hipertrofia de las células de músculo liso vascular, afecta la permeabilidad vascular, interviene en la inflamación y es estimulante del sistema nervioso simpático414. Todos estos efectos biológicos asociados a la ET-1 están presentes en la patogénesis de la HAP, patogénesis en la que están involucrados múltiples y complejos mecanismos que incluyen la disfunción
endotelial
vasoconstricción
en
pulmonar
la
circulación y
pulmonar
remodelación
que
vascular.
determina Estos
la
estudios
experimentales han determinado cuáles han de ser las dianas terapéuticas de los fármacos específicamente diseñados para la HAP idiopática. Si bien las bases racionales que inicialmente hicieron extensible la aplicación de estos fármacos específicamente diseñados para HAP idiopática a pacientes con HPTEC inoperable fueron las similitudes histopatológicas evidenciadas entre la HAP idiopática y la microvasculopatía reactiva objetivada en los pacientes con HPTEC, recientemente Mercier et al.54 han demostrado a partir de un estudio experimental que las vías metabólicas de la endotelina-1 y de las angiopoyetinas están involucradas en el desarrollo de la microvasculopatía de los pacientes con HPTEC. Estos autores analizaron el efecto del hiperaflujo pulmonar, uno de los mecanismos propuestos en el desarrollo de la microvasculopatía reactiva de los pacientes con HPTEC, mediante el establecimiento de una fístula aortopulmonar durante 5 semanas en 10 cerdos. El hiperaflujo pulmonar determinó un engrosamiento significativo de la capa media de las arterias pulmonares distales (p < 0,0001) secundario a la estimulación de la proliferación de las células musculares lisas, y la alteración significativa de la relajación arterial pulmonar dependiente del endotelio (p < 0,05), fenómeno este último asociado a la sobreexpresión de endotelina-1, del receptor A de endotelina, de angiopoyetina 1, de angiopoyetina 2 y del receptor tirosinquinasa Tie-2 (p < 0,05)54. Mercier et al.54 informaron que a la semana del cierre de la fístula aortopulmonar todos
237
________________________________________________________________________________Discusión
estos genes sobreexpresados retornaron a niveles de expresión de mRNA equiparables a los de los controles, la proliferación de las células musculares lisas cesó y aumentó la apoptosis de estas, y que transcurridas cinco semanas tras la oclusión de la fístula aortopulmonar se objetivó la normalización del espesor de la capa media de las arterias pulmonares y de la vasorreactividad arterial pulmonar. Estos datos avalan que estas vías metabólicas de la endotelina-1 y las angiopoyetinas pueden considerarse dianas terapéuticas en la prevención y tratamiento en la HP persistente tras la tromboendarterectomía pulmonar. Este mismo grupo de investigadores diseñó ulteriormente otro estudio experimental para analizar el efecto de un antagonista del receptor de la endotelina tipo A (TBC 3711) sobre la regresión de las lesiones vasculares pulmonares inducidas por hiperaflujo sanguíneo295. Estos autores demostraron que la terapia con antagonistas del receptor de endotelina tipo A acelera la regresión de vasculopatía arterial pulmonar inducida por hiperaflujo sanguíneo tras la eliminación de este, y señalan que en pacientes con HPTEC y vasculopatía pulmonar distal significativa, los agentes antagonistas del receptor de endotelina tipo A podrían ser efectivos en la prevención de la HP persistente tras la tromboendarterectomía pulmonar295. Las indicaciones de la terapia médica específica en casos de HPTEC incluye los siguientes supuestos90: (1) pacientes con HPTEC quirúrgicamente accesible pero que rechazan la intervención quirúrgica o que presentan comorbilidad que contraindica la tromboendarterectomía pulmonar, (2) pacientes con HPTEC predominantemente distal, (3) pacientes con HPTEC predominantemente proximal pero con desproporción muy marcada con el grado de hipertensión pulmonar, lo que determina un riesgo quirúrgico para la realización de la tromboendarterectomía pulmonar prohibitivo, (4) empleo como terapia preoperatoria adyuvante como puente a la tromboendarterectomía pulmonar en pacientes con disfunción ventricular derecha grave, y (5) tratamiento de la HP residual tras la tromboendarterectomía pulmonar. En la serie estudiada en esta Tesis Doctoral la terapia médica específica para la HAP se ha aplicado en pacientes con HPTEC en dos escenarios bien
238
________________________________________________________________________________Discusión
diferenciados. El primero de los escenarios ha sido a modo de terapia farmacológica preoperatoria adyuvante previa a la tromboendarterectomía pulmonar en 30 pacientes (65,2 % del total), y el segundo de los escenarios ha consistido en la administración de esa terapia farmacológica específica tras la tromboendarterectomía pulmonar en ocho pacientes con HP persistente. La aplicación de terapia farmacológica específica en este segundo escenario se realizó en el 58% de los pacientes con HP persistente objetivada en el seguimiento
tras
la
tromboendarterectomía
pulmonar.
El
tratamiento
farmacológico específico para la HAP en estos pacientes con HP persistente tras la tromboendarterectomía pulmonar no determinó mejoría en las cifras de PSP (58 ± 11 mmHg vs. 63 ± 16 mmHg; p: 0,346), ni en la clase funcional WHO (p: 0,564), ni en la distancia recorrida en el TM6M (461 ± 84 m vs. 442 ± 104; p: 0,349). Además, en los pacientes con HP persistente en el seguimiento, las cifras de PSP (p: 0,06), la clase funcional (p: 1,000), y la distancia recorrida en el TM6M (p: 0,409) son equiparables entre los pacientes que reciben tratamiento farmacológico específico y aquellos que no reciben este tratamiento. Estos resultados objetivados en los pacientes de la serie analizada en esta Tesis Doctoral que presentan HP persistente tras la intervención quirúrgica y que son sometidos a tratamiento farmacológico específico de la misma, no confirman el beneficio clínico y hemodinámico atribuible a dicho tratamiento farmacológico comunicado por otros grupos de investigación. La mayoría de los datos publicados en relación con el empleo de terapia farmacológica específica en pacientes con HPTEC se refieren al antagonista del receptor de endotelina, bosentán, en pacientes con HPTEC inoperable326-329,331,332. Becattini et al.330 publicaron recientemente un metaanálisis en el que se determina que el tratamiento con bosentán en pacientes con HPTEC se asocia con mejoría en la clase funcional medida mediante el TM6M, incremento positivo del índice cardiaco, reducción de la PAPm y reducción de la RVP. El ensayo clínico BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronIc Thromboembolic pulmonary hypertension) estudió el efecto de bosentán sobre la hemodinámica pulmonar y la capacidad funcional en pacientes con HPTEC no operable o en pacientes con
239
________________________________________________________________________________Discusión
HP persistente/recurrente a los seis meses de la tromboendarterectomía pulmonar324. Se trata del ensayo clínico randomizado más amplio publicado e incluye a 157 pacientes con HPTEC (bosentán 77 pacientes, placebo 80 pacientes), de los que el 30% habían sido sometidos previamente a tromboendarterectomía pulmonar y presentaban HP recurrente/persistente, y demuestra que el tratamiento con bosentán se asocia con un descenso del 24,1% en las cifras de RVP con respecto al nivel basal, pero, a diferencia de lo comunicado Becattini et al.330,
no se observó mejoría significativa en la
capacidad de ejercicio324. En relación con el beneficio sobre la supervivencia del tratamiento farmacológico específico en pacientes con HP persistente tras la tromboendarterectomía pulmonar, es preciso destacar la aportación de Condiliffe et al.283, que realizaron un estudio retrospectivo observacional que incluyó pacientes con HPTEC inoperable y pacientes con HP residual tras la tromboendarterectomía pulmonar. 70 pacientes, que representaban el 35% de los pacientes que se habían sometido a tromboendarterectomía pulmonar, presentaban HP persistente tras la tromboendarterectomía pulmonar, definida como PAPm ≥ 25 mmHg y RVP ≥ 240 dinas·s·cm-5. La supervivencia a uno y tres años de los pacientes con HP residual sometidos a tratamiento farmacológico específico no mostró diferencias significativas con respecto a la de los pacientes sin HP residual tras la tromboendarterectomía pulmonar. Como se puede apreciar, existen importantes limitaciones para analizar la efectividad de los fármacos específicos para la HAP en el tratamiento de la HP persistente tras la tromboendarterectomía pulmonar, ya que los datos referentes al empleo de tratamiento farmacológico específico en los casos de HP persistente tras la tromboendarterectomía pulmonar son limitados y proceden de
estudios que
incluyen
simultáneamente
a
pacientes con HPTEC
inoperable283,324,333. Fedullo et al.90 publicaron en el año 2011 una amplia y exhaustiva revisión de la literatura a este respecto, y concluyeron que es importante destacar que los beneficios hemodinámicos y clínicos de la terapia médica específica para la HAP, aunque objetivables, son modestos en
240
________________________________________________________________________________Discusión
comparación con los conseguidos con la tromboendarterectomía pulmonar en los pacientes con HPTEC. La recapitulación de lo expuesto en este apartado permite señalar que el tratamiento farmacológico específico para la HAP ha evidenciado efecto positivo en la estabilización y mejoría de la hemodinámica pulmonar en pacientes con HPTEC inoperable. La mejoría hemodinámica con los distintos grupos de agentes farmacológicos, sin embargo, es modesta, aproximadamente de 100 a 200 dinas·s·cm-5 o una reducción relativa del 20% en la RVP, lo que representa una mejoría en la hemodinámica pulmonar de 3 a 4 veces inferior que la que se consigue con la tromboendarterectomía pulmonar cuando esta resulta efectiva90. No obstante, como se ha señalado con anterioridad, la terapia farmacológica específica para la HAP parece ser relativamente beneficiosa en los casos de HP persistente/recurrente tras la tromboendarterectomía pulmonar, aunque aún no se ha definido el nivel de HP residual subsidiario de tratamiento farmacológico específico, y existe controversia en relación con los beneficios sobre la capacidad funcional y la supervivencia283,324.
7.- MORTALIDAD HOSPITALARIA En grupos experimentados la mortalidad operatoria asociada a la tromboendarterectomía pulmonar se sitúa en 5-24%9,46,165,199,237,258,311,334,415, si bien el límite superior de este intervalo es debido a la inclusión de series históricas, ya que actualmente la mortalidad que ofrecen tales grupos experimentados se sitúa entre el 5-10%9,38,39,41-45,199,212,311,334,335, e incluso llega a ser inferior al 5%, tal y como ha comunicado en el año 2012 el grupo de la Universidad de California
262
, y en el caso particular de pacientes con datos
hemodinámicos preoperatorios favorables, Jamieson et al. 9 han informado una tasa de mortalidad hospitalaria asociada a la tromboendarterectomía pulmonar del 1,3%. En el año 2011 se publicó una revisión sistemática de la literatura que finalmente incluyó los 19 artículos más relevantes (2729 pacientes) y que representaban los datos más recientes y completos de las distintas instituciones
241
________________________________________________________________________________Discusión
que realizan tromboendarterectomía pulmonar13. En esta revisión sistemática, Rahnavardi et al.13 confirmaron que la mortalidad a 30 días tras la tromboendarterectomía pulmonar se sitúa ente 1,3% y 24%, siendo la mediana de la mortalidad publicada por los distintos grupos de trabajo 8%. La tromboendarterectomía pulmonar es una técnica quirúrgica compleja que se aplica en pacientes de alto perfil de riesgo quirúrgico. La gran mayoría de autores coinciden en señalar que la reducción de la mortalidad asociada a la tromboendarterectomía pulmonar precisa de la concurrencia de los siguientes factores: optimización de la evaluación diagnóstica y selección de los pacientes tributarios del tratamiento quirúrgico, aumento de la experiencia de los grupos quirúrgicos y avances en el manejo de las complicaciones postoperatorias específicas de este procedimiento13,44,198,281,311. En la serie estudiada en esta Tesis Doctoral, la evolución temporal de mortalidad hospitalaria está íntimamente relacionada con la consecución de tales factores, tal y como refleja el hecho de que la mortalidad hospitalaria global de la serie fue 13% (6/46) (IC 95%: 4%-24%), observándose que a partir del año 2004 la mortalidad hospitalaria se reduce a 6% (2/36) (IC 95%: 0%-14%). Este dato reafirma la importancia de la consecución de los factores anteriormente señalados para reducir la mortalidad hospitalaria, pues el 78% (36/46) de los pacientes, es decir, más de tres cuartas partes de la serie, fue precisamente intervenida a partir del año 2004, siendo la mortalidad hospitalaria en este último periodo temporal 6% (2/36) (IC 95%: 0%14%), mientras que en el primer cuarto de la serie, que se intervino entre 1996 y 2003, la mortalidad hospitalaria registrada fue 40% (4/10) (IC 95%: 11%-75%). Un dato relevante que precisa ser destacado, es que la mortalidad hospitalaria global registrada en la serie analizada en esta Tesis Doctoral se encuentra dentro del rango de mortalidad hospitalaria del 8%-18% referido por otros grupos con experiencia equiparable46,165,194,199,268,287,320,415,416. Además, otros grupos de trabajo también han realizado un análisis de la mortalidad distinguiendo periodos iniciales y finales en la evolución temporal de las series, e informan resultados similares a los evidenciados a partir de la serie
242
________________________________________________________________________________Discusión
analizada en esta Tesis Doctoral9,262,283,287,315,317. Ogino et al.287 analizaron una serie de 88 pacientes intervenidos entre 1995 y 2004, e informaron que la mortalidad hospitalaria se redujo desde 15,3% en los pacientes intervenidos antes del año 2000, hasta 4,8% en los pacientes intervenidos entre 2000 y 2004. Saouti et al. 315 publicaron que la mortalidad hospitalaria global en una serie de 72 pacientes intervenidos entre 1998 y 2007 fue 6,9% (5/72), y que esta mortalidad hospitalaria se redujo hasta 2,9% (1/38) en el subgrupo de pacientes intervenidos a partir del año 2004. Este descenso progresivo en la mortalidad hospitalaria también es evidente en un estudio multicéntrico desarrollado en el Reino Unido y que incluyó 469 casos incidentes de HPTEC entre 2001 y 2006, de los que 321 fueron sometidos a tromboendarterectomía pulmonar y en los que se evidenció un descenso de la tasa de mortalidad hospitalaria global desde el 16% hasta el 11,5% en el subgrupo de pacientes diagnosticados desde el año 2003, y que en el subgrupo de pacientes intervenidos en al año 2006 se redujo hasta 5,4%283. En esta misma línea de análisis comparativo de la mortalidad registrada en intervalos temporales evolutivos, Bonderman et al.197 informaron un
descenso
progresivo
de
la
mortalidad
hospitalaria
tras
la
tromboendarterectomía pulmonar en una serie de 105 pacientes intervenida un único centro de Viena desde 27% en el período 1992-1995, hasta 15% en el período 1996-1999, 6% en el periodo 2000-2004, y hasta 5% en el período 20042006. Mellemkjaer et al.317 publicaron los resultados de una serie similar en número (n= 50) a la analizada en esta Tesis Doctoral (n = 46), e informan también una evolución satisfactoria en el mortalidad registrada, con una tasa de mortalidad global de 24% (12/50) y una mortalidad en los últimos cuatro años analizados de 9% (2/23). Jamieson et al.9 publicaron en el año 2003 los resultados de 1500 pacientes sometidos a tromboendarterectomía pulmonar por el grupo de la Universidad de California en San Diego y señalaron una reducción progresiva de la mortalidad hospitalaria, hasta situarse en 4,4% (22 casos) en los últimos 500 pacientes intervenidos en esa institución hasta esa fecha. Madani et al.262 publicaron en el año 2012 los resultados acumulativos de 2700 pacientes intervenidos en esa misma institución, y realizaron un análisis análogo al anteriormente publicado por Jamieson et al.9 en el año 2003; Madani et al.262
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________________________________________________________________________________Discusión
analizaron la mortalidad de los últimos 1500 pacientes sometidos a tromboendarterectomía pulmonar entre 1999 y 2010, y compararon los resultados de los primeros 1000 pacientes intervenidos en el periodo 1999-2010, con los últimos 500 pacientes de ese periodo, objetivándose un descenso estadísticamente significativo en la mortalidad hospitalaria a lo largo de la evolución temporal (5,2% vs. 2,2%; p < 0,001) sin que se registrara mortalidad en los últimos 260 pacientes sometidos a tromboendarterectomía pulmonar en esa institución. Estos datos sugieren que la reducción de la mortalidad asociada a la tromboendarterectomía pulmonar está íntimamente relacionada, como ya señaló anteriormente, con la optimización de la evaluación diagnóstica y selección de los pacientes tributarios del tratamiento quirúrgico así como con el aumento de la experiencia de los grupos quirúrgicos y de las unidades de cuidados críticos postoperatorios en el manejo de las complicaciones postoperatorias específicas de este procedimiento. Las causas de mortalidad hospitalaria de los pacientes sometidos a tromboendarterectomía pulmonar incluyen las mismas que las asociadas a otros procedimientos de cirugía cardiaca de alto riesgo, aunque las principales causas de mortalidad hospitalaria son las específicamente relacionadas con la enfermedad pulmonar tromboembólica crónica y la tromboendarterectomía pulmonar: fracaso ventricular derecho secundario a HP persistente y lesión pulmonar aguda en el contexto de edema de reperfusión90,198. En la serie estudiada en esta Tesis Doctoral los predictores de la mortalidad hospitalaria identificados están vinculados con la situación hemodinámica
preoperatoria,
la
persistencia
de
HP
tras
la
tromboendarterectomía pulmonar y el desarrollo de edema de reperfusión, y reafirman los datos publicados en este sentido por la gran mayoría de grupos de trabajo. Entre las variables hemodinámicas preoperatorias de la serie analizada en esta Tesis Doctoral, mostraron asociación con la mortalidad hospitalaria la RPT (1696 ± 445 dinas·s·cm-5 vs. 1005 ± 370 dinas·s·cm-5; p 1000 dinas·s·cm-5), por lo que algunos autores han señalado que si bien no representa una contraindicación absoluta para la realización de la tromboendarterectomía pulmonar, podría ser
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considerado una contraindicación relativa si existe alta sospecha de la presencia de microvasculopatía reactiva significativa13. En la serie analizada en esta Tesis Doctoral la PSP preoperatoria no se ha identificado como factor de riesgo para la mortalidad hospitalaria. No obstante, Thistlethwaite et al.
198
, del grupo de la Universidad de California, analizaron la
evolución de 1100 pacientes sometidos a tromboendarterectomía pulmonar y objetivaron que la mortalidad fue significativamente mayor en los pacientes con PSP preoperatoria mayor de 100 mmHg (10,9 % vs. 4,1 %; p < 0,005), datos estos que confirman los resultados de otro trabajo previo de los mismos investigadores417. La falta de consecución de resultados hemodinámicamente satisfactorios tras la tromboendarterectomía pulmonar se asoció con la mortalidad hospitalaria en la serie analizada en esta Tesis Doctoral. Los pacientes que fallecieron
presentaron
tromboendarterectomía
una pulmonar
evolución
hemodinámica
significativamente
peor
tras en
la
distintos
parámetros: PSP postoperatoria más elevada (80±25 mmHg vs. 48±14 mmHg; p:0,003), PAPm postoperatoria más elevada (45±14 mmHg vs. 28±8 mmHg; p:0,017), descenso absoluto de la PSP menor (12±33 mmHg vs. 45±23 mmHg; p:0,013) y descensos porcentuales de PSP (11±31% vs. 46±20%; p:0,002) y de PAPm (19±26% vs. 44±20%; p:0,022) menores. Estos resultados obtenidos en la serie analizada en esta Tesis Doctoral refuerzan los datos publicados por la mayoría de grupos de investigación y que señalan que el principal determinante de la mortalidad hospitalaria tras la tromboendarterectomía pulmonar es la persistencia de la HP9,54,168,195,198,200,250,282,293. Jamieson et al.9 informaron a partir de una serie de 500 pacientes consecutivos sometidos a tromboendarterectomía pulmonar entre los años 1998 y 2002 en un único centro, que la presencia de cifras de RVP postoperatoria superiores a 500 dinas·s·cm-5 se asociaba con un aumento significativo de la mortalidad hospitalaria (30,6 % vs. 0,9%; p